В гемодинамике организм должен реагировать на физическую активность, внешнюю температуру и другие факторы, гомеостатически регулируя кровоток , чтобы доставлять питательные вещества, такие как кислород и глюкоза , к напряженным тканям и позволять им функционировать. Гемодинамический ответ ( HR ) обеспечивает быструю доставку крови к активным тканям нейронов . Мозг потребляет большое количество энергии, но не имеет резервуара запасаемых энергетических субстратов. Поскольку высшие процессы в головном мозге происходят практически постоянно, мозговой кровоток необходим для поддержания нейронов , астроцитов и других клеток головного мозга. Эту связь между активностью нейронов и кровотоком также называют нейрососудистой связью . [1]
Чтобы понять, как кровь доставляется к тканям черепа, важно понять сосудистую анатомию самого пространства. Крупные церебральные артерии головного мозга разделяются на более мелкие артериолы , также известные как пиальные артерии. Они состоят из эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток , и по мере того, как эти пиальные артерии разветвляются и углубляются в мозг, они связываются с глиальными клетками, а именно астроцитами. Внутримозговые артериолы и капилляры отличаются от системных артериол и капилляров тем, что они не позволяют веществам легко диффундировать через них; они соединены плотными соединениями , образуя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Эндотелиальные клетки, гладкие мышцы, нейроны, астроциты и перициты работают вместе в мозге, чтобы поддерживать ГЭБ, одновременно доставляя питательные вещества к тканям и регулируя кровоток во внутричерепном пространстве для поддержания гомеостаза . Поскольку они работают как функциональная нейрососудистая единица , изменения в их взаимодействии на клеточном уровне могут ухудшить ЧСС в головном мозге и привести к отклонениям в нормальной нервной функции. [2]
В HR играют роль различные типы клеток, включая астроциты, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов и перициты. Эти клетки контролируют, сужаются или расширяются сосуды, что определяет количество кислорода и глюкозы, способное достичь нейрональной ткани.
Астроциты уникальны тем, что являются посредниками между кровеносными сосудами и нейронами. Они способны взаимодействовать с другими астроцитами через щелевые соединения и имеют отростки концевых отростков , которые взаимодействуют с синапсами нейронов . Эти процессы способны поглощать различные нейротрансмиттеры , такие как норадреналин (НЭ) и глутамат , и выполнять различные другие функции для поддержания химического и электрического гомеостаза в нейрональной среде.
In vitro было показано, что сужение происходит, когда NE помещается в синапс и захватывается рецепторами астроцитов. Поглощение NE приводит к увеличению внутриклеточного Ca 2+ в астроцитах . Когда эти волны ионов кальция распространяются по длине астроцита, активируется фосфолипаза А (PLA 2 ), которая, в свою очередь, мобилизует арахидоновую кислоту . Эти два соединения транспортируются в гладкие мышцы и там реагируют с цитохромом P450 с образованием 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), которая действует посредством еще не установленных механизмов, вызывая вазоконстрикцию. Также было показано, что агонисты метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) также увеличивают внутриклеточный Ca 2+ , вызывая сужение. [4]
Дилатация возникает, когда оксид азота (NO) высвобождается из эндотелиальных клеток и диффундирует в близлежащие гладкие мышцы сосудов. В ходе гемодинамических исследований было предложено несколько предполагаемых путей NO-индуцированной вазодилатации. Было показано, что NO ингибирует синтез 20-НЕТЕ, что может мешать путям сокращения астроцитов и приводить к расширению сосудов. Было также высказано предположение, что NO может усиливать приток Ca 2+ в астроциты и активировать Ca 2+ -зависимые калиевые каналы , высвобождая K + в интерстициальное пространство и вызывая гиперполяризацию гладкомышечных клеток. [4] В дополнение к этому уже было показано, что NO стимулирует повышение уровня циклического ГМФ (цГМФ) в гладкомышечных клетках, индуцируя сигнальный каскад, который приводит к активации цГМФ-зависимой протеинкиназы (ПКГ) и окончательному снижение концентрации Ca 2+ в гладких мышцах . [5] Это приводит к уменьшению мышечного сокращения и последующему расширению кровеносного сосуда. Сужение или расширение сосудов определяет количество кислорода и глюкозы, которое может достичь нейрональной ткани.
Основная функция перицитов заключается во взаимодействии с астроцитами, гладкомышечными клетками и другими внутричерепными клетками для формирования гематоэнцефалического барьера и модуляции размера кровеносных сосудов для обеспечения правильной доставки и распределения кислорода и питательных веществ в нейрональных тканях. Перициты имеют как холинергические (α2), так и адренергические (β2) рецепторы. Стимуляция последних приводит к расслаблению сосудов, а стимуляция холинорецепторов – к их сокращению.
Было показано, что паракринная активность и доступность кислорода также модулируют активность перицитов. Пептиды ангиотензин II и эндотелин-1 (ЕТ-1) связываются с перицитами и обладают вазоактивным действием. Эндотелиальные клетки индуцируют экспрессию эндотелина-1, что приводит к продукции NO и расширению сосудов. Эксперименты показали, что уровень кислорода также влияет на сокращение перицитов и последующее сокращение кровеносных сосудов. In vitro высокие концентрации кислорода вызывают сужение перицитов, тогда как высокие концентрации CO 2 вызывают расслабление. Это предполагает, что перициты могут обладать способностью расширять кровеносные сосуды, когда кислород необходим, и сужать их, когда он в избытке, изменяя скорость притока крови к тканям в зависимости от их метаболической активности. [6]
Гемодинамический ответ заключается в быстрой доставке крови к активной нейрональной ткани. Осложнения этой реакции возникают при острых коронарных синдромах и легочной артериальной гипертензии . Эти осложнения приводят к изменению регуляции кровоснабжения головного мозга, а, в свою очередь, и количества глюкозы и кислорода, подаваемых к нейронам, что может оказать серьезное влияние не только на функционирование нервной системы, но и на функционирование всех системы организма. [7]
Острые инфекции, такие как внебольничная пневмония (ВП), служат триггером острого коронарного синдрома (ОКС). ОКС имеет дело с симптомами, возникающими в результате обструкции коронарных артерий . Из-за этой обструкции возникают тромботические осложнения на местах атеросклеротических бляшек . Наиболее частым симптомом, указывающим на диагноз, является боль в груди, связанная с тошнотой и потливостью. Лечение обычно включает аспирин , клопидогрел , нитроглицерин , а если боль в груди сохраняется, морфин . Недавнее исследование показало, что острая инфекция дыхательных путей может стать триггером ОКС. Это, в свою очередь, имеет серьезные протромботические и гемодинамические эффекты. [7]
Эти эффекты являются результатом коагуляции , которая обычно предотвращается в эндотелии сосудов за счет экспрессии антитромботических факторов на его поверхности. Сепсис , вызывающий разрушение и апоптоз эндотелиальных клеток, приводит к переключению эндотелия на прокоагулянтный фенотип. Это способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Более того, только после того, как произошло разрушение поверхности бляшки, эти протромботические эффекты, вероятно, станут значимыми в патогенезе ОКС. Сепсис также в значительной степени связан с гемодинамическими изменениями. Перфузионное давление коронарной артерии снижается при периферической вазодилатации, что приводит к снижению артериального давления и сокращению сократимости миокарда. Эндотелиальная дисфункция вызывает коронарную вазоконстрикцию. Это вызвано выбросом катехоламинов и инфекциями. Тяжелые инфекции приводят к увеличению метаболических потребностей миокарда и гипоксии . Когда нейрональная ткань лишена достаточного количества кислорода, гемодинамическая реакция оказывает меньшее влияние на активную нейрональную ткань. Все эти нарушения повышают вероятность ОКС вследствие разрыва коронарной бляшки и тромбоза. В целом ОКС возникает в результате поражения коронарных сосудов атеросклерозом, поэтому первичная профилактика ОКС заключается в предотвращении атеросклероза путем контроля факторов риска. Это включает в себя здоровое питание, регулярные физические упражнения и контроль уровня холестерина. [7]
Легочная гипертензия (ЛАГ) — заболевание мелких легочных артерий, которое обычно вызывается более чем одним механизмом. Сюда входят пневмония , паразитарные инфекции, уличные наркотики, такие как кокаин и метамфетамины , вызывающие сужение кровеносных сосудов, и многое другое. Вазоактивные медиаторы, такие как оксид азота и простациклин , наряду со сверхэкспрессией вазоконстрикторов не только влияют на тонус сосудов, но и способствуют ремоделированию сосудов. ЛАГ связана с повышением артериального давления в легочных артериях, что приводит к одышке, головокружению, обморокам, реже кровохарканью и многим другим симптомам. ЛАГ может быть тяжелым заболеванием, которое может привести к снижению толерантности к физической нагрузке и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности. Это включает вазоконстрикцию кровеносных сосудов, связанных с легкими и внутри них. В результате сердцу становится трудно перекачивать кровь через легкие, а кровеносные сосуды со временем подвергаются фиброзу . Повышенная нагрузка на сердце вызывает гипертрофию правого желудочка, что приводит к тому, что через легкие перекачивается меньше крови и уменьшается приток крови к левой половине сердца. В результате всего этого левой половине сердца становится трудно перекачивать достаточный запас кислорода к остальным частям тела, что ухудшает эффект гемодинамической реакции. Нарушение гемодинамических реакций, в свою очередь, снижает способность к физической нагрузке у пациентов с ЛАГ. Тяжесть гемодинамической дисфункции во время прогрессирующей физической нагрузки при ЛАГ можно зарегистрировать с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста (CPET) и/или импедансной кардиографии (ИКГ). Более того, в настоящее время не существует методов лечения легочной артериальной гипертензии, но существуют варианты лечения пациентов с этим заболеванием, которые помогут продлить их выживаемость и качество жизни. Некоторые из этих методов лечения включают базисную терапию, блокаторы кальциевых каналов и терапию простациклином. Базисная терапия может привести к значительному клиническому улучшению у пациентов с правожелудочковой недостаточностью за счет назначения диуретиков. Это снижает преднагрузку правого желудочка. Более того, высокие дозы блокаторов кальциевых каналов у пациентов, у которых есть ответ на это лечение, могут продлить выживаемость и улучшить легочную гемодинамику. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, приводят к регрессу гипертрофии правого желудочка. С другой стороны, терапия простациклином продлевает выживаемость, вызывая расслабление гладких мышц сосудов. Это стимулирует выработку циклического АМФ (цАМФ), который подавляет рост гладкомышечных клеток. [8]
В целом, легочное артериальное давление и острые коронарные синдромы — лишь немногие из многих заболеваний, которые приводят к гипоксии нейрональной ткани, что, в свою очередь, ухудшает гемодинамический ответ и приводит к гибели нейронов. Длительная гипоксия вызывает гибель нейронов посредством апоптоза. При дисфункциональной гемодинамической реакции активная нейрональная ткань из-за деполяризации мембраны теряет необходимую энергию для распространения сигналов из-за затруднения кровотока. Это влияет на многие функции организма и может привести к тяжелым симптомам.
При этом заболевании в мозге происходит накопление белка бета-амилоида . В конечном итоге это приводит к снижению гемодинамической реакции и уменьшению кровотока в головном мозге. Это снижение мозгового кровотока не только убивает нейрональные клетки из-за нехватки кислорода и глюкозы, но также снижает способность мозга удалять бета-амилоид. В здоровом мозге эти фрагменты белка расщепляются и выводятся. При болезни Альцгеймера фрагменты накапливаются, образуя твердые нерастворимые бляшки, которые уменьшают кровоток. В накоплении бета-амилоида участвуют два белка: сывороточный фактор ответа или SRF и миокардин. [9] Вместе эти два белка определяют, сокращаются ли гладкие мышцы кровеносных сосудов. SRF и миокардин более активны в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Когда эти белки активны, они включают SREBP2, который ингибирует LRP-1. LRP-1 помогает мозгу удалять бета-амилоид. Следовательно, когда SRF и миокардин активны, происходит накопление бета-амилоидного белка, что в конечном итоге приводит к уменьшению кровотока в мозге из-за сужения кровеносных сосудов. [10]
Уменьшение кровообращения в сосудистой сети головного мозга из-за инсульта или травмы может привести к состоянию, известному как ишемия . В целом снижение притока крови к мозгу может быть следствием тромбоза, вызывающего частичную или полную закупорку сосудов, гипотонии в большом круге кровообращения (и, следовательно, головного мозга) или остановки сердца. Это снижение кровотока в сосудистой системе головного мозга может привести к накоплению метаболических отходов, вырабатываемых нейронами и глиальными клетками, и снижению доставки к ним кислорода и глюкозы. В результате может возникнуть энергетический сбой в клетках, деполяризация нейрональных и глиальных мембран, отек , избыточное высвобождение нейромедиаторов и ионов кальция. [11] В конечном итоге это заканчивается смертью клеток, поскольку клетки погибают из-за недостатка питательных веществ, необходимых для их метаболизма, а также из-за токсичной среды мозга, полной свободных радикалов и избыточных ионов, которые повреждают нормальную функцию клеточных органелл.
Изменения в активности мозга тесно связаны с изменениями кровотока в этих областях, и знание этого оказалось полезным при картировании функций мозга у людей. Измерение гемодинамической реакции в клинических условиях можно использовать для создания изображений мозга, на которых особенно активные и неактивные области показаны отдельно друг от друга. Это может быть полезным инструментом при диагностике нервных заболеваний или при предоперационном планировании. Функциональная МРТ и ПЭТ являются наиболее распространенными методами, которые используют гемодинамическую реакцию для картирования функций мозга. Врачи используют эти методы визуализации для изучения анатомии мозга, для определения того, какие конкретные части мозга выполняют определенные функции высокого порядка, для оценки последствий дегенеративных заболеваний и даже для планирования хирургического лечения головного мозга.
Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) — это метод медицинской визуализации, используемый для измерения гемодинамической реакции мозга на нервную активность. [12] Это одно из наиболее часто используемых устройств для измерения функций мозга, и оно относительно недорогое для использования в клинических условиях. Возникновение нервной активности приводит к систематическому ряду физиологических изменений в локальной сети кровеносных сосудов, к которым относятся изменения объема мозговой крови на единицу мозговой ткани (ОЦК), изменения скорости мозгового кровотока и изменения концентрация оксигемоглобина и дезоксигемоглобина. Существуют различные методы фМРТ, которые могут уловить функциональный сигнал, соответствующий изменениям в каждом из ранее упомянутых компонентов гемодинамического ответа. Наиболее распространенным сигналом функциональной визуализации является сигнал, зависящий от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ), который в первую очередь соответствует концентрации дезоксигемоглобина. [13] Эффект BOLD основан на том факте, что когда активность нейронов увеличивается в одной части мозга, также увеличивается приток церебральной крови к этой области, что является основой гемодинамической реакции. Это увеличение кровотока приводит к увеличению соотношения оксигенированного гемоглобина по отношению к дезоксигенированному гемоглобину в этой конкретной области. Разница в магнитных свойствах оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина позволяет с помощью фМРТ составить эффективную карту того, какие нейроны активны, а какие нет. Короче говоря, дезоксигенированный гемоглобин парамагнитен , а оксигенированный гемоглобин диамагнитен . Диамагнитная кровь ( оксигемоглобин ) меньше мешает сигналу магнитного резонанса (МР), что приводит к улучшению сигнала МР в той области повышенной активности нейронов. Однако парамагнитная кровь (дезоксигемоглобин) делает локальное магнитное поле неоднородным. Это приводит к дефазировке сигнала, излучаемого в этой области, вызывая деструктивные помехи в наблюдаемом МР-сигнале. Следовательно, большее количество дезоксигемоглобина приводит к меньшему сигналу. Нейрональная активность в конечном итоге приводит к увеличению локальной передачи сигналов MR, что соответствует снижению концентрации дезоксигемоглобина. [14]
Если фМРТ можно использовать для обнаружения регулярного кровотока в здоровом мозге, то ее также можно использовать для выявления проблем с мозгом, подвергшимся дегенеративным заболеваниям. Функциональная МРТ, использующая гемодинамический ответ, может помочь оценить влияние инсульта и других дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, на функцию мозга. Другой способ использования фМРТ — планирование операции на головном мозге. Хирурги могут использовать фМРТ для определения кровотока в наиболее активных областях мозга и областях, участвующих в важнейших функциях, таких как мышление, речь, движение и т. д. Таким образом, процедуры на мозге менее опасны, поскольку существует картирование мозга, которое показывает, какие области жизненно важны для жизни человека. Гемодинамический ответ жизненно важен для фМРТ и клинического использования, поскольку посредством изучения кровотока мы можем изучить анатомию мозга, эффективно планировать процедуры на мозге и связать воедино причины дегенеративных заболеваний головного мозга. [15]
ФМРТ в состоянии покоя позволяет оценить взаимодействие областей мозга, когда они не выполняют конкретную задачу. [16] Также используется для отображения сети в режиме по умолчанию .
ПЭТ-сканирование или позитронно-эмиссионная томография также используются наряду с фМРТ для визуализации мозга. ПЭТ-сканирование может выявить активные области мозга либо гемодинамически, либо метаболически посредством потребления глюкозы. Они позволяют наблюдать кровоток или обмен веществ в любом участке мозга. Области, которые активируются увеличением кровотока и/или повышенным потреблением глюкозы, визуализируются усиленным сигналом на ПЭТ-изображении. [17]
Перед началом ПЭТ-сканирования пациенту будет введена небольшая доза радиоактивного лекарства, помеченного индикатором, таким как глюкоза или кислород. Поэтому, если целью ПЭТ-сканирования является определение активности мозга, в качестве лекарства будет использоваться ФДГ или фтордезоксиглюкоза . ФДГ представляет собой комплекс радиоактивного фтора, меченного глюкозой. Если определенная часть мозга более активна, там потребуется больше глюкозы или энергии и будет усваиваться больше ФДГ. Это увеличение потребления глюкозы можно будет обнаружить по усилению сигнала на ПЭТ-изображении. ПЭТ-сканеры обеспечивают эту функцию , поскольку они измеряют энергию, излучаемую при столкновении позитронов радиофармпрепарата с электронами в мозге. По мере разрушения радиофармпрепарата образуется больше позитронов, и при ПЭТ-сканировании будет увеличиваться сигнал. [18]