В гемодинамике организм должен реагировать на физическую активность, внешнюю температуру и другие факторы, гомеостатически регулируя свой кровоток для доставки питательных веществ, таких как кислород и глюкоза , к напряженным тканям и позволяя им функционировать. Гемодинамический ответ ( HR ) обеспечивает быструю доставку крови к активным нейронным тканям. Мозг потребляет большое количество энергии, но не имеет резервуара для хранения энергетических субстратов. Поскольку высшие процессы в мозге происходят почти постоянно, мозговой кровоток необходим для поддержания нейронов , астроцитов и других клеток мозга. Эта связь между нейронной активностью и кровотоком также называется нейроваскулярной связью . [1]
Чтобы понять, как кровь доставляется в черепные ткани, важно понять сосудистую анатомию самого пространства. Крупные мозговые артерии в мозге разделяются на более мелкие артериолы , также известные как пиальные артерии. Они состоят из эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток , и по мере того, как эти пиальные артерии далее разветвляются и проникают глубже в мозг, они ассоциируются с глиальными клетками, а именно астроцитами. Внутримозговые артериолы и капилляры отличаются от системных артериол и капилляров тем, что они не позволяют веществам легко диффундировать через них; они соединены плотными соединениями , чтобы сформировать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Эндотелиальные клетки, гладкие мышцы, нейроны, астроциты и перициты работают вместе в мозговом порядке, чтобы поддерживать ГЭБ, при этом доставляя питательные вещества в ткани и регулируя кровоток во внутричерепном пространстве для поддержания гомеостаза . Поскольку они работают как функциональная нейроваскулярная единица , изменения в их взаимодействии на клеточном уровне могут нарушить ЧСС в мозге и привести к отклонениям в нормальной нервной функции. [2]
Различные типы клеток играют роль в HR, включая астроциты, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов и перициты. Эти клетки контролируют сужение или расширение сосудов, что определяет количество кислорода и глюкозы, которые могут достичь нейронной ткани.
Астроциты уникальны тем, что они являются посредниками, которые находятся между кровеносными сосудами и нейронами. Они способны общаться с другими астроцитами через щелевые контакты и имеют конечные отростки , которые взаимодействуют с нейронными синапсами . Эти отростки обладают способностью поглощать различные нейротрансмиттеры , такие как норадреналин (NE) и глутамат , и выполнять различные другие функции для поддержания химического и электрического гомеостаза в нейронной среде.
Было показано in vitro , что сужение происходит, когда NE помещается в синапс и захватывается рецепторами астроцитов. Поглощение NE приводит к увеличению внутриклеточного Ca 2+ астроцитов . Когда эти волны ионов кальция распространяются по всей длине астроцита, активируется фосфолипаза A (PLA 2 ), которая, в свою очередь, мобилизует арахидоновую кислоту . Эти два соединения транспортируются в гладкие мышцы и там реагируют с цитохромом P450 , образуя 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (20-HETE), которая действует через еще не определенные механизмы, вызывая вазоконстрикцию. Также было показано, что агонисты метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) также увеличивают внутриклеточный Ca 2+ , вызывая сужение. [4]
Расширение происходит, когда оксид азота (NO) высвобождается из эндотелиальных клеток и диффундирует в близлежащие сосудистые гладкие мышцы. Несколько предложенных путей вазодилатации, вызванной NO, были предложены посредством гемодинамического исследования. Было показано, что NO ингибирует синтез 20-HETE, что может мешать путям сокращения астроцитов и приводить к вазодилатации. Также было предложено, что NO может усиливать приток Ca 2+ в астроциты и активировать Ca 2+ -зависимые калиевые каналы , высвобождая K + в интерстициальное пространство и вызывая гиперполяризацию гладкомышечных клеток. [4] В дополнение к этому, уже было показано, что NO стимулирует повышенные уровни циклического ГМФ (цГМФ) в гладкомышечных клетках, вызывая каскад сигналов, который приводит к активации цГМФ-зависимой протеинкиназы (PKG) и конечному снижению концентрации Ca 2+ в гладкомышечных клетках . [5] Это приводит к снижению сокращения мышц и последующему расширению кровеносного сосуда. Сужение или расширение сосудов определяет количество кислорода и глюкозы, которое может достичь нервной ткани.
Основная функция перицитов — взаимодействие с астроцитами, гладкомышечными клетками и другими внутричерепными клетками для формирования гематоэнцефалического барьера и модуляции размера кровеносных сосудов для обеспечения надлежащей доставки и распределения кислорода и питательных веществ в нейронных тканях. Перициты имеют как холинергические (α2), так и адренергические (β2) рецепторы. Стимуляция последних приводит к расслаблению сосудов, тогда как стимуляция холинергических рецепторов приводит к сокращению.
Было показано, что паракринная активность и доступность кислорода также модулируют активность перицитов. Пептиды ангиотензин II и эндотелин-1 (ET-1) связываются с перицитами и являются вазоактивными. Эндотелиальные клетки вызывают экспрессию эндотелина-1, что приводит к выработке NO и вазодилатации. Эксперименты показали, что уровни кислорода также изменяют сокращение перицитов и последующее сокращение кровеносных сосудов. In vitro высокие концентрации кислорода вызывают сужение перицитов, в то время как высокие концентрации CO2 вызывают расслабление. Это говорит о том, что перициты могут обладать способностью расширять кровеносные сосуды, когда кислород необходим, и сужать их , когда его избыток, изменяя скорость притока крови к тканям в зависимости от их метаболической активности. [6]
Гемодинамический ответ заключается в быстрой доставке крови к активной нейронной ткани. Осложнения при этом ответе возникают при острых коронарных синдромах и легочной артериальной гипертензии . Эти осложнения приводят к изменению регуляции притока крови к мозгу, и, в свою очередь, количества глюкозы и кислорода, поставляемых нейронам, что может иметь серьезные последствия не только для функционирования нервной системы, но и для функционирования всех систем организма. [7]
Острые инфекции, такие как внебольничная пневмония (ВП), выступают в качестве триггера для острого коронарного синдрома (ОКС). ОКС имеет дело с симптомами, которые возникают в результате обструкции коронарных артерий . Из-за этой обструкции возникают тромботические осложнения в местах атеросклеротических бляшек . Наиболее распространенным симптомом, который побуждает к диагностике, является боль в груди, связанная с тошнотой и потоотделением. Лечение обычно включает аспирин , клопидогрель , нитроглицерин , и если боль в груди сохраняется, морфин . Недавнее исследование показывает, что острая инфекция дыхательных путей может выступать в качестве триггера для ОКС. Это, в свою очередь, имеет серьезные протромботические и гемодинамические эффекты. [7]
Эти эффекты являются результатом коагуляции , которая обычно предотвращается в сосудистом эндотелии за счет экспрессии антитромботических факторов на его поверхности. Сепсис , который вызывает разрушение и апоптоз эндотелиальных клеток, приводит к переключению эндотелия на прокоагулянтный фенотип. Это способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Более того, только после того, как произошло разрушение поверхности бляшки, эти протромботические эффекты, вероятно, будут значимыми в патогенезе ОКС. Сепсис также в значительной степени связан с гемодинамическими изменениями. Давление перфузии коронарных артерий снижается при периферической вазодилатации, что приводит к снижению артериального давления и снижению сократимости миокарда. Эндотелиальная дисфункция вызывает коронарную вазоконстрикцию. Это вызвано выбросом катехоламинов и инфекциями. Тяжелые инфекции приводят к повышению метаболических потребностей миокарда и гипоксии . Когда нейронная ткань лишена достаточного количества кислорода, гемодинамический ответ оказывает меньшее влияние на активную нейронную ткань. Все эти нарушения увеличивают вероятность ОКС из-за разрыва коронарной бляшки и тромбоза. В целом ОКС возникает из-за повреждения коронарных сосудов атеросклерозом, поэтому первичная профилактика ОКС заключается в предотвращении атеросклероза путем контроля факторов риска. Сюда входит здоровое питание, регулярные занятия спортом и контроль уровня холестерина. [7]
Легочная гипертензия (ЛАГ) — это заболевание мелких легочных артерий, которое обычно вызывается более чем одним механизмом. К ним относятся пневмония , паразитарные инфекции, уличные наркотики, такие как кокаин и метамфетамины , которые вызывают сужение кровеносных сосудов, и многое другое. Вазоактивные медиаторы, такие как оксид азота и простациклин , наряду с повышенной экспрессией вазоконстрикторов не только влияют на сосудистый тонус, но и способствуют ремоделированию сосудов. ЛАГ связана с повышением артериального давления в легочных артериях, что приводит к одышке, головокружению, обморокам, редко кровохарканью и многим другим симптомам. ЛАГ может быть тяжелым заболеванием, которое может привести к снижению толерантности к физической нагрузке и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности. Она включает вазоконстрикцию кровеносных сосудов, соединенных с легкими и находящихся внутри них. В результате сердцу становится трудно перекачивать кровь через легкие, и кровеносные сосуды в конечном итоге подвергаются фиброзу . Повышенная нагрузка на сердце вызывает гипертрофию правого желудочка, что приводит к уменьшению прокачки крови через легкие и уменьшению притока крови к левой стороне сердца. В результате всего этого левая сторона сердца испытывает трудности с перекачкой достаточного количества кислорода к остальной части тела, что ухудшает эффект гемодинамического ответа. Нарушенные гемодинамические ответы, в свою очередь, снижают толерантность к физической нагрузке у пациентов с ЛАГ. Тяжесть гемодинамической дисфункции во время прогрессирующей нагрузки при ЛАГ можно зарегистрировать с помощью кардиопульмонального нагрузочного тестирования (КПНТ) и/или импедансной кардиографии (ИКГ). Кроме того, в настоящее время не существует лекарств от легочной артериальной гипертензии, но существуют варианты лечения для пациентов с этим заболеванием, которые помогают продлить их выживаемость и качество жизни. Некоторые из этих методов лечения включают базовую терапию, блокаторы кальциевых каналов и терапию простациклином. Базовая терапия может привести к резкому клиническому улучшению у пациентов с правожелудочковой сердечной недостаточностью путем назначения диуретической терапии. Это снижает преднагрузку правого желудочка. Более того, высокие дозы блокаторов кальциевых каналов у пациентов, у которых есть ответ на это лечение, могут продлить выживаемость и улучшить легочную гемодинамику. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, приводят к регрессии гипертрофии правого желудочка. С другой стороны, терапия простациклином продлевает выживаемость, вызывая расслабление гладких мышц сосудов. Это стимулирует выработку циклического АМФ (цАМФ), который подавляет рост гладкомышечных клеток. [8]
В целом, легочное артериальное давление и острый коронарный синдром — это лишь немногие из многих заболеваний, которые приводят к гипоксии нейронной ткани, что в свою очередь ухудшает гемодинамический ответ и приводит к гибели нейронов. Длительная гипоксия вызывает гибель нейронов через апоптоз. При дисфункциональном гемодинамическом ответе активная нейронная ткань из-за деполяризации мембраны испытывает недостаток необходимой энергии для распространения сигналов в результате затруднения кровотока. Это влияет на многие функции организма и может привести к тяжелым симптомам.
При этом заболевании в мозге происходит накопление белка бета-амилоида . Это в конечном итоге приводит к снижению гемодинамического ответа и уменьшению кровотока в мозге. Этот сниженный мозговой кровоток не только убивает нейронные клетки из-за нехватки кислорода и глюкозы, но и снижает способность мозга удалять бета-амилоид. В здоровом мозге эти фрагменты белка расщепляются и выводятся. При болезни Альцгеймера фрагменты накапливаются, образуя твердые, нерастворимые бляшки, которые уменьшают кровоток. В этом накоплении бета-амилоида участвуют два белка: фактор ответа сыворотки или SRF и миокардин. [9] Вместе эти 2 белка определяют, сокращаются ли гладкие мышцы кровеносных сосудов. SRF и миокардин более активны в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Когда эти белки активны, они включают SREBP2, который ингибирует LRP-1. LRP-1 помогает мозгу удалять бета-амилоид. Таким образом, когда SRF и миокардин активны, происходит накопление белка бета-амилоида, что в конечном итоге приводит к уменьшению притока крови к мозгу из-за сужения кровеносных сосудов. [10]
Уменьшение кровообращения в сосудистой системе мозга из-за инсульта или травмы может привести к состоянию, известному как ишемия . В целом, уменьшение притока крови к мозгу может быть результатом тромбоза, вызывающего частичную или полную закупорку кровеносных сосудов, гипотонии в системном кровообращении (и, следовательно, в мозге) или остановки сердца. Это уменьшение кровотока в сосудистой системе мозга может привести к накоплению метаболических отходов, вырабатываемых нейронами и глиальными клетками, и уменьшению доставки кислорода и глюкозы к ним. В результате может возникнуть клеточная энергетическая недостаточность, деполяризация нейрональных и глиальных мембран, отек и избыточное высвобождение нейротрансмиттеров и ионов кальция. [11] Это в конечном итоге заканчивается гибелью клеток, поскольку клетки поддаются недостатку питательных веществ для поддержания своего метаболизма и токсичной среде мозга, полной свободных радикалов и избыточных ионов, которые повреждают нормальную функцию клеточных органелл.
Изменения активности мозга тесно связаны с изменениями кровотока в этих областях, и знание этого оказалось полезным при картировании функций мозга у людей. Измерение гемодинамического ответа в клинических условиях может использоваться для создания изображений мозга, на которых особенно активные и неактивные области показаны как отдельные друг от друга. Это может быть полезным инструментом при диагностике неврологических заболеваний или при предоперационном планировании. Функциональная МРТ и ПЭТ-сканирование являются наиболее распространенными методами, которые используют гемодинамический ответ для картирования функций мозга. Врачи используют эти методы визуализации для изучения анатомии мозга, для определения того, какие конкретные части мозга обрабатывают определенные функции высокого порядка, для оценки последствий дегенеративных заболеваний и даже для планирования хирургического лечения мозга.
Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) — это метод медицинской визуализации, используемый для измерения гемодинамического ответа мозга в отношении нейронной активности. [12] Это одно из наиболее часто используемых устройств для измерения функций мозга, и его относительно недорого выполнять в клинических условиях. Начало нейронной активности приводит к систематической серии физиологических изменений в локальной сети кровеносных сосудов, которые включают изменения объема церебральной крови на единицу мозговой ткани (CBV), изменения скорости мозгового кровотока и изменения концентрации оксигемоглобина и дезоксигемоглобина. Существуют различные методы фМРТ, которые могут улавливать функциональный сигнал, соответствующий изменениям в каждом из ранее упомянутых компонентов гемодинамического ответа. Наиболее распространенным функциональным сигналом визуализации является сигнал, зависящий от уровня кислорода в крови (BOLD), который в первую очередь соответствует концентрации дезоксигемоглобина. [13] Эффект BOLD основан на том факте, что когда нейронная активность увеличивается в одной части мозга, также увеличивается объем мозгового кровотока в этой области, что является основой гемодинамического ответа. Это увеличение кровотока приводит к увеличению соотношения оксигенированного гемоглобина по отношению к дезоксигенированному гемоглобину в этой конкретной области. Разница в магнитных свойствах оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина позволяет фМРТ-визуализации создавать эффективную карту того, какие нейроны активны, а какие нет. Короче говоря, дезоксигенированный гемоглобин является парамагнитным, в то время как оксигенированный гемоглобин является диамагнитным . Диамагнитная кровь ( оксигемоглобин ) меньше мешает сигналу магнитного резонанса (МР), и это приводит к улучшению сигнала МР в этой области повышенной нейронной активности. Однако парамагнитная кровь (дезоксигемоглобин) делает локальное магнитное поле неоднородным. Это имеет эффект дефазировки сигнала, излучаемого в этой области, вызывая деструктивную интерференцию в наблюдаемом сигнале МР. Следовательно, большее количество дезоксигемоглобина приводит к меньшему сигналу. Нейрональная активность в конечном итоге приводит к увеличению локальной МР-сигнализации, соответствующей снижению концентрации дезоксигемоглобина. [14]
Если фМРТ можно использовать для обнаружения регулярного потока крови в здоровом мозге, ее также можно использовать для обнаружения проблем с мозгом, который подвергся дегенеративным заболеваниям. Функциональная МРТ, использующая гемодинамический ответ, может помочь оценить влияние инсульта и других дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, на функцию мозга. Другой способ использования фМРТ — планирование хирургии мозга. Хирурги могут использовать фМРТ для обнаружения потока крови в наиболее активных областях мозга и областях, участвующих в критических функциях, таких как мышление, речь, движение и т. д. Таким образом, процедуры на мозге менее опасны, поскольку существует картирование мозга, которое показывает, какие области жизненно важны для жизни человека. Гемодинамический ответ имеет жизненно важное значение для фМРТ и клинического использования, поскольку посредством изучения кровотока мы можем исследовать анатомию мозга и эффективно планировать процедуры на мозге и связывать воедино причины дегенеративных заболеваний мозга. [15]
Состояние покоя фМРТ позволяет оценить взаимодействие областей мозга, когда не выполняется конкретная задача. [16] Это также используется для демонстрации сети режима по умолчанию .
ПЭТ-сканирование или позитронно-эмиссионная томография также используются вместе с фМРТ для визуализации мозга. ПЭТ-сканирование может обнаруживать активные области мозга либо гемодинамически, либо метаболически через потребление глюкозы. Они позволяют наблюдать кровоток или метаболизм в любой части мозга. Области, которые активируются повышенным кровотоком и/или повышенным потреблением глюкозы, визуализируются в увеличенном сигнале на ПЭТ-изображении. [17]
Перед началом ПЭТ-сканирования пациенту введут небольшую дозу радиоактивного лекарства, помеченного меткой , такой как глюкоза или кислород. Поэтому, если целью ПЭТ-сканирования является определение активности мозга, в качестве лекарства будут использоваться ФДГ или фтордезоксиглюкоза . ФДГ представляет собой комплекс радиоактивного фтора, помеченный глюкозой. Если определенная часть мозга более активна, там потребуется больше глюкозы или энергии, и будет поглощено больше ФДГ. Это увеличение потребления глюкозы будет обнаружено по усилению сигнала на ПЭТ-изображении. ПЭТ-сканеры предоставляют эту функцию, поскольку они измеряют энергию, которая испускается, когда позитроны из радиоактивного индикатора сталкиваются с электронами в мозге. По мере разрушения радиоактивного индикатора образуется больше позитронов, и на ПЭТ-сканировании будет наблюдаться усиленный сигнал. [18]