Медицинская генетика — это отрасль медицины , которая занимается диагностикой и лечением наследственных заболеваний . Медицинская генетика отличается от генетики человека тем, что генетика человека — это область научных исследований, которая может применяться или не применяться к медицине, в то время как медицинская генетика относится к применению генетики в медицинской помощи. Например, исследования причин и наследования генетических заболеваний будут рассматриваться как в рамках генетики человека, так и в рамках медицинской генетики, в то время как диагностика, лечение и консультирование людей с генетическими заболеваниями будут считаться частью медицинской генетики.
Напротив, изучение типично немедицинских фенотипов , таких как генетика цвета глаз, будет считаться частью генетики человека, но не обязательно относящейся к медицинской генетике (за исключением таких ситуаций, как альбинизм ). Генетическая медицина — это более новый термин для медицинской генетики, который включает такие области, как генная терапия , персонализированная медицина и быстро развивающаяся новая медицинская специальность — предиктивная медицина .
Медицинская генетика охватывает множество различных областей, включая клиническую практику врачей, генетических консультантов и диетологов, деятельность клинических диагностических лабораторий и исследования причин и наследования генетических нарушений. Примерами состояний, которые попадают в сферу медицинской генетики, являются врожденные дефекты и дисморфология , умственная отсталость , аутизм , митохондриальные нарушения, скелетная дисплазия , заболевания соединительной ткани , генетика рака и пренатальная диагностика . Медицинская генетика становится все более актуальной для многих распространенных заболеваний. Начинают появляться совпадения с другими медицинскими специальностями, поскольку последние достижения в области генетики раскрывают этиологии морфологических , эндокринных , сердечно-сосудистых , легочных , офтальмологических , почечных , психиатрических и дерматологических состояний. Сообщество медицинской генетики все больше вовлекается в работу с лицами, которые прошли факультативное генетическое и геномное тестирование .
В некотором смысле, многие из отдельных областей в медицинской генетике являются гибридами между клинической помощью и исследованиями. Это отчасти связано с недавними достижениями в науке и технологиях (например, см. Проект «Геном человека» ), которые позволили достичь беспрецедентного понимания генетических нарушений .
Клиническая генетика — медицинская специальность , уделяющая особое внимание наследственным заболеваниям . К разделам клинической генетики относятся:
Примерами генетических синдромов, которые часто наблюдаются в генетической клинике, являются хромосомные перестройки (например , синдром Дауна , синдром делеции 22q11.2 , синдром Тернера , синдром Уильямса ), синдром ломкой Х-хромосомы , синдром Марфана , нейрофиброматоз , болезнь Гентингтона , семейный аденоматозный полипоз и многие другие.
В Европе подготовка врачей по клинической/медицинской генетике курируется Union Européenne des Médecins Spécialistes (UEMS). Эта организация стремится гармонизировать и повысить стандарты подготовки медицинских специалистов по всей Европе. UEMS установил Европейские требования к обучению (ETR) по медицинской генетике, чтобы направлять обучение и подготовку медицинских генетиков.
Лица, желающие поступить на программы обучения клинической генетике, должны иметь степень доктора медицины или, в некоторых странах, степень бакалавра медицины и бакалавра медицины. Эти квалификации гарантируют, что стажеры обладают базовыми медицинскими знаниями, необходимыми для специализации в области медицинской генетики. Оптимальная программа обучения включает в себя в общей сложности пять лет: один год общей медицинской подготовки («общий ствол», часто охватывающий такие области, как общая практика, педиатрия, акушерство и гинекология, неврология, психиатрия и внутренняя медицина), за которыми следуют четыре года специализированной подготовки в области медицинской генетики. Эта специализированная подготовка должна включать не менее двух лет клинического ухода за пациентами и не менее шести месяцев генетической лабораторной диагностики. Прогресс стажеров оценивается с помощью структурированной программы, которая начинается с наблюдения и переходит в самостоятельную практику под наблюдением, достигая кульминации в способности самостоятельно справляться со сложными случаями.
Окончательная сертификация включает в себя комплексную оценку, которая может включать национальные экзамены или Европейский сертификат по медицинской генетике и геномике (ECMGG). Этот сертификат служит эталоном высоких стандартов в этой специальности по всей Европе и все чаще признается различными национальными регулирующими органами.
В Соединенных Штатах врачи, практикующие клиническую генетику, аккредитованы Американским советом по медицинской генетике и геномике (ABMGG). [1] Чтобы стать сертифицированным врачом клинической генетики, врач должен пройти не менее 24 месяцев обучения по программе, аккредитованной ABMGG. Лица, желающие поступить на программы обучения клинической генетике, должны иметь степень MD или DO (или эквивалент) и пройти не менее 12 месяцев обучения по аккредитованной ACGME программе резидентуры по внутренним болезням , педиатрии , акушерству и гинекологии или другой медицинской специальности. [2]
В Австралии и Новой Зеландии клиническая генетика — это трехлетняя программа повышения квалификации для тех, кто уже имеет свою основную медицинскую квалификацию ( MBBS или MD ) и успешно завершил базовую подготовку либо в области детской медицины, либо в области медицины для взрослых . Обучение курируется Королевским австралийским колледжем врачей , а Австралийская ассоциация клинических генетиков вносит вклад в авторство учебной программы через свою головную организацию — Общество генетики человека Австралазии . [3]
Метаболическая (или биохимическая) генетика занимается диагностикой и лечением врожденных нарушений метаболизма , при которых у пациентов наблюдается дефицит ферментов, нарушающий биохимические пути, участвующие в метаболизме углеводов , аминокислот и липидов . Примерами метаболических нарушений являются галактоземия , болезнь накопления гликогена , лизосомные нарушения накопления , метаболический ацидоз , пероксисомальные нарушения , фенилкетонурия и нарушения цикла мочевины .
Цитогенетика — это изучение хромосом и хромосомных аномалий . В то время как цитогенетика исторически опиралась на микроскопию для анализа хромосом, новые молекулярные технологии, такие как массив сравнительной геномной гибридизации , в настоящее время становятся широко используемыми. Примерами хромосомных аномалий являются анеуплоидия , хромосомные перестройки и геномные делеционные/дупликационные нарушения.
Молекулярная генетика занимается обнаружением и лабораторным тестированием мутаций ДНК , которые лежат в основе многих нарушений одного гена . Примерами нарушений одного гена являются ахондроплазия , кистозный фиброз , мышечная дистрофия Дюшенна , наследственный рак молочной железы (BRCA1/2), болезнь Хантингтона , синдром Марфана , синдром Нунан и синдром Ретта . Молекулярные тесты также используются для диагностики синдромов, включающих эпигенетические аномалии, таких как синдром Ангельмана , синдром Беквита-Видемана , синдром Прадера-Вилли и однородительская дисомия .
Митохондриальная генетика занимается диагностикой и лечением митохондриальных заболеваний, которые имеют молекулярную основу, но часто приводят к биохимическим нарушениям из-за недостаточной выработки энергии.
Существует некоторое совпадение между лабораториями медицинской генетической диагностики и молекулярной патологии .
Генетическое консультирование — это процесс предоставления информации о генетических состояниях, диагностических тестах и рисках у других членов семьи в рамках недирективного консультирования. Генетические консультанты — это неврачи, члены медицинской генетической команды, которые специализируются на оценке семейного риска и консультировании пациентов по поводу генетических расстройств. Точная роль генетического консультанта несколько варьируется в зависимости от расстройства. Работая вместе с генетиками, генетические консультанты обычно специализируются на детской генетике, которая фокусируется на аномалиях развития, присутствующих у новорожденных, младенцев или детей. Основная цель педиатрического консультирования — попытаться объяснить генетическую основу, лежащую в основе проблем развития ребенка, в сострадательной и четкой манере, которая позволяет потенциально расстроенным или разочарованным родителям легко понять информацию. Кроме того, генетические консультанты обычно составляют семейную родословную, которая обобщает историю болезни семьи пациента. Затем это помогает клиническому генетику в процессе дифференциальной диагностики и помогает определить, какие дальнейшие шаги следует предпринять, чтобы помочь пациенту. [4]
Хотя генетика берет свое начало в XIX веке, в работах богемского монаха Грегора Менделя и других ученых-первопроходцев, генетика человека появилась позже. Она начала развиваться, хотя и медленно, в первой половине XX века. Менделевское (одногенное) наследование изучалось при ряде важных расстройств, таких как альбинизм, брахидактилия (короткие пальцы рук и ног) и гемофилия . Математические подходы также были разработаны и применены к генетике человека. Была создана популяционная генетика .
Медицинская генетика появилась поздно, в основном после окончания Второй мировой войны (1945), когда евгеническое движение обрело дурную славу. [5] Злоупотребление евгеникой нацистами прозвучало как похоронный звон. [6] Освободившись от евгеники, научный подход мог быть использован и был применен к человеческой и медицинской генетике. Медицинская генетика пережила все более быстрый рост во второй половине 20-го века и продолжается в 21-м веке.
Клинические условия, в которых оцениваются пациенты, определяют объем практических, диагностических и терапевтических вмешательств. Для целей общего обсуждения типичные встречи между пациентами и врачами-генетиками могут включать:
Каждый пациент пройдет диагностическую оценку, адаптированную к его собственным конкретным признакам и симптомам. Генетик установит дифференциальный диагноз и порекомендует соответствующее тестирование. Эти тесты могут оценивать хромосомные нарушения, врожденные ошибки метаболизма или нарушения одного гена.
Хромосомные исследования используются в общей генетической клинике для определения причины задержки развития или умственной отсталости, врожденных дефектов, дисморфических черт или аутизма. [ необходима цитата ] Хромосомный анализ также проводится в пренатальной обстановке для определения того, поражен ли плод анеуплоидией или другими хромосомными перестройками. Наконец, хромосомные аномалии часто обнаруживаются в образцах раковых клеток. Было разработано большое количество различных методов для хромосомного анализа:
Биохимические исследования проводятся для выявления дисбаланса метаболитов в телесной жидкости, обычно в крови (плазме/сыворотке) или моче, а также в спинномозговой жидкости (СМЖ). При определенных обстоятельствах также применяются специальные тесты на функцию ферментов (лейкоцитов, фибробластов кожи, печени или мышц). В США скрининг новорожденных включает биохимические тесты для выявления излечимых состояний, таких как галактоземия и фенилкетонурия (ФКУ). Пациенты с подозрением на метаболическое состояние могут пройти следующие тесты:
Каждая клетка тела содержит наследственную информацию ( ДНК ), завернутую в структуры, называемые хромосомами . Поскольку генетические синдромы обычно являются результатом изменений хромосом или генов, в настоящее время не существует лечения, которое могло бы исправить генетические изменения в каждой клетке тела. Поэтому в настоящее время не существует «лекарства» от генетических нарушений. Однако для многих генетических синдромов существует лечение, позволяющее контролировать симптомы. В некоторых случаях, особенно при врожденных ошибках метаболизма , механизм заболевания хорошо изучен и предлагает потенциал для диетического и медицинского управления для предотвращения или уменьшения долгосрочных осложнений. В других случаях для замены отсутствующего фермента используется инфузионная терапия . Текущие исследования активно стремятся использовать генную терапию или другие новые лекарства для лечения определенных генетических нарушений.
В целом, метаболические нарушения возникают из-за дефицита ферментов, который нарушает нормальные метаболические пути. Например, в гипотетическом примере:
A ---> B ---> C ---> D AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (нет D)XYZXY | (нет или недостаточно Z)ЭЭЭЭЭ
Соединение «A» метаболизируется в «B» ферментом «X», соединение «B» метаболизируется в «C» ферментом «Y», а соединение «C» метаболизируется в «D» ферментом «Z». Если фермент «Z» отсутствует, соединение «D» будет отсутствовать, в то время как соединения «A», «B» и «C» будут накапливаться. Патогенез этого конкретного состояния может быть результатом недостатка соединения «D», если оно имеет решающее значение для какой-либо клеточной функции, или токсичности из-за избытка «A», «B» и/или «C», или токсичности из-за избытка «E», который обычно присутствует только в небольших количествах и накапливается только при избытке «C». Лечение метаболического расстройства может быть достигнуто путем добавления в пищу соединения «D» и ограничения в питании соединений «A», «B» и/или «C» или путем лечения лекарственными средствами, которые способствуют утилизации избытка «A», «B», «C» или «E». Другим подходом, который можно использовать, является заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят недостающий фермент «Z» или проводят кофакторную терапию для повышения эффективности остаточной активности «Z».
Диетические ограничения и добавки являются ключевыми мерами, принимаемыми при нескольких известных метаболических расстройствах, включая галактоземию , фенилкетонурию (ФКУ), болезнь кленового сиропа мочи , органические ацидурии и нарушения цикла мочевины . Такие ограничительные диеты могут быть трудными для соблюдения пациентом и его семьей и требуют тщательной консультации с диетологом, имеющим особый опыт в области метаболических расстройств. Состав диеты будет меняться в зависимости от потребностей в калориях растущего ребенка, и особое внимание необходимо во время беременности, если женщина страдает одним из этих расстройств.
Медицинские подходы включают в себя усиление остаточной активности фермента (в случаях, когда фермент вырабатывается, но не функционирует должным образом), ингибирование других ферментов в биохимическом пути для предотвращения накопления токсичного соединения или перенаправление токсичного соединения в другую форму, которая может быть выведена. Примерами являются использование высоких доз пиридоксина (витамина B6) у некоторых пациентов с гомоцистинурией для повышения активности остаточного фермента цистатионсинтазы, введение биотина для восстановления активности нескольких ферментов, затронутых дефицитом биотинидазы , лечение NTBC при тирозинемии для ингибирования продукции сукцинилацетона, который вызывает токсичность печени, и использование бензоата натрия для снижения накопления аммиака при нарушениях цикла мочевины .
Некоторые лизосомные болезни накопления лечатся инфузиями рекомбинантного фермента (полученного в лаборатории), что может снизить накопление соединений в различных тканях. Примерами являются болезнь Гоше , болезнь Фабри , мукополисахаридозы и болезнь накопления гликогена II типа . Такие методы лечения ограничены способностью фермента достигать пораженных участков ( например, гематоэнцефалический барьер препятствует достижению ферментом мозга), и иногда могут быть связаны с аллергическими реакциями. Долгосрочная клиническая эффективность заместительной ферментной терапии сильно различается в зависимости от различных расстройств.
В области медицинской генетики существует множество карьерных путей, и, естественно, требуемая для каждой области подготовка значительно отличается. Информация, включенная в этот раздел, относится к типичным путям в Соединенных Штатах, и в других странах могут быть различия. Американские специалисты по клиническим, консультационным или диагностическим специальностям обычно получают сертификацию через Американский совет по медицинской генетике.
Генетическая информация предоставляет уникальный тип знаний о человеке и его/ее семье, принципиально отличающийся от типичного лабораторного теста, который дает «моментальный снимок» состояния здоровья человека. Уникальный статус генетической информации и наследственных заболеваний имеет ряд последствий в отношении этических, правовых и общественных проблем.
19 марта 2015 года ученые призвали к всемирному запрету на клиническое использование методов, в частности, использование CRISPR и цинкового пальца , для редактирования генома человека таким образом, чтобы он мог передаваться по наследству. [7] [8] [9] [10] В апреле 2015 года и апреле 2016 года китайские исследователи сообщили о результатах фундаментальных исследований по редактированию ДНК нежизнеспособных человеческих эмбрионов с использованием CRISPR. [11] [12] [13] В феврале 2016 года британские ученые получили разрешение от регулирующих органов на генетическую модификацию человеческих эмбрионов с использованием CRISPR и связанных с ним методов при условии, что эмбрионы будут уничтожены в течение семи дней. [14] В июне 2016 года сообщалось, что голландское правительство планирует последовать их примеру с аналогичными правилами, которые будут определять 14-дневный лимит. [15]
Более эмпирический подход к генетике человека и медицинской генетике был формализован с основанием в 1948 году Американского общества генетики человека . Общество впервые начало проводить ежегодные встречи в том же году (1948), а его международный аналог, Международный конгресс генетики человека , встречается каждые 5 лет с момента своего создания в 1956 году. Общество ежемесячно публикует Американский журнал генетики человека .
Медицинская генетика признана отдельной медицинской специальностью. В США медицинская генетика имеет свой собственный утвержденный совет (Американский совет по медицинской генетике) и клинический специализированный колледж ( Американский колледж медицинской генетики ). Колледж проводит ежегодные научные собрания, издает ежемесячный журнал Genetics in Medicine и выпускает доклады с изложением позиции и клинические практические руководства по различным темам, связанным с генетикой человека.
В Австралии и Новой Зеландии медицинские генетики обучаются и сертифицируются под эгидой Королевского австралазийского колледжа врачей , но профессионально входят в Общество генетики человека Австралазии и его специальную группу по интересам — Австралазийскую ассоциацию клинических генетиков — для постоянного обучения, налаживания связей и пропаганды.
[16]
Широкий спектр исследований в области медицинской генетики отражает общий масштаб этой области, включая фундаментальные исследования генетической наследственности и генома человека, механизмов генетических и метаболических нарушений, трансляционные исследования новых методов лечения и влияния генетического тестирования.
Генетики-фундаментальные исследователи обычно проводят исследования в университетах, биотехнологических фирмах и научно-исследовательских институтах.
Иногда связь между болезнью и необычным вариантом гена более тонкая. Генетическая архитектура распространенных заболеваний является важным фактором в определении степени, в которой модели генетической изменчивости влияют на групповые различия в результатах лечения. [17] [18] [19] Согласно гипотезе общего заболевания/общего варианта , общие варианты, присутствующие в популяции предков до расселения современных людей из Африки, играют важную роль в заболеваниях человека. [20] Генетические варианты, связанные с болезнью Альцгеймера, тромбозом глубоких вен, болезнью Крона и диабетом 2 типа, по-видимому, придерживаются этой модели. [21] Однако общность модели еще не установлена и в некоторых случаях вызывает сомнения. [18] [22] [23] Некоторые заболевания, такие как многие распространенные виды рака, по-видимому, не очень хорошо описываются моделью общего заболевания/общего варианта. [24]
Другая возможность заключается в том, что распространенные заболевания возникают отчасти из-за действия комбинаций вариантов, которые по отдельности редки. [25] [26] Большинство связанных с болезнью аллелей, обнаруженных на сегодняшний день, были редкими, и редкие варианты с большей вероятностью, чем распространенные, будут дифференциально распределены среди групп, различающихся по происхождению. [24] [27] Однако группы могут иметь различные, хотя, возможно, и перекрывающиеся, наборы редких вариантов, что уменьшит контрасты между группами в частоте возникновения заболевания.
Число вариантов, способствующих заболеванию, и взаимодействия между этими вариантами также могут влиять на распределение заболеваний среди групп. Трудность, с которой пришлось столкнуться при поиске аллелей, способствующих сложным заболеваниям, и при воспроизведении положительных ассоциаций, предполагает, что многие сложные заболевания включают в себя многочисленные варианты, а не умеренное количество аллелей, и влияние любого данного варианта может критически зависеть от генетического и экологического фона. [22] [28] [29] [30] Если для повышения восприимчивости к заболеванию требуется много аллелей, то маловероятно, что необходимая комбинация аллелей будет сконцентрирована в определенной группе исключительно за счет дрейфа. [31]
Одной из областей, в которой категории населения могут быть важными факторами в генетических исследованиях, является контроль смешения между субструктурой населения , воздействием окружающей среды и результатами для здоровья. Исследования ассоциаций могут давать ложные результаты, если случаи и контрольные группы имеют разные частоты аллелей для генов, которые не связаны с изучаемым заболеванием, [32] хотя масштаб этой проблемы в исследованиях генетических ассоциаций является предметом обсуждения. [33] [34] Были разработаны различные методы для обнаружения и учета субструктуры населения, [35] [36] но эти методы могут быть сложны для применения на практике. [37]
Субструктура популяции также может быть использована с пользой в генетических ассоциативных исследованиях. [38] Например, популяции, которые представляют недавние смеси географически разделенных предковых групп, могут демонстрировать более дальнее неравновесие сцепления между аллелями восприимчивости и генетическими маркерами, чем в случае других популяций. [39] [40] [41] [42] Генетические исследования могут использовать это неравновесие сцепления примесей для поиска аллелей болезней с меньшим количеством маркеров, чем было бы необходимо в противном случае. Ассоциативные исследования также могут использовать контрастный опыт расовых или этнических групп, включая группы мигрантов, для поиска взаимодействий между определенными аллелями и факторами окружающей среды, которые могут влиять на здоровье. [43] [44]