stringtranslate.com

Цилиопатия

Цилиопатия — это любое генетическое расстройство , которое влияет на клеточные реснички или структуры крепления ресничек, базальные тельца [1] или цилиарную функцию. [2] Первичные реснички играют важную роль в управлении процессом развития, поэтому аномальная цилиарная функция во время развития эмбриона может привести к ряду пороков развития, которые могут возникнуть независимо от конкретной генетической проблемы. [3] Сходство клинических признаков этих нарушений развития означает, что они образуют узнаваемый кластер синдромов, свободно приписываемых аномальной цилиарной функции и, следовательно, называемых цилиопатиями. Независимо от фактической генетической причины, именно кластеризация набора характерных физиологических признаков определяет, является ли синдром цилиопатией.

Хотя обычно считается, что цилиопатии связаны с белками, которые локализуются в подвижных и/или неподвижных (первичных) ресничках или центросомах , цилиопатии могут быть связаны с неожиданными белками, такими как XPNPEP3 , который локализуется в митохондриях, но, как полагают, влияет на функцию ресничек посредством протеолитического расщепления ресничных белков. [4]

Значительные успехи в понимании важности ресничек были достигнуты в середине 1990-х годов. Например, открытие роли ресничек в эмбриональном развитии, выявление дефектов ресничек при генетических заболеваниях, таких как поликистоз почек , синдром Барде-Бидля и первичная цилиарная дискинезия . [5] [6] Однако физиологическая роль, которую эта органелла играет в большинстве тканей, остается неясной. Дополнительные исследования того, как дисфункция ресничек может привести к таким тяжелым заболеваниям и патологиям развития, по-прежнему являются предметом текущих исследований. [7]

Признаки и симптомы

Широкий спектр симптомов является потенциальными клиническими признаками цилиопатии. Наиболее эксклюзивные признаки цилиопатии, в порядке убывания исключительности, следующие: [8] : 138 

Описан случай с синдромом поликистозных яичников , множественными подкожными кистами, нарушением функции почек, болезнью Кароли и циррозом печени вследствие цилиопатии. [9]

Фенотипы, иногда связанные с цилиопатиями, могут включать: [8]

Патофизиология

«По сути, подвижная ресничка представляет собой наномашину, состоящую, возможно, из более чем 600 белков в молекулярных комплексах, многие из которых также функционируют независимо как наномашины». Реснички «функционируют как механо- или хемосенсоры и как клеточная глобальная система позиционирования для обнаружения изменений в окружающей среде». Например, цилиарная сигнализация играет роль в инициировании клеточной замены после повреждения клетки. [11]

В дополнение к этой сенсорной роли, опосредующей специфические сигнальные сигналы, реснички играют « секреторную роль, при которой растворимый белок высвобождается, чтобы оказать воздействие ниже по течению потока жидкости» в эпителиальных клетках, и, конечно, могут опосредовать поток жидкости напрямую в случае подвижных ресничек. [1] Первичные реснички в сетчатке играют роль в передаче питания неваскуляризированным палочковидным и колбочковым клеткам от васкуляризированных клеток пигментного эпителия, расположенных на расстоянии нескольких микрометров от поверхности сетчатки.

Вовлеченные пути передачи сигнала включают сигнальный путь Hedgehog и сигнальный путь Wnt . [12]

Дисфункция ресничек может привести к:

В организме нормального здоровья реснички играют решающую роль в: [15]

Генетика

«Точно так же, как разные гены могут способствовать схожим заболеваниям, одни и те же гены и семейства генов могут играть роль в ряде различных заболеваний». Например, только в двух заболеваниях, вызванных неисправностью ресничек, синдроме Меккеля-Грубера и синдроме Барде-Бидля , пациенты, которые несут мутации в генах, связанных с обоими заболеваниями, «имеют уникальные симптомы, которые не наблюдаются ни в одном из этих состояний по отдельности». Гены, связанные с двумя различными состояниями, «взаимодействуют друг с другом в процессе развития». Системные биологи пытаются определить функциональные модули, содержащие несколько генов, а затем рассмотреть расстройства, фенотипы которых вписываются в такие модули. [16]

Конкретный фенотип может «значительно перекрываться с несколькими состояниями (цилиопатиями), при которых первичные реснички также участвуют в патогенности . Одним из новых аспектов является широкий спектр мутаций генов цилиопатии, обнаруженных при различных заболеваниях» [10] .

Кроме того, клинические проявления у пациентов с одинаковой мутацией могут различаться, что указывает на роль генетических модификаторов. [17]

По состоянию на 2017 год подтверждено 187 генов, связанных с цилиопатией, в то время как роль еще 241 гена-кандидата все еще изучается. [18]

Распространенным способом выявления цилиопатий, таких как ADPKD и ARPKD , имеющих известные генетические причины, является прямой скрининг мутаций с помощью анализа сцепления . [19] Другие методы, такие как панели генов и секвенирование всего экзома и всего генома, также могут быть использованы для обеспечения определенных преимуществ. [19] [20] Панели генов анализируют определенные наборы генов и могут быть более всеобъемлющими, чем скрининг одного гена или прямой скрининг мутаций. Секвенирование всего экзома/генома может скрининговать гетерозиготных носителей и обнаруживать новые/редкие вариации. [19] [21]

Известно, что мутации в генах PKD1 и PKD2, которые кодируют полицистин-1 и полицистин-2 соответственно, являются причинами ADPKD — цилиопатии, которая проявляется образованием и ростом кист в почках, что приводит к почечной недостаточности. [22]

Список цилиопатий

« Фенотипические параметры , определяющие цилиопатию, могут быть использованы как для распознавания клеточной основы ряда генетических нарушений , так и для облегчения диагностики и лечения некоторых заболеваний неизвестной» причины. [8]

Известные цилиопатии

Вероятные цилиопатии

Возможные цилиопатии

История

В 1674–1677 годах голландский ученый Антони ван Левенгук изменил взгляд человечества на мир, открыв « анималькулы » в дождевой воде вместе с их крошечными придатками, известными сегодня как реснички. Это было отмечено как первое зарегистрированное наблюдение одноклеточных организмов и их локомотивных структур. [30]

В конце 19 века новаторская работа Карла Эрнста фон Бэра в области эмбрионального развития заложила основу современной биологии развития . [31] Благодаря тщательным наблюдениям фон Бэр предоставил бесценные знания о формировании тканей и органов во время развития, включая ранние стадии эмбриогенеза и развитие тканей, несущих реснички. [32] Хотя фон Бэр, возможно, не полностью осознавал значение ресничек в то время, его наблюдения, вероятно, включали их присутствие в эмбриональных тканях. Реснички, имеющие решающее значение для клеточной сигнализации , развития тканей и лево-правой асимметрии , теперь признаны древними органеллами с важнейшими ролями в развитии. [33] Концепция эмбриональной рекапитуляции фон Бэра, несмотря на уточнения, подчеркивает эволюционную консервацию процессов развития, включая функцию ресничек. Сегодня наследие фон Бэра вдохновляет продолжающиеся исследования в области эмбриологии и биологии развития, особенно в понимании биологии ресничек и ее связи с цилиопатиями, когда дефекты в структуре или функции ресничек приводят к нарушению развития . [34]

Хотя неподвижные или первичные реснички были впервые описаны в 1898 году, они в значительной степени игнорировались биологами. Однако микроскописты продолжали документировать их присутствие в клетках большинства позвоночных организмов. Первичная ресничка долгое время считалась — за немногими исключениями — в значительной степени бесполезным эволюционным рудиментом, рудиментарной органеллой . Недавние исследования показали, что реснички необходимы для многих органов тела. [35] Эти первичные реснички играют важную роль в хемосенсорике , механосенсорике и термосенсорике . Таким образом, реснички можно «рассматривать как сенсорные клеточные антенны , которые координируют большое количество клеточных сигнальных путей, иногда связывая сигнализацию с подвижностью ресничек или, альтернативно, с делением и дифференцировкой клеток». [11]

Недавние достижения в области генетических исследований млекопитающих сделали возможным понимание молекулярной основы ряда дисфункциональных механизмов как в подвижных, так и в первичных ресничных структурах клетки . [ 36] Было обнаружено несколько критических сигнальных путей развития, необходимых для клеточного развития. Они в основном, но не исключительно, обнаружены в неподвижных или первичных ресничках. Ряд общих наблюдаемых характеристик генетических нарушений и заболеваний млекопитающих вызваны дисгенезией и дисфункцией ресничек. После идентификации эти характеристики описывают набор отличительных признаков цилиопатии. [8]

Реснички недавно были вовлечены в широкий спектр генетических заболеваний человека благодаря «открытию того, что многочисленные белки, вовлеченные в заболевания млекопитающих, локализуются в базальных тельцах и ресничках». Например, только в одной области физиологии заболеваний человека, кистозной болезни почек , были идентифицированы гены и белки, связанные с ресничками, которые имеют причинный эффект при поликистозе почек , нефронофтизе , синдроме Сениора-Лёкена 5-го типа, орофациодигитальном синдроме 1-го типа и синдроме Барде-Бидля . [7]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Адамс М., Смит УМ., Логан К.В., Джонсон К.А. (2008). «Последние достижения в молекулярной патологии, клеточной биологии и генетике цилиопатий». Журнал медицинской генетики . 45 (5): 257–267. doi : 10.1136/jmg.2007.054999 . PMID  18178628.
  2. ^ Lee JH, Gleeson JG (май 2010). «Роль первичных ресничек в нейрональной функции». Neurobiol. Dis . 38 (2): 167–72. doi :10.1016/j.nbd.2009.12.022. PMC 2953617 . PMID  20097287. 
  3. ^ Powles-Glover N (сентябрь 2014 г.). «Реснички и цилиопатии: классические примеры, связывающие фенотип и генотип — обзор». Reproductive Toxicology (Элмсфорд, Нью-Йорк) . 48 : 98–105. Bibcode : 2014RepTx..48...98P. doi : 10.1016/j.reprotox.2014.05.005. PMID  24859270.
  4. ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). «Механизмы нефронофтиза и связанных с ним цилиопатий». Nephron Exp. Nephrol . 118 (1): e9–e14. doi :10.1159/000320888. PMC 2992643 . PMID  21071979. 
  5. ^ Cowley BD, Bissler JJ, ред. (2018). Поликистозная болезнь почек . Нью-Йорк: Springer. стр. 87. doi :10.1007/978-1-4939-7784-0. ISBN 978-1-4939-7782-6.
  6. ^ Кенни ТД, Билз ПЛ (2014). Цилиопатии: справочник для врачей . Оксфорд: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-965876-3.
  7. ^ abcdefg Davenport JR (2005). «Невероятное десятилетие для первичной реснички: взгляд на когда-то забытую органеллу». AJP: Renal Physiology . 289 (6): F1159–F1169. doi :10.1152/ajprenal.00118.2005. PMID  16275743.
  8. ^ abcdefghijklmno Бадано Дж.Л., Мицума Н., Билс П.Л., Кацанис Н. (2006). «Цилиопатии: новый класс генетических нарушений человека». Анну Рев Геном Хум Генет . 7 : 125–48. doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115610. ПМИД  16722803.
  9. ^ Тан К, Лю П, Пан Л, Ян В, Хоу Ф (2018) Человеческая цилиопатия с синдромом поликистозных яичников и множественными подкожными кистами: редкий отчет о случае. Медицина (Балтимор) 97(50)
  10. ^ abcdef Росс А., PL Beales, J Hill (2008). "Клиническая, молекулярная и функциональная генетика синдрома Барде-Бидля". Генетика синдромов ожирения. Oxford University Press . стр. 177. ISBN 978-0-19-530016-1. Получено 1 июля 2009 г.
  11. ^ ab Satir P, Søren T. Christensen (26 марта 2008 г.). «Структура и функция ресничек млекопитающих». Гистохимия и клеточная биология . 129 (6). Springer Berlin / Heidelberg: 687–693. doi :10.1007/s00418-008-0416-9. PMC 2386530. PMID 18365235.  1432-119X. 
  12. ^ D'Angelo A, Franco B (2009). "Динамическая ресничка при заболеваниях человека". Pathogenetics . 2 (1): 3. doi : 10.1186/1755-8417-2-3 . PMC 2694804 . PMID  19439065. 
  13. ^ abcd "Ciliary proteome database, v3". Введение в базу данных . Университет Джонса Хопкинса. 2008. Архивировано из оригинала 29 апреля 2019 года . Получено 7 января 2009 года .
  14. ^ Tan PL, Barr T, Inglis PN и др. (2007). «Потеря белков синдрома Барде–Бидля вызывает дефекты периферической сенсорной иннервации и функции». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (44): 17524–9. doi : 10.1073/pnas.0706618104 . PMC 2077289. PMID  17959775 . 
  15. ^ органов Цилиарный протеом Архивировано 29 апреля 2019 г. на Wayback Machine , Ciliaproteome V3.0 – Домашняя страница, доступ 11 июня 2010 г.
  16. ^ Hayden EC (2008). «Биологические инструменты обновляют классификацию болезней». Nature . 453 (7196): 709. doi : 10.1038/453709a . PMID  18528360.
  17. ^ Walia S, Fishman GA, Swaroop A, Branham KE, Lindeman M, Othman M и др. (март 2008 г.). «Несогласованные фенотипы у разнояйцевых близнецов с одинаковой мутацией в экзоне ORF15 гена RPGR». Архивы офтальмологии . 126 (3): 379–384. doi :10.1001/archophthalmol.2007.72. ISSN  0003-9950. PMID  18332319.
  18. ^ Reiter JF, Leroux MR (сентябрь 2017 г.). «Гены и молекулярные пути, лежащие в основе цилиопатий». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 18 (9): 533–547. doi :10.1038/nrm.2017.60. ISSN  1471-0072. PMC 5851292. PMID 28698599  . 
  19. ^ abc Modarage K, Malik SA, Goggolidou P (10 января 2022 г.). «Молекулярная диагностика цилиопатий и понимание новых разработок в диагностике редких заболеваний». British Journal of Biomedical Science . 79 : 10221. doi : 10.3389/bjbs.2021.10221 . ISSN  0967-4845. PMC 8915726 . PMID  35996505. 
  20. ^ "Генетическое тестирование". Blueprint Genetics . Получено 15 февраля 2024 г.
  21. ^ Шамсельдин Х. Э., Шахин Р., Эвида Н., Бубшаит Д. К., Алкурая Х., Альмардави Э. и др. (июнь 2020 г.). «Болезненный геном цилиопатий: обновление». Генетика в медицине . 22 (6): 1051–1060. doi : 10.1038/s41436-020-0761-1 . ISSN  1530-0366. PMID  32055034.
  22. ^ "PKD1 – обзор | Темы ScienceDirect". www.sciencedirect.com . Получено 15 февраля 2024 г. .
  23. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co Бейкер К, Билз ПЛ (2009). "Making sense of cilia in disease: The human ciliopathies". Американский журнал медицинской генетики, часть C: Семинары по медицинской генетике . 151C (4): 281–295. doi : 10.1002/ajmg.c.30231 . ISSN  1552-4876. PMID  19876933.
  24. ^ Kyttälä M (май 2006 г.). «Идентификация гена синдрома Меккеля (MKS1) выявила новую цилиопатию» (PDF) . Национальный институт общественного здравоохранения . Архивировано из оригинала (PDF) 21 июля 2006 г. . Получено 6 июля 2008 г. .
  25. ^ Gunay-Aygun M (ноябрь 2009 г.). «Заболевания печени и почек при цилиопатиях». Am J Med Genet C Semin Med Genet . 151C (4): 296–306. doi :10.1002/ajmg.c.30225. PMC 2919058 . PMID  19876928. 
  26. ^ Генная терапия устраняет дефекты ресничек и восстанавливает обонятельную функцию в модели цилиопатии млекопитающих
  27. ^ Watnick T, Germino G (август 2003 г.). «От ресничек до цисты». Nat. Genet . 34 (4): 355–6. doi : 10.1038/ng0803-355 . PMID  12923538.
  28. ^ Дельгадо-Эскуэта А.В. (2007). «Достижения в генетике ювенильной миоклонической эпилепсии». Эпилепсия Курр . 7 (3): 61–7. дои : 10.1111/j.1535-7511.2007.00171.x. ПМК 1874323 . ПМИД  17520076. 
  29. ^ Ханна Х, Дэвис Э.Э., Мурга-Самаллоа, Калифорния, Эстрада-Кузкано А., Лопес I, Ден Холландер А.И. и др. (2009). «Общий аллель в RPGRIP1L является модификатором дегенерации сетчатки при цилиопатиях». Природная генетика . 41 (6): 739–745. дои : 10.1038/ng.366. ПМЦ 2783476 . ПМИД  19430481. 
  30. ^ Brown JM, Witman GB (1 декабря 2014 г.). «Реснички и заболевания». BioScience . 64 (12): 1126–1137. doi :10.1093/biosci/biu174. ISSN  1525-3244. PMC 4420261 . PMID  25960570. 
  31. ^ Brauckmann S (2012). «Карл Эрнст фон Бэр (1792–1876) и эволюция». Международный журнал биологии развития . 56 (9): 653–660. doi :10.1387/ijdb.120018sb. ISSN  0214-6282. PMID  23319342.
  32. ^ Абжанов А (2013). «Закон фон Бэра для веков: утерянные и найденные принципы эволюционного развития». Тенденции в генетике . 29 (12): 712–722. doi :10.1016/j.tig.2013.09.004. ISSN  0168-9525. PMID  24120296. S2CID  9158143.
  33. ^ Sreekumar V, Norris DP (1 июня 2019 г.). «Реснички и развитие». Current Opinion in Genetics & Development . Молекулярная и генетическая основа болезней. 56 : 15–21. doi :10.1016/j.gde.2019.05.002. ISSN  0959-437X. PMID  31201996. S2CID  189898579.
  34. ^ Bisgrove BW, Yost HJ (1 ноября 2006 г.). «Роль ресничек в расстройствах развития и заболеваниях». Development . 133 (21): 4131–4143. doi :10.1242/dev.02595. ISSN  1477-9129. PMID  17021045. S2CID  9975220.
  35. ^ Гардинер МБ (сентябрь 2005 г.). «Важность быть ресничками». Бюллетень HHMI . 18 (2). Медицинский институт Говарда Хьюза . Архивировано из оригинала 11 марта 2010 г. Получено 26 июля 2008 г.
  36. ^ Lancaster MA, Gleeson JG (июнь 2009 г.). «Первичная ресничка как клеточный сигнальный центр: уроки болезни». Curr. Opin. Genet. Dev . 19 (3): 220–9. doi :10.1016/j.gde.2009.04.008. PMC 2953615. PMID  19477114 . 

Внешние ссылки