stringtranslate.com

Аденоматозный полипоз кишечной палочки

Аденоматозный полипоз кишечной палочки ( APC ), также известный как делетированный при полипозе 2.5 ( DP2.5 ), представляет собой белок , который у человека кодируется геном APC . [4] Белок APC является негативным регулятором , который контролирует концентрацию бета-катенина и взаимодействует с E-кадгерином , который участвует в клеточной адгезии . Мутации в гене APC могут привести к колоректальному раку и десмоидным опухолям . [5] [6]

APC классифицируется как ген-супрессор опухоли . Гены-супрессоры опухолей предотвращают неконтролируемый рост клеток, который может привести к раковым опухолям. Белок, вырабатываемый геном APC , играет решающую роль в нескольких клеточных процессах, которые определяют, может ли клетка развиться в опухоль. Белок APC помогает контролировать, как часто клетка делится, как она прикрепляется к другим клеткам внутри ткани, как поляризуется клетка и морфогенез трехмерных структур [7] или перемещается ли клетка внутри ткани или от нее. Этот белок также помогает гарантировать правильность числа хромосом в клетках, образующихся в результате клеточного деления. Белок APC выполняет эти задачи главным образом за счет ассоциации с другими белками, особенно с теми, которые участвуют в прикреплении клеток и передаче сигналов. Активность одного белка, в частности, бета-катенина , контролируется белком APC (см.: Сигнальный путь Wnt ). Регуляция бета-катенина предотвращает слишком частое включение генов, которые стимулируют деление клеток, и предотвращает чрезмерный рост клеток.

Ген APC человека расположен на длинном (q) плече хромосомы 5 в полосе q22.2 (5q22.2). Было показано, что ген APC содержит внутренний сайт входа в рибосому . Ортологи APC [8] также были идентифицированы у всех млекопитающих , по которым доступны полные данные о геноме.

Состав

Полноразмерный человеческий белок состоит из 2843 аминокислот с (прогнозируемой) молекулярной массой 311646 Да. Несколько N-концевых доменов были структурно выяснены в уникальных атомистических сложных структурах высокого разрешения. Предполагается, что большая часть белка является внутренне неупорядоченной. Неизвестно, сохранится ли эта большая предсказанная неструктурированная область от аминокислоты 800 до 2843 in vivo или будет образовывать стабилизированные комплексы – возможно, с еще неидентифицированными взаимодействующими белками. [9] Недавно было экспериментально подтверждено, что область кластера мутаций вокруг центра APC внутренне неупорядочена in vitro . [10]

Роль в раке

Наиболее распространенной мутацией при раке толстой кишки является инактивация APC. При отсутствии мутаций, инактивирующих APC, рак толстой кишки обычно несет активирующие мутации в бета-катенине или инактивирующие мутации в RNF43 . [11] Мутации APC могут передаваться по наследству или спорадически возникать в соматических клетках, часто в результате мутаций в других генах, которые приводят к неспособности репарировать мутации в ДНК. Для развития рака обе аллели (копии гена APC) должны мутировать. Чтобы стать раковыми, за мутациями в APC или β-катенине должны последовать другие мутации; однако у носителей мутации, инактивирующей APC, риск колоректального рака к 40 годам составляет почти 100%. [5]

Семейный аденоматозный полипоз (САП) вызывается наследственной инактивирующей мутацией в гене APC. [12] Более 800 мутаций [ нужна ссылка ] в гене APC было выявлено в семьях с классическими и ослабленными типами семейного аденоматозного полипоза. Большинство этих мутаций вызывают продукцию белка APC, который является аномально коротким и предположительно нефункциональным. Этот короткий белок не может подавить избыточный клеточный рост, который приводит к образованию полипов, которые могут стать раковыми. Наиболее распространенной мутацией при семейном аденоматозном полипозе является делеция пяти оснований в гене APC . Эта мутация изменяет последовательность аминокислот в образовавшемся белке APC, начиная с положения 1309. Также было обнаружено, что мутации в гене APC приводят к развитию десмоидных опухолей у пациентов с FAP. [6]

Другую мутацию переносят примерно 6 процентов людей ашкеназского ( восточно- и центральноевропейского) еврейского происхождения . Эта мутация приводит к замене аминокислоты лизина на изолейцин в положении 1307 белка APC (также обозначаемого как I1307K или Ile1307Lys). Было показано, что это изменение связано с повышенным риском рака толстой кишки [ 13] с умеренной величиной эффекта. [14] APC I1307K также считается фактором риска развития некоторых других видов рака. [14]

Регулирование распространения

Белок APC (аденоматозного полипоза Coli) обычно строит «комплекс разрушения» с гликогенсинтазной киназой 3-альфа и/или бета ( GSK-3α/β ) и аксином посредством взаимодействия с 20 повторами AA и SAMP. [15] [16] [17] Этот комплекс затем способен связывать β-катенины в цитоплазме, которые диссоциируются от адгезионных контактов между клетками. С помощью казеинкиназы 1 ( CK1 ), которая осуществляет первоначальное фосфорилирование β-катенина , GSK-3β способна фосфорилировать β-катенин во второй раз. Он нацелен на β-катенин для убиквитинирования и деградации клеточными протеасомами . Это предотвращает его транслокацию в ядро, где он действует как фактор транскрипции генов пролиферации. [18] Также считается, что APC нацеливается на микротрубочки через связывающий домен PDZ , стабилизируя их. [19] Деактивация белка APC может происходить после запуска определенных цепных реакций в цитоплазме, например, посредством сигналов Wnt, которые разрушают конформацию комплекса. [ нужна цитация ] В ядре он образует комплексы с безногим/ BCL9 , TCF и Pygo . [ нужна цитата ]

Способность APC связывать β-катенин классически считалась неотъемлемой частью механистической функции белка в комплексе разрушения, наряду со связыванием с аксином через повторы SAMP. [20] Эти модели были подтверждены наблюдениями о том, что обычные мутации потери функции APC в области кластера мутаций часто приводят к удалению нескольких сайтов связывания β-катенина и повторов SAMP. Однако недавние данные Ямуллы и его коллег напрямую проверили эти модели и предполагают, что основные механистические функции APC могут не требовать прямого связывания с β-катенином, но требуют взаимодействия с аксином. [21] Исследователи предположили, что многочисленные сайты связывания β-катенина APC повышают эффективность белка в разрушении β-катенина, но не являются абсолютно необходимыми для механистической функции белка. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования для выяснения точной механистической функции БТР в комплексе уничтожения.

Мутации

Семейный аденоматозный полипоз кишечника

Мутации APC часто возникают на ранних стадиях рака, например рака толстой кишки. [9] Пациенты с семейным аденоматозным полипозом (САП) имеют мутации зародышевой линии , причем 95% из них являются нонсенс-мутациями/сдвигом рамки считывания, приводящими к преждевременному образованию стоп-кодонов. 33% мутаций происходят между аминокислотами 1061–1309. При соматических мутациях более 60% происходят в пределах области кластера мутаций (1286–1513), что приводит к потере сайтов связывания аксин во всех повторах, кроме одного, из 20АА. Мутации APC приводят к потере регуляции β-катенина, изменению миграции клеток и нестабильности хромосом. [11]

Неврологическая роль

Розенберг и др. обнаружили, что APC управляет сборкой холинергических синапсов между нейронами, и это открытие имеет значение для вегетативных нейропатий, болезни Альцгеймера, возрастной потери слуха, а также некоторых форм эпилепсии и шизофрении. [22] (29)

Взаимодействия

Было показано, что APC (ген) взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005871 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Нисишо I, Накамура Ю, Миёси Ю, Мики Ю, Андо Х, Хории А и др. (август 1991 г.). «Мутации генов хромосомы 5q21 у пациентов с САП и колоректальным раком». Наука . 253 (5020): 665–669. Бибкод : 1991Sci...253..665N. дои : 10.1126/science.1651563. ПМИД  1651563.
  5. ^ аб Марковиц С.Д., Бертаньолли М.М. (декабрь 2009 г.). «Молекулярное происхождение рака: Молекулярная основа колоректального рака». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (25): 2449–2460. doi : 10.1056/NEJMra0804588. ПМЦ 2843693 . ПМИД  20018966. 
  6. ^ аб Ховард Дж. Х., Поллок RE (июнь 2016 г.). «Интраабдоминальный и десмоидный фиброматоз брюшной стенки». Онкология и терапия . 4 (1): 57–72. дои : 10.1007/s40487-016-0017-z. ПМК 5315078 . ПМИД  28261640. 
  7. ^ Леско AC, Госс К.Х., Ян Ф.Ф., Швертнер А., Хулур I, Онель К., Проспери-младший (март 2015 г.). «Супрессор опухоли APC необходим для поляризации эпителиальных клеток и трехмерного морфогенеза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1853 (3): 711–723. дои : 10.1016/j.bbamcr.2014.12.036. ПМЦ 4327896 . ПМИД  25578398. 
  8. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность APC» .[ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ аб Минде Д.П., Анвариан З., Рюдигер С.Г., Морис М.М. (август 2011 г.). «Плохое расстройство: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Молекулярный рак . 10 :101. дои : 10.1186/1476-4598-10-101 . ПМК 3170638 . ПМИД  21859464. 
  10. ^ Минде Д.П., Радли М., Форнерис Ф., Морис М.М., Рюдигер С.Г. (2013). «Большая степень нарушений при аденоматозном полипозе Coli предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций». ПЛОС ОДИН . 8 (10): е77257. Бибкод : 2013PLoSO...877257M. дои : 10.1371/journal.pone.0077257 . ПМЦ 3793970 . ПМИД  24130866. 
  11. ^ аб Бугтер Дж. М., Фендерико Н., Морис М. М. (январь 2021 г.). «Мутации и механизмы супрессоров опухоли пути WNT при раке». Обзоры природы. Рак . 21 (1): 5–21. дои : 10.1038/s41568-020-00307-z. PMID  33097916. S2CID  225058221.
  12. ^ «Семейный аденоматозный полипоз». Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 22 июля 2021 г.
  13. ^ Лян Дж, Линь С, Ху Ф, Ван Ф, Чжу Л, Яо X и др. (Июнь 2013). «Полиморфизмы APC и риск колоректальной неоплазии: обзор и метаанализ HuGE». Американский журнал эпидемиологии . 177 (11): 1169–1179. дои : 10.1093/aje/kws382 . ПМИД  23576677.
  14. ^ ab Форкош Э., Бергель М., Хэтчелл К.Э., Нильсен С.М., Хилд Б., Бенсон А.А. и др. (ноябрь 2022 г.). «Евреи-ашкенази и другие белые носители БТР I1307K подвергаются более высокому риску развития множественных видов рака». Раки . 14 (23): 5875. doi : 10.3390/cancers14235875 . ПМЦ 9740723 . ПМИД  36497357. 5875. 
  15. ^ Рубинфельд Б, Альберт I, Порфири Э, Фиол С, Мунемицу С, Полакис П (май 1996 г.). «Связывание GSK3beta с комплексом APC-бета-катенин и регуляция сборки комплекса». Наука . 272 (5264): 1023–1026. Бибкод : 1996Sci...272.1023R. дои : 10.1126/science.272.5264.1023. PMID  8638126. S2CID  84899068.
  16. ^ Кисида С., Ямамото Х., Икеда С., Кисида М., Сакамото И., Кояма С., Кикучи А. (май 1998 г.). «Аксин, негативный регулятор сигнального пути wnt, напрямую взаимодействует с аденоматозным полипозом кишечной палочки и регулирует стабилизацию бета-катенина». Журнал биологической химии . 273 (18): 10823–10826. дои : 10.1074/jbc.273.18.10823 . ПМИД  9556553.
  17. ^ аб Накамура Т., Хамада Ф., Исидате Т., Анаи К., Кавахара К., Тоёшима К., Акияма Т. (июнь 1998 г.). «Аксин, ингибитор сигнального пути Wnt, взаимодействует с бета-катенином, GSK-3beta и APC и снижает уровень бета-катенина». Гены в клетки . 3 (6): 395–403. дои : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . ПМИД  9734785.
  18. ^ Лебер М.Ф., Эфферт Т. (апрель 2009 г.). «Молекулярные принципы инвазии и метастазирования рака (обзор)». Международный журнал онкологии . 34 (4): 881–895. дои : 10.3892/ijo_00000214 . ПМИД  19287945.
  19. ^ Вэнь Ю, Энг CH, Шморанцер Дж, Кабрера-Поч Н, Моррис Э.Дж., Чен М. и др. (сентябрь 2004 г.). «EB1 и APC связываются с mDia, чтобы стабилизировать микротрубочки ниже Rho и способствовать миграции клеток». Природная клеточная биология . 6 (9): 820–830. дои : 10.1038/ncb1160. PMID  15311282. S2CID  29214110.
  20. ^ Стамос Дж.Л., Вайс Висконсин (январь 2013 г.). «Комплекс разрушения β-катенина». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (1): а007898. doi : 10.1101/cshperspect.a007898. ПМК 3579403 . ПМИД  23169527. 
  21. ^ Ямулла Р.Дж., Кейн Э.Г., Муди А.Э., Полити К.А., Лок Н.Е., Фоли А.В., Робертс Д.М. (август 2014 г.). «Тестирование моделей взаимодействия опухолевого супрессора APC и β-катенина меняет наш взгляд на комплекс разрушения в передаче сигналов Wnt». Генетика . 197 (4): 1285–1302. doi :10.1534/genetics.114.166496. ПМК 4125400 . ПМИД  24931405. 
  22. ^ Розенберг М.М., Ян Ф., Мон Дж.Л., Сторер Э.К., Джейкоб М.Х. (август 2010 г.). «Мультипротеиновый комплекс постсинаптического аденоматозного полипоза coli (APC) необходим для локализации нейролигина и нейрексина в никотиновых синапсах нейронов in vivo». Журнал неврологии . 30 (33): 11073–11085. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0983-10.2010. ПМЦ 2945243 . ПМИД  20720115. 
  23. ^ Кавасаки Ю., Сенда Т., Исидате Т., Кояма Р., Моришита Т., Иваяма Ю. и др. (август 2000 г.). «Асеф, связь между супрессором опухоли APC и передачей сигналов G-белка». Наука . 289 (5482): 1194–1197. Бибкод : 2000Sci...289.1194K. дои : 10.1126/science.289.5482.1194. ПМИД  10947987.
  24. ^ Каплан КБ, Бердс А.А., Сведлоу-младший, Бекир С.С., Зоргер П.К., Нэтке И.С. (апрель 2001 г.). «Роль белка аденоматозного полипоза Coli в сегрегации хромосом». Природная клеточная биология . 3 (4): 429–432. дои : 10.1038/35070123. PMID  11283619. S2CID  12645435.
  25. ^ ab Су Л.К., Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (декабрь 1993 г.). «Ассоциация белка-супрессора опухоли APC с катенинами». Наука . 262 (5140): 1734–1737. Бибкод : 1993Sci...262.1734S. дои : 10.1126/science.8259519. ПМИД  8259519.
  26. ^ Куцерова Д, Слонцова Е, Тугачкова З, Войтехова М, Совова В (декабрь 2001 г.). «Экспрессия и взаимодействие различных катенинов в клетках колоректальной карциномы». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (6): 695–698. дои : 10.3892/ijmm.8.6.695. ПМИД  11712088.
  27. ^ Тикенброк Л., Кессмайер К., Реманн Х., Херрманн С., Мюллер О. (март 2003 г.). «Различия между взаимодействием бета-катенина с нефосфорилированными и одноимитированными фосфорилированными повторами из 20 аминокислотных остатков белка APC». Журнал молекулярной биологии . 327 (2): 359–367. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00144-X. ПМИД  12628243.
  28. ^ Дэвис Дж., Цзян В.Г., Мейсон, доктор медицинских наук (апрель 2001 г.). «Взаимодействие между бета-катенином, GSK3beta и APC после мотоген-индуцированной межклеточной диссоциации и их участие в путях передачи сигнала при раке простаты». Международный журнал онкологии . 18 (4): 843–847. дои : 10.3892/ijo.18.4.843. ПМИД  11251183.
  29. ^ Ре А., Накамура М., Вульф Г., Лиу Ю.К., Лу КП (сентябрь 2001 г.). «Pin1 регулирует оборот и субклеточную локализацию бета-катенина, ингибируя его взаимодействие с APC». Природная клеточная биология . 3 (9): 793–801. дои : 10.1038/ncb0901-793. PMID  11533658. S2CID  664553.
  30. ^ abc Homma MK, Li D, Krebs EG, Yuasa Y, Homma Y (апрель 2002 г.). «Ассоциация и регуляция активности казеинкиназы 2 белком аденоматозного полипоза coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (9): 5959–5964. Бибкод : 2002PNAS...99.5959K. дои : 10.1073/pnas.092143199 . ПМК 122884 . ПМИД  11972058. 
  31. ^ Сато К., Янаи Х., Сенда Т., Коху К., Накамура Т., Окумура Н. и др. (июнь 1997 г.). «DAP-1, новый белок, который взаимодействует с гуанилаткиназоподобными доменами hDLG и PSD-95». Гены в клетки . 2 (6): 415–424. дои : 10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x . ПМИД  9286858.
  32. ^ Эклоф Спинк К., Фридман С.Г., Вейс В.И. (ноябрь 2001 г.). «Молекулярные механизмы распознавания бета-катенина аденоматозным полипозом coli, выявленные по структуре комплекса APC-бета-катенин». Журнал ЭМБО . 20 (22): 6203–6212. дои : 10.1093/emboj/20.22.6203. ПМК 125720 . ПМИД  11707392. 
  33. ^ AB Дэниел Дж. М., Рейнольдс AB (сентябрь 1995 г.). «Субстрат тирозинкиназы p120cas напрямую связывается с E-кадгерином, но не с белком аденоматозного полипоза coli или альфа-катенином». Молекулярная и клеточная биология . 15 (9): 4819–4824. дои : 10.1128/mcb.15.9.4819. ПМК 230726 . ПМИД  7651399. 
  34. ^ Макино К., Кувахара Х., Масуко Н., Нисияма Ю., Морисаки Т., Сасаки Дж. и др. (май 1997 г.). «Клонирование и характеристика NE-dlg: новый человеческий гомолог большого белка-супрессора опухоли (dlg) дисков дрозофилы взаимодействует с белком APC». Онкоген . 14 (20): 2425–2433. дои : 10.1038/sj.onc.1201087 . ПМИД  9188857.
  35. ^ Джимбо Т., Кавасаки Ю., Кояма Р., Сато Р., Такада С., Харагути К., Акияма Т. (апрель 2002 г.). «Идентификация связи между опухолевым супрессором APC и суперсемейством кинезинов». Природная клеточная биология . 4 (4): 323–327. дои : 10.1038/ncb779. PMID  11912492. S2CID  10745049.
  36. ^ Су Л.К., Баррелл М., Хилл Д.Э., Гюрис Дж., Брент Р., Уилтшир Р. и др. (июль 1995 г.). «APC связывается с новым белком EB1». Исследования рака . 55 (14): 2972–2977. ПМИД  7606712.
  37. ^ Накамура М., Чжоу XZ, Лу КП (июль 2001 г.). «Критическая роль взаимодействия EB1 и APC в регуляции полимеризации микротрубочек». Современная биология . 11 (13): 1062–1067. Бибкод : 2001CBio...11.1062N. дои : 10.1016/S0960-9822(01)00297-4 . PMID  11470413. S2CID  14122895.
  38. ^ Шибата Т., Гото М., Отиаи А., Хирохаши С. (август 1994 г.). «Ассоциация плакоглобина с APC, продуктом гена-супрессора опухоли, и его регуляция посредством фосфорилирования тирозина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 203 (1): 519–522. дои : 10.1006/bbrc.1994.2213. ПМИД  8074697.
  39. ^ Лю Дж., Стивенс Дж., Роте Калифорния, Йост Х.Дж., Ху Ю., Нойфельд К.Л. и др. (май 2001 г.). «Siah-1 опосредует новый путь деградации бета-катенина, связывающий p53 с белком аденоматозного полипоза coli». Молекулярная клетка . 7 (5): 927–936. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00241-6 . ПМИД  11389840.
  40. ^ Ли Кью, Дэшвуд Р.Х. (октябрь 2004 г.). «Белок-активатор 2альфа связывается с аденоматозным полипозом кишечной палочки/бета-катенином и ингибирует транскрипционную активность фактора бета-катенина/Т-клеток в клетках колоректального рака». Журнал биологической химии . 279 (44): 45669–45675. дои : 10.1074/jbc.M405025200 . ПМК 2276578 . ПМИД  15331612. 
  41. ^ Зумбрунн Дж., Киносита К., Хайман А.А., Нэтке И.С. (январь 2001 г.). «Связывание белка аденоматозного полипоза coli с микротрубочками увеличивает стабильность микротрубочек и регулируется бета-фосфорилированием GSK3». Современная биология . 11 (1): 44–49. Бибкод : 2001CBio...11...44Z. дои : 10.1016/S0960-9822(01)00002-1 . PMID  11166179. S2CID  15004529.
  42. ^ Тикенброк Л., Крамер Дж., Веттер И.Р., Мюллер О. (август 2002 г.). «Область спиральной спирали (аминокислоты 129–250) белка-супрессора опухоли аденоматозного полипоза coli (APC). Ее структура и ее взаимодействие с областью обслуживания хромосомы 1 (Crm-1)». Журнал биологической химии . 277 (35): 32332–32338. дои : 10.1074/jbc.M203990200 . ПМИД  12070164.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки