Гидрофобный коллапс — это предложенный процесс получения трехмерной конформации, принимаемой полипептидами и другими молекулами в полярных растворителях. Теория утверждает, что зарождающийся полипептид образует начальную вторичную структуру ( ɑ-спирали и β-нити ), создавая локализованные области преимущественно гидрофобных остатков . Полипептид взаимодействует с водой, тем самым оказывая термодинамическое давление на эти области, которые затем агрегируют или «коллапсируют» в третичную конформацию с гидрофобным ядром. Между прочим, полярные остатки благоприятно взаимодействуют с водой, поэтому поверхность пептида, обращенная к растворителю, обычно состоит преимущественно из гидрофильных областей. [1]
Гидрофобный коллапс может также снижать сродство конформационно гибких лекарств к их белковым мишеням за счет снижения чистого гидрофобного вклада в связывание путем самоассоциации различных частей лекарства в растворе. Наоборот, жесткие каркасы (также называемые привилегированными структурами), которые сопротивляются гидрофобному коллапсу, могут повышать сродство лекарств. [2] [3] [4]
Частичный гидрофобный коллапс является экспериментально принятой моделью для кинетики сворачивания многих глобулярных белков, таких как миоглобин , [5] альфа-лактальбумин , [6] барстар , [7] и стафилококковая нуклеаза . [8] Однако, поскольку экспериментальные доказательства ранних событий сворачивания получить трудно, гидрофобный коллапс часто изучается in silico с помощью молекулярной динамики и моделирования процесса сворачивания методом Монте-Карло . [9] [10] Глобулярные белки, которые, как считается, сворачиваются путем гидрофобного коллапса, особенно поддаются дополнительному вычислительному и экспериментальному исследованию с использованием анализа значения phi . [11]
Правильная укладка белка является неотъемлемой частью правильной функциональности в биологических системах . Гидрофобный коллапс является одним из основных событий, необходимых для достижения стабильной и функциональной конформации белка . Белки выполняют чрезвычайно специфические функции, которые зависят от их структуры. Белки, которые не укладываются правильно, нефункциональны и не вносят никакого вклада в биологическую систему.
Гидрофобная агрегация может также происходить между неродственными полипептидами. Если две локально гидрофобные области двух неродственных структур оставить рядом друг с другом в водном растворе, произойдет агрегация. В этом случае это может иметь серьезные последствия для здоровья организма . Образование амилоидных фибрилл , нерастворимых агрегатов гидрофобного белка, может привести к множеству заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера . [12]
Движущая сила, лежащая в основе сворачивания белка, не до конца понята, гидрофобный коллапс — это теория , одна из многих, которая, как полагают, влияет на то, как зарождающийся полипептид будет сворачиваться в свое нативное состояние. Гидрофобный коллапс можно визуализировать как часть модели воронкообразной структуры , которая приводит белок к его самому низкому кинетически доступному энергетическому состоянию. В этой модели мы не рассматриваем взаимодействия пептидного остова, поскольку это сохраняет его стабильность в неполярных и полярных средах, пока внутри остова достаточно водородных связей , поэтому мы будем рассматривать только термодинамический вклад боковых цепей в стабильность белка. [13]
При помещении в полярный растворитель полярные боковые цепи могут образовывать слабые межмолекулярные взаимодействия с растворителем, в частности водородные связи. Растворитель способен поддерживать водородные связи как с самим собой, так и с полипептидом . Это поддерживает стабильность структуры в пределах локализованных сегментов белка. Однако неполярные боковые цепи не способны участвовать во взаимодействиях водородных связей. Неспособность растворителя взаимодействовать с этими боковыми цепями приводит к снижению энтропии системы . Растворитель может взаимодействовать сам с собой, однако часть молекулы, находящаяся вблизи неполярной боковой цепи, не способна образовывать какие-либо значимые взаимодействия, таким образом, диссоциативные степени свободы, доступные молекуле, уменьшаются, а энтропия уменьшается. Объединяя гидрофобные области, растворитель может уменьшать площадь поверхности, подверженную воздействию неполярных боковых цепей, тем самым уменьшая локализованные области пониженной энтропии. В то время как энтропия полипептида уменьшается по мере того, как он переходит в более упорядоченное состояние, общая энтропия системы увеличивается, способствуя термодинамической выгодности свернутого полипептида. [14]
Как можно увидеть на диаграмме воронкообразной структуры , полипептид находится в состоянии наивысшей энергии при развертывании в водном растворе . Поскольку он образует локализованные промежуточные продукты сворачивания или расплавленные глобулы, энергия системы уменьшается. Полипептид будет продолжать сворачиваться в состояния с более низкой энергией до тех пор, пока эти конформации кинетически доступны. В этом случае нативная конформация не обязательно должна находиться в самом низком энергетическом провале диаграммы, как показано, она должна просто существовать в своей естественной и кинетически доступной конформации в биологических системах. [13]
Образование гидрофобного ядра требует, чтобы поверхностные структуры этого агрегата поддерживали контакт как с полярным растворителем, так и с внутренними структурами. Для этого эти поверхностные структуры обычно содержат амфипатические свойства. Альфа-спираль, выставленная на поверхность, может иметь неполярные остатки в положении N+3, N+4, что позволяет альфа-спирали проявлять неполярные свойства на одной стороне при продольном расщеплении вдоль оси. Обратите внимание на диаграмме на наличие неполярных (золотых) аминокислот вдоль одной стороны спирали, если смотреть через продольную ось, а также заряженных/полярных аминокислот вдоль другой стороны. Это обеспечивает эту структуру продольными амфипатическими свойствами, необходимыми для гидрофобной агрегации вдоль неполярной стороны. Аналогично, бета-цепи также могут принимать это свойство с простым чередованием полярных и неполярных остатков. Каждая боковая цепь N+1 будет занимать место на противоположной стороне бета-цепи. [15]