Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза

Фермент, который превращает гипоксантин в инозинмонофосфат

Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза ( ГГФРТ ) — фермент, кодируемый у людей геном HPRT1 . ^{[1] [2]}

HGPRT — это трансфераза , которая катализирует превращение гипоксантина в инозинмонофосфат и гуанина в гуанозинмонофосфат . Эта реакция переносит 5-фосфорибозильную группу из 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (PRPP) в пурин. HGPRT играет центральную роль в образовании пуриновых нуклеотидов через путь утилизации пурина .

Функция

HGPRT катализирует следующие реакции:

HGPRTase в первую очередь выполняет функцию спасения пуринов из деградированной ДНК для повторного введения в пути синтеза пуринов. В этой роли она катализирует реакцию между гуанином и фосфорибозилпирофосфатом (PRPP) с образованием GMP или между гипоксантином и фосфорибозилпирофосфатом (PRPP) с образованием инозинмонофосфата .

Субстраты и ингибиторы

Сравнительное моделирование гомологии этого фермента в L. donovani предполагает, что среди всех вычислительно проверенных соединений пентамидин , 1,3-динитроадамантан , ацикловир и аналоги ацикловира имели более высокую аффинность связывания, чем реальный субстрат (гуанозинмонофосфат). ^[3] Корреляция этих соединений in silico и in vitro была протестирована в Leishmania HGPRT и подтверждает результат. ^[4]

Роль в заболевании

Мутации в гене приводят к гиперурикемии . Было обнаружено не менее 67 болезнетворных мутаций в этом гене: ^[5]

• У некоторых мужчин наблюдается частичный (до 20% снижения активности фермента) дефицит HGPRT, что приводит к высокому уровню мочевой кислоты в крови, что приводит к развитию подагрического артрита и образованию мочекислых камней в мочевыводящих путях. Это состояние получило название синдром Келли-Сигмиллера . ^[6]
• Синдром Леша-Нихана обусловлен дефицитом HGPRT, вызванным мутацией HPRT1. ^[7]
• Некоторые мутации связаны с подагрой , риск которой увеличивается при дефиците гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
• Экспрессия HPRT на уровне мРНК и белка индуцируется фактором, индуцируемым гипоксией 1 ( HIF1A ). HIF-1 — это фактор транскрипции , который направляет ряд клеточных ответов, используемых для адаптации во время кислородной недостаточности. Это открытие подразумевает, что HPRT — это критический путь, который помогает сохранить ресурсы пуриновых нуклеотидов клетки в условиях гипоксии, как это наблюдается при патологии, такой как ишемия миокарда . ^[8]

Создание гибридом

Гибридомы бессмертны (имеют иммунитет к клеточному старению ), HGPRT ⁺ клетки, которые возникают в результате слияния смертных, HGPRT ⁺ плазматических клеток и бессмертных, HGPRT ⁻ миеломных клеток. Они созданы для производства моноклональных антител в биотехнологии. Среда HAT ингибирует синтез нуклеиновых кислот de novo , убивая миеломные клетки, которые не могут перейти на путь спасения из-за отсутствия HPRT1. Плазматические клетки в культуре в конечном итоге умирают от старения, оставляя чистые гибридомные клетки.

Ссылки

1. "Ген Энтреза: гипоксантинфосфорибозилтрансфераза 1 (синдром Леша-Нихана)".
2. Finette BA, Kendall H, Vacek PM (август 2002 г.). «Мутационный спектральный анализ в локусе HPRT у здоровых детей». Mutation Research . 505 (1–2): 27–41. doi :10.1016/S0027-5107(02)00119-7. PMID  12175903.
3. Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (апрель 2012 г.). «Сравнительное моделирование фермента HGPRT L. donovani и связывающая способность различных аналогов GMP». International Journal of Biological Macromolecules . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
4. Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (ноябрь 2015 г.). "Установление корреляции между анализом In-Silico &In-Vitro Test Analysis против Leishmania HGPRT с ингибиторами" . Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. doi :10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID  26616453.
5. Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
6. Хаттак ФХ, Моррис ИМ, Харрис К (май 1998). «Синдром Келли-Сигмиллера: отчет о случае и обзор литературы». British Journal of Rheumatology . 37 (5): 580–1. doi : 10.1093/rheumatology/37.5.580c . PMID  9651092.
7. Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M (сентябрь 2008 г.). «Изменчивая экспрессия дефицита HPRT у 5 членов семьи с одинаковой мутацией». Архивы неврологии . 65 (9): 1240–3. doi : 10.1001/archneur.65.9.1240 . PMID  18779430.
8. Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (февраль 2015 г.). «HIF-1α в сердце: ремоделирование метаболизма нуклеотидов». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 82 : 194–200. doi : 10.1016/j.yjmcc.2015.01.014. PMC 4405794. PMID  25681585 . 

Дальнейшее чтение

• Скалли Д.Г., Доусон ПА, Эммерсон Б.Т., Гордон Р.Б. (ноябрь 1992 г.). «Обзор молекулярной основы дефицита гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HPRT)». Генетика человека . 90 (3): 195–207. doi :10.1007/bf00220062. PMID  1487231. S2CID  25118113.
• Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (апрель 2012 г.). «Сравнительное моделирование фермента HGPRT L. donovani и связывающая способность различных аналогов GMP». International Journal of Biological Macromolecules . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
• Davidson BL, Tarlé SA, Van Antwerp M, Gibbs DA, Watts RW, Kelley WN, Palella TD (май 1991 г.). «Идентификация 17 независимых мутаций, ответственных за дефицит человеческой гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HPRT)». American Journal of Human Genetics . 48 (5): 951–8. PMC  1683055. PMID  2018042 .
• Stout JT, Caskey CT (1986). «HPRT: структура гена, экспрессия и мутация». Annual Review of Genetics . 19 : 127–48. doi :10.1146/annurev.ge.19.120185.001015. PMID  3909940.
• Walsh MJ, Sanchez-Pozo A, LeLeiko, NS (август 1990 г.). «Регуляторный элемент характеризуется пурин-опосредованной и специфичной для типа клеток транскрипцией генов». Молекулярная и клеточная биология . 10 (8): 4356–64. doi :10.1128/mcb.10.8.4356-4364.1990. PMC  360986. PMID  2370869 .
• Sege-Peterson K, Chambers J, Page T, Jones OW, Nyhan WL (сентябрь 1992 г.). «Характеристика мутаций в фенотипических вариантах дефицита гипоксантинфосфорибозилтрансферазы». Human Molecular Genetics . 1 (6): 427–32. doi :10.1093/hmg/1.6.427. PMID  1301916.
• Lightfoot T, Joshi R, Nuki G, Snyder FF (март 1992 г.). «Точечная мутация гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HPRTEdinburgh) и ее обнаружение с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции». Human Genetics . 88 (6): 695–6. doi :10.1007/BF02265300. PMID  1551676. S2CID  30114636.
• Yamada Y, Goto H, Ogasawara N (1992). «Идентификация двух независимых японских мутантных генов HPRT с использованием метода ПЦР». Метаболизм пуринов и пиримидинов у человека VII . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 309B. С. 121–4. doi :10.1007/978-1-4615-7703-4_27. ISBN 978-1-4615-7705-8. PMID  1840476.
• Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT, Gordon RB (октябрь 1991 г.). «Дефицит гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы: анализ мутаций HPRT методом прямого секвенирования и аллель-специфической амплификации». Human Genetics . 87 (6): 688–92. doi :10.1007/BF00201727. PMID  1937471. S2CID  2197550.
• Tarlé SA, Davidson BL, Wu VC, Zidar FJ, Seegmiller JE, Kelley WN, Palella TD (июнь 1991 г.). «Определение мутаций, ответственных за синдром Леша-Нихана у 17 субъектов» (PDF) . Genomics . 10 (2): 499–501. doi :10.1016/0888-7543(91)90341-B. hdl : 2027.42/29310 . PMID  2071157.
• Gordon RB, Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT (1991). «Идентификация замены одного нуклеотида в кодирующей последовательности in vitro амплифицированной кДНК у пациента с частичным дефицитом HPRT (HPRTBRISBANE)». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 13 (5): 692–700. doi :10.1007/BF01799570. PMID  2246854. S2CID  34183501.
• Edwards A, Voss H, Rice P, Civitello A, Stegemann J, Schwager C, Zimmermann J, Erfle H, Caskey CT, Ansorge W (апрель 1990 г.). «Автоматизированное секвенирование ДНК человеческого локуса HPRT». Genomics . 6 (4): 593–608. doi :10.1016/0888-7543(90)90493-E. PMID  2341149.
• Gibbs RA, Nguyen PN, Edwards A, Civitello AB, Caskey CT (июнь 1990 г.). «Мультиплексное обнаружение делеций ДНК и секвенирование экзонов гена гипоксантинфосфорибозилтрансферазы в семьях Леша-Нихана». Genomics . 7 (2): 235–44. doi :10.1016/0888-7543(90)90545-6. PMID  2347587.
• Skopek TR, Recio L, Simpson D, Dallaire L, Melancon SB, Ogier H, O'Neill JP, Falta MT, Nicklas JA, Albertini RJ (июнь 1990 г.). «Молекулярный анализ мутации синдрома Леша-Нихана (hprtMontreal) с использованием культур Т-лимфоцитов». Генетика человека . 85 (1): 111–6. doi :10.1007/BF00276334. PMID  2358296. S2CID  21412991.
• Davidson BL, Tarlé SA, Palella TD, Kelley WN (июль 1989). «Молекулярная основа дефицита гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы у десяти субъектов, определенная прямым секвенированием амплифицированных транскриптов». Журнал клинических исследований . 84 (1): 342–6. doi :10.1172/JCI114160. PMC  303988. PMID  2738157 .
• Ogasawara N, Stout JT, Goto H, Sonta S, Matsumoto A, Caskey CT (сентябрь 1989 г.). «Молекулярный анализ женщины-пациента с синдромом Леша-Нихана». Журнал клинических исследований . 84 (3): 1024–7. doi :10.1172/JCI114224. PMC  329751. PMID  2760209 .
• Yang TP, Stout JT, Koneski DS, Patel PI, Alford RL, Caskey CT (май 1988). «Спонтанная реверсия новой мутации Леша-Нихана путем перестройки гена HPRT». Somatic Cell and Molecular Genetics . 14 (3): 293–303. doi :10.1007/BF01534590. PMID  2835825. S2CID  247130.
• Fujimori S, Hidaka Y, Davidson BL, Palella TD, Kelley WN (май 1988 г.). «Идентификация изменения одного нуклеотида в мутантном гене гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HPRT Ann Arbor)» (PDF) . Генетика человека . 79 (1): 39–43. doi :10.1007/BF00291707. hdl : 2027.42/47622 . PMID  2896620. S2CID  1288136.
• Davidson BL, Pashmforoush M, Kelley WN, Palella TD (январь 1989). «Дефицит человеческой гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы. Молекулярный дефект у пациента с подагрой (HPRTAshville)». Журнал биологической химии . 264 (1): 520–5. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31289-9 . PMID  2909537.
• Fujimori S, Davidson BL, Kelley WN, Palella TD (январь 1989). «Идентификация единичного нуклеотидного изменения в гене гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HPRTYale), ответственного за синдром Леша-Найхана». Журнал клинических исследований . 83 (1): 11–3. doi :10.1172/JCI113846. PMC  303636. PMID  2910902 .

Внешние ссылки

• Гипоксантин+фосфорибозилтрансфераза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Метаболизм пуринов на genome.jp Архивировано 21.09.2020 на Wayback Machine
• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Леша-Нихана