stringtranslate.com

Висцеральный лейшманиоз

Висцеральный лейшманиоз ( ВЛ ), также известный как кала-азар ( хинди : kālā āzār , «чёрная болезнь») [2] или « чёрная лихорадка », является наиболее тяжёлой формой лейшманиоза и без надлежащей диагностики и лечения ассоциируется с высокой летальностью. [3] Лейшманиоз — это заболевание, вызываемое простейшими паразитами рода Leishmania .

Паразит мигрирует во внутренние органы, такие как печень , селезенка (отсюда « висцеральный ») и костный мозг , и, если его не лечить, почти всегда приводит к смерти хозяина. Признаки и симптомы включают лихорадку , потерю веса , утомляемость , анемию и значительный отек печени и селезенки . Особую озабоченность, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вызывает возникающая проблема коинфекции ВИЧ /ВЛ. [4]

ВЛ является вторым по величине паразитарным убийцей в мире (после малярии ), ежегодно унося жизни от 20 000 до 30 000 человек во всем мире. [5] [6]

Упендранат Брахмачари синтезировал мочевину стибамин (карбостибамид) в 1922 году и определил, что он является эффективной заменой других соединений, содержащих сурьму, при лечении ВЛ, вызванного Leishmania donovani . [7]

Признаки и симптомы

Когда у людей развивается висцеральный лейшманиоз, наиболее типичными симптомами являются лихорадка и увеличение селезенки , а иногда также наблюдается увеличение печени . [8] Почернение кожи, которое дало болезни ее общее название в Индии, не проявляется у большинства штаммов заболевания, а другие симптомы очень легко спутать с симптомами малярии . Ошибочный диагноз опасен, так как без надлежащего лечения уровень смертности от кала-азара близок к 100%. [9] Однако сам L. donovani обычно не является прямой причиной смерти у людей с кала-азар. Пневмония , туберкулез и дизентерия повсеместно распространены в иммунодефицитных регионах, где процветает лейшманиоз, и, как и в случае со СПИДом , именно эти оппортунистические инфекции с большей вероятностью могут привести к летальному исходу, вспыхивая у хозяина, иммунная система которого ослаблена инфекцией L. donovani . [10] Прогрессирование заболевания крайне вариабельно и занимает от одной до двадцати недель, но типичная продолжительность для суданского штамма заболевания короче — от двенадцати до шестнадцати недель. [11]

Даже при выздоровлении кала-азар не всегда оставляет своих хозяев нетронутыми. Через некоторое время после успешного лечения — обычно через несколько месяцев в случае африканского кала-азара или даже через несколько лет в случае индийского штамма — может возникнуть вторичная форма заболевания, называемая посткала-азар дермальным лейшманиозом, или PKDL. Это состояние сначала проявляется в виде небольших, похожих на корь поражений кожи на лице, которые постепенно увеличиваются в размерах и распространяются по всему телу. В конечном итоге поражения могут сливаться, образуя обезображивающие, опухшие структуры, напоминающие проказу , и иногда вызывающие слепоту, если они распространяются на глаза. (Эта болезнь не то же самое, что кожный лейшманиоз , более легкое заболевание, вызываемое другим простейшим из рода Leishmania , которое также вызывает поражения кожи.) [12]

Причина

Известно, что два вида Leishmania вызывают висцеральную форму заболевания. Вид, обычно встречающийся в Восточной Африке и на Индийском субконтиненте, — L. donovani , а вид, встречающийся в Европе, Северной Африке и Латинской Америке, — L. infantum , также известный как L. chagasi . [13]

Переносчиками насекомых являются виды москитов рода Phlebotomus в Старом Свете и Lutzomyia в Новом Свете. Москиты — это крошечные мухи, длиной 3–6 мм и диаметром 1,5–3 мм, которые встречаются в тропических или умеренных регионах по всему миру. Вид москитов Lutzomyia longipalpis является основным переносчиком этого заболевания. [14] Личинки растут в теплой, влажной органической массе вокруг человеческого жилья (например, старые деревья, стены домов или отходы), что затрудняет их искоренение. [15] [16] [17]

В образцах висцерального лейшманиоза/кала-азара из Индии было обнаружено присутствие не только первичного возбудителя простейшего паразита, то есть Leishmania donovani (LD), но и коинфекции с другим членом простейшего под названием Leptomonas seymouri (LS). Последний паразит (LS) также содержал РНК-вирус, известный как нарна-подобный вирус Leptomonas seymouri 1 (Lepsey NLV1). Таким образом, похоже, что подавляющее большинство пациентов с кала-азаром на индийском субконтиненте подвергаются воздействию РНК-вируса при LS, коинфицирующего паразита с LD, то есть феномена «тройного патогена LD-LS-Lepsey NLV1». [18] [19]

Жизненный цикл

Жизненный цикл Leishmania завершается в двух хозяевах: человеке и москитах. Взрослая самка москита — кровосос, обычно питающаяся ночью спящей добычей. Когда муха кусает человека, инфицированного Leishmania , патоген попадает в организм вместе с кровью жертвы. Простейшее находится в меньшей из двух своих форм, называемой амастиготой , которая является круглой, неподвижной и имеет диаметр всего 3–7 микрометров. Внутри желудка москита амастиготы быстро трансформируются в удлиненные и подвижные формы, называемые промастиготами . Промастигота имеет веретенообразную форму, в три раза больше амастиготы и имеет один жгутик , который обеспечивает подвижность. Промастиготы живут внеклеточно в пищеварительном тракте, размножаясь бесполым путем, затем мигрируют в проксимальный конец кишечника, где они становятся готовыми к регургитационной передаче. Когда муха кусает, промастиготы высвобождаются из хоботка и внедряются локально в место укуса. [20] [21]

Попав внутрь человеческого хозяина, промастиготы вторгаются в макрофаги . Внутри клеток они трансформируются обратно в меньшую форму амастиготы. Амастиготы размножаются в самой враждебной части макрофагальной клетки, внутри фаголизосомы , нормальную защитную реакцию которой они способны предотвратить. После повторного размножения они разрушают свою клетку-хозяина под действием давления массы, но в последнее время появились предположения, что они способны покидать клетку, вызывая реакцию экзоцитоза макрофага. [22] Затем дочерние клетки простейших мигрируют в новые клетки или через кровоток, чтобы найти новых хозяев. Таким образом, инфекция прогрессирует, распространяясь на мононуклеарную фагоцитарную систему хозяина , в частности, на селезенку и печень. Затем свободные амастиготы в периферических тканях поглощаются москитами, чтобы войти в другой цикл. [23] [24] [25] [26]

Регуляторные Т- и В-клетки

Клеточно-опосредованный иммунитет (CMI), убивающий Leishmania , также вызывает воспаление. Если воспаление чрезмерное, оно может вызвать повреждение тканей. Роль регуляторных Т- и регуляторных В-клеток заключается в подавлении CMI в достаточной степени для предотвращения повреждения тканей. [27] [28] Однако чрезмерный регуляторный ответ может предотвратить выведение Leishmania и может объяснить анергию VL, плохой ответ на медикаментозное лечение, развитие PKDL и рецидивы. Роль регуляторных клеток в VL давно уже предполагалась. [29] Различные регуляторные Т- и В-клетки были вовлечены в VL, включая Т-хелперные клетки 1-го типа, которые секретируют IL-10 в дополнение к IFN-γ, естественный T-reg, Tr1, CD8+ T-reg и B-reg. Все эти лимфоциты действуют, по крайней мере частично, путем секреции IL-10 и других подавляющих цитокинов. [30] [31]

Регуляторные клетки T CD4+ присутствуют в костном мозге пациентов с ВЛ с повышенной частотой, являются одним из источников ИЛ-10 и пролиферируют в ответ на антиген Leishmania . [32] Уровни мРНК FoxP3 также были повышены в пораженной ткани у пациентов с PKDL. [33] Однако регуляторные клетки T не повышены в клетках селезенки у пациентов с ВЛ, и истощение регуляторных клеток T не увеличивает секрецию IFN-γ, специфичного к антигену Leishmania . [34] Самые высокие уровни мРНК ИЛ-10 в клетках селезенки находятся в Т-клетках CD8+ и других Т-клетках, не являющихся FoxP3+. [35] Т-клетки лейкоцитов CD8+ у пациентов с ВЛ имеют повышенные уровни ИЛ-10. [36] Среди лимфоцитов PBMC у пациентов с PKDL наблюдается 9,6-кратное увеличение экспрессии ИЛ-10 CD8+ Т-клеток. [33] В одном исследовании клонов Т-клеток от пациентов с ВЛ клоны, выделенные из ВЛ PBMC, были 100% CD8+. [37] При смешивании с собственными PBMC через один или три года после успешного лечения CD8+ Т-клетки снизили специфическую для антигена Leishmania пролиферацию и секрецию IFN-γ и увеличили секрецию IL-10. Истощение CD8+ Т-клеток из ВЛ PBMC остановило эндогенную секрецию IL-10, но увеличило специфическую для антигена Leishmania секрецию IL-10, что позволяет предположить, что регуляторные Т-клетки CD8+ отвечают за эндогенную секрецию IL-10. [38] Клоны CD4+ могли быть выделены из ВЛ PBMC только после истощения CD8+ Т-клеток. Клоны CD4+ оказали незначительное влияние на секрецию IL-10, но снизили секрецию IFN-γ при смешивании с собственными PBMC, собранными после успешного лечения. [39]

Известно, что регуляторные В-клетки способствуют развитию регуляторных Т-клеток и подавляют развитие Т-хелперных клеток 1-го типа, вырабатывая ИЛ-10 и другие понижающие регуляторные цитокины. [28] Уровни ИЛ-10 повышены в В-клетках из ВЛ PBMC. [36] Исследование собак с естественным приобретением ВЛ показало, что процент регуляторных В-клеток увеличился в три раза во время ВЛ. [40] Истощение В-клеток увеличило пролиферацию Т-клеток CD4+ и секрецию IFN-γ, но снизило секрецию IL-10. Блокирование ИЛ-10 или рецепторов запрограммированной клеточной смерти на В-клетках увеличило пролиферацию Т-клеток, специфичных к антигену Leishmania , и секрецию IFN-γ. Совместное культивирование Т-клеток с В-клетками снизило процент пролиферации Т-клеток CD4+ и секрецию IFN-γ в четыре раза. [41]

Диагноз

Золотым стандартом диагностики является визуализация амастигот в аспирате селезенки или аспирате костного мозга . [42] Однако этот метод связан с дискомфортом, высоким риском повреждения тканей, а также является дорогостоящим и сложным. [43] Обнаружение также ненадежно, поскольку дает много ложноотрицательных результатов, в то время как истинно положительные результаты часто имеют очень низкую степень инфицирования. [44]

Серологическое тестирование гораздо чаще используется в районах, где лейшманиоз является эндемичным. Обзор Cochrane 2014 года оценил различные быстрые диагностические тесты. Один из них ( иммунохроматографический тест rK39) дал правильные положительные результаты у 92% людей с висцеральным лейшманиозом и дал правильные отрицательные результаты у 92% людей, у которых не было этого заболевания. Второй быстрый тест (называемый тестом латексной агглютинации ) дал правильные положительные результаты у 64% людей с этим заболеванием и дал правильные отрицательные результаты у 93% людей без этого заболевания. Другие типы тестов не были изучены достаточно тщательно, чтобы подтвердить их эффективность. [45]

Тест -полоска K39 проста в использовании, и сельских медработников можно легко обучить его использованию. Набор можно хранить при температуре окружающей среды, и не нужно везти дополнительное оборудование в отдаленные районы. Тест на антиген DAT anti-leishmania, стандартный в MSF , гораздо более громоздок в использовании и, по-видимому, не имеет никаких преимуществ перед тестом K39. [46]

Существует ряд проблем с серологическим тестированием: в высокоэндемичных районах не у всех инфицированных людей действительно разовьется клиническое заболевание или потребуется лечение. Действительно, до 32% здорового населения могут иметь положительный результат теста, но не нуждаться в лечении. [47] [48] И наоборот, поскольку серологические тесты ищут иммунный ответ, а не сам организм, тест не становится отрицательным после того, как пациент вылечился, его нельзя использовать для проверки излечения или для проверки повторного заражения или рецидива. [49] Аналогично, у пациентов с аномальной иммунной системой (например, ВИЧ-инфекцией) будут ложноотрицательные тесты. [50]

Другие разрабатываемые тесты включают обнаружение эритросалициловой кислоты. [49]

Профилактика

По состоянию на 2018 год вакцин или профилактических препаратов от висцерального лейшманиоза не существует, но вакцины находятся в разработке. [51] [52] Наиболее эффективным методом профилактики инфекции является защита от укусов москитов. Чтобы снизить риск укуса, предлагаются следующие меры предосторожности: [53] [54] [55]

1. Избегайте активного отдыха на открытом воздухе, особенно от заката до рассвета, когда москиты обычно наиболее активны.

2. Находясь на открытом воздухе (или в незащищенных помещениях), минимизируйте количество открытой (незакрытой) кожи в той степени, в которой это допустимо в данном климате. Носите рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и носки; заправляйте рубашку в брюки.

3. Нанесите репеллент от насекомых на открытые участки кожи и под краями рукавов и штанин. Следуйте инструкциям на этикетке репеллента. Наиболее эффективными репеллентами обычно являются те, которые содержат химическое вещество ДЭТА (N,N-диэтилметатолуамид).

1. Оставайтесь в хорошо защищенных или кондиционируемых помещениях.

2. Помните, что москиты намного меньше комаров и поэтому могут пролезть через меньшие отверстия.

3. Опрыскайте жилые/спальные помещения инсектицидом, чтобы уничтожить насекомых.

4. Если вы спите в не очень хорошо экранированном или кондиционируемом помещении, используйте противомоскитную сетку и заправьте ее под матрас. Если возможно, используйте противомоскитную сетку, пропитанную или обработанную инсектицидом, содержащим пиретроиды. Такую же обработку можно применять к экранам, занавескам, простыням и одежде (одежду следует стирать повторно после пяти стирок).

Процедуры

Как и в случае со многими заболеваниями в развивающихся странах (включая трипаносомоз и малярию ), эффективная и доступная химиотерапия катастрофически не хватает, а паразиты или переносчики насекомых становятся все более устойчивыми к существующим противопаразитарным препаратам. Возможно, из-за отсутствия финансовой отдачи новые препараты появляются медленно, и большая часть фундаментальных исследований потенциальных целей для лекарств проводится в университетах и ​​финансируется благотворительными организациями. Партнерство по разработке продуктов, инициатива «Лекарства от забытых заболеваний » работает над разработкой новых методов лечения (комбинированные методы лечения и новые химические вещества) висцерального лейшманиоза. [56]

Традиционное лечение заключается в применении пятивалентных сурьмяных препаратов, таких как стибоглюконат натрия и антимониат меглумина . Устойчивость в настоящее время распространена в Индии, и было показано, что уровень устойчивости достигает 60% в некоторых частях Бихара, Индия. [57] [58]

Лечением выбора для висцерального лейшманиоза, приобретенного в Индии, в настоящее время является амфотерицин B [59] в его различных липосомальных препаратах. [60] [61] В Восточной Африке рекомендуемым ВОЗ лечением является SSG&PM (стибоглюконат натрия и паромомицин), разработанный Инициативой по лекарственным препаратам для забытых болезней (DNDi) в 2010 году. [62]

Милтефозин является первым пероральным средством для лечения этого заболевания. Уровень излечения милтефозином в клинических испытаниях фазы III составляет 95%; исследования в Эфиопии показывают, что он также эффективен в Африке. У людей с иммунодефицитом ВИЧ, которые коинфицированы лейшманиозом, было показано, что даже в резистентных случаях 2/3 людей отреагировали на это новое лечение. Милтефозин получил одобрение индийских регулирующих органов в 2002 году, в Германии в 2004 году и в США в 2014 году. [63] В настоящее время он зарегистрирован в других странах, таких как Непал, Аргентина, Бангладеш, Боливия, Колумбия, Эквадор, Гватемала, Гондурас, Мексика, Пакистан, Парагвай, Перу и Израиль. [64]

Препарат, как правило, переносится лучше, чем другие препараты. Основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства в первый или второй день лечения (курс лечения составляет 28 дней), что не влияет на эффективность. Поскольку он доступен в виде пероральной формулы, расходы и неудобства госпитализации избегаются, и амбулаторное распространение препарата становится вариантом, что делает милтефозин препаратом выбора. Однако есть некоторые важные недостатки: 1) есть доказательства снижения эффективности после десятилетия использования [65] 2) он потенциально эмбриотоксичный, фетотоксичный и тератогенный , и, таким образом, не может использоваться без антизачаточных средств у женщин детородного возраста в течение трех месяцев (в некоторых случаях пяти месяцев [66] [67] ) после лечения. [68] [69]

Неполное лечение было названо основной причиной смерти от висцерального лейшманиоза. [3]

Некоммерческий институт OneWorld Health принял антибиотик широкого спектра действия паромомицин для использования при лечении ВЛ; его противолейшманиозные свойства были впервые выявлены в 1980-х годах. Лечение паромомицином стоит около 15 долларов США. Препарат был первоначально выявлен в 1960-х годах. [70] Правительство Индии одобрило продажу и использование паромомицина в августе 2006 года. [71]

Прогноз

Защитный иммунитет

Иммунитет к Leishmania определяется взаимодействием лейкоцитов , цитокинов , иммунных комплексов , а также генетических и экологических факторов. [72] Защитный иммунитет развивается либо после успешного лечения VL (излечение), либо после бессимптомных инфекций, которые разрешаются без развития VL (бессимптомное течение). [73] [74] Оба типа иммунитета характеризуются клеточно-опосредованным иммунитетом (CMI), включая положительные результаты кожных тестов , пролиферацию и секрецию интерлейкина 2 (IL-2), интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина 12 (IL-12) мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) в ответ на антигены Leishmania . [75] [76] [77] [ 78] [79] Т-клетки, выделенные как из излеченных, так и из бессимптомных PBMC, активируют аутологичные макрофаги для уничтожения внутриклеточных амастигот. [80] IFN-γ активирует макрофаги для уничтожения внутриклеточных паразитов, поэтому его роль в VL была тщательно изучена, а продукция IFN-γ часто используется в качестве маркера защитного иммунитета. Вылеченные PBMC обычно секретируют меньше IFN-γ и больше интерлейкина 10 (IL-10) в ответ на антигены Leishmania, чем бессимптомные PBMC. [37] IL-12 важен для развития и поддержания реакций Т-хелперных клеток 1 типа и защитного иммунитета, поэтому его роль в VL также изучалась. Добавление IL-12 к некоторым PBMC VL увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ в ответ на антигены Leishmania , а анти-IL-12 ингибирует пролиферацию и секрецию IFN-γ некоторыми вылеченными PBMC. [79] [81] [82] [83] Другие цитокины также, по-видимому, важны для иммунитета к Leishmania, но их роли не так хорошо охарактеризованы. [84] [85]

Стимуляция антигеном Leishmania PBMC излеченных пациентов показывает смешанный ответ Т-хелперных клеток и регуляторных Т-клеток . [86] Как CD4+ , так и CD8+ Т-клетки способствуют выработке IFN-γ. [35] [87] Исследования клонов Т-клеток, специфичных к антигену Leishmania из излеченных пациентов PBMC подтверждают, что излеченные пациенты имеют смешанный ответ Т-клеток, который включает как CD4+ хелперные Т-клетки, так и CD4+ и CD8+ регуляторные Т-клетки. [38] [88] [89] Два исследования бессимптомных клонов Т-клеток показывают, что большинство из них имеют профили типа 1 и секретируют больше IFN-γ, чем клоны Т-клеток излеченных пациентов. Ни одно из исследований не выявило наличия типа 2 или регуляторных Т-клеток. [37] [89] Некоторые клоны секретировали растворимые факторы, которые вызывали гибель регуляторных Т-клеток CD8+, но не CD4+ Т-клеток у пациентов с ВЛ, что может объяснить сильный защитный иммунитет бессимптомных пациентов. [82]

Незащитный иммунитет

Пациенты с VL не способны избавиться от своих инфекций, поскольку у них отсутствует CMI. Эта анергия может быть ограничена антигенами Leishmania или распространяться на митогены и другие антигены по мере прогрессирования заболевания. [90] В дополнение к отрицательному результату кожного теста, PBMC пациентов с VL не пролиферируют и не секретируют IL-2 или IFN-γ в ответ на антигены Leishmania . [75] [76] [91] Клетки памяти T-клеток могут быть истощены у пациентов с VL PBMC. [92] [93] Поскольку известно, что IL-10 подавляет врожденный и приобретенный иммунитет и препятствует активации макрофагов IFN-γ, его роль в VL была тщательно изучена, и повышенная продукция IL-10 часто используется в качестве маркера не защитного иммунитета при VL. Повышенные уровни IL-10 в плазме, инфицированных тканях и PBMC пациентов с VL сопровождают анергию VL. [37] [92] [94] [95] [96] [97] У пациентов с PKDL также повышен уровень IL-10. [33] У пациентов с VL с самым высоким уровнем IL-10 с большей вероятностью не будет ответа на лечение и произойдет прогрессирование до PKDL. [32] [98] Секреция IL-10 PBMC без добавления антигена Leishmania (эндогенная) обратно коррелирует с секрецией антигенспецифического IFN-γ, но секреция IL-10 и IFN-γ, специфическая для антигена Leishmania , не коррелирует, что позволяет предположить, что эндогенная секреция более важна при патологии. [38] Добавление анти-IL-10 увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ PBMC у некоторых пациентов. [78] [82] Было показано, что как CD4+, так и CD8+ T-клетки способствуют секреции IL-10 PBMC VL. [36] [87] Также было показано, что высокий уровень иммунных комплексов, характерный для ВЛ, повышает уровень ИЛ-10. [99]

Эпидемиология

Более 90% глобального бремени висцерального лейшманиоза (ВЛ) пришлось на семь стран в 2015 году: Бразилию, Эфиопию, Индию, Кению, Сомали, Южный Судан и Судан. [3] В Индии более 70% случаев ВЛ зарегистрировано в штате Бихар. [3] Северный Бихар , Индия (включая Арарию , Пурнею и Кишангандж ) является эндемичной зоной этого заболевания. Заболевание является эндемичным в более чем 70 странах. [100] В Иране это Ардебиль, Фарс и Северный Хорасан. [101] [102]

Однако, хотя географический ареал заболевания широк, он не является непрерывным. Заболевание группируется вокруг районов засухи, голода и высокой плотности населения. В Африке это означало узел очагов инфекции, в основном в Южном Судане, Судане , Эфиопии, Кении и Сомали . Условия жизни здесь изменились очень мало за последнее столетие, и люди обычно не очень мобильны. Части Южного Судана, в частности регион Верхнего Нила , почти полностью отрезаны от остальной части страны, и большинство людей, как правило, остаются в местах своего рождения, хотя из-за гражданской войны наблюдались огромные перемещения населения, что привело к серьезным эпидемиям. [103]

История

Кала-азар впервые привлек внимание западных врачей в 1824 году в Джессоре , Британское королевство (ныне Бангладеш ), где изначально считалось, что это форма малярии . Ассам дал кала-азар одно из его распространенных названий, лихорадка Ассама . [104] Другое распространенное название, кала-азар ( хиндустани : काला आज़ार ( деванагари ) کالا آزار ( насталик ) kālā āzār ), происходит от слова kala , что означает черный на санскрите , а также в языках, произошедших от него, включая ассамский , [105] хинди и урду ; [106] слово azar является персидским заимствованием в хиндустани , которое означает «лихорадка»; [105] [107] как таковое заболевание названо из-за потемнения кожи на конечностях и животе, что является симптомом индийской формы заболевания. Оно также произносится как калазар (कालाज़ार کالا زار). [108] Возбудитель заболевания был также впервые выделен в Индии шотландским врачом Уильямом Лейшманом (который наблюдал паразита в мазках селезенки солдата, умершего от болезни в Думдуме, Калькутта, Индия [109] - отсюда и название лихорадка думдум ) и ирландским врачом Чарльзом Донованом , работавшими независимо друг от друга. Поскольку они опубликовали свое открытие почти одновременно, вид был назван сэром Рональдом Россом в честь них обоих - Leishmania donovani . [110] [111]

Чудо мочевины стибамина, нарисованное самим Упендранатом Брахмачари . Уровень смертности резко снизился с почти 6300 до 750 за десять лет в Ассаме.

Сегодня название кала-азар используется взаимозаменяемо с научным названием висцеральный лейшманиоз для наиболее острой формы заболевания, вызываемого L. donovani . Заболевание является эндемичным в Западной Бенгалии , где оно было впервые обнаружено, но наиболее смертоносно в Северной и Восточной Африке. Его также можно найти по всему арабскому миру и Южной Европе (где возбудителем является L. infantum ), а несколько иной штамм возбудителя, L. chagasi , ответственен за лейшманиоз в Новом Свете. Резервуарными хозяевами L. infantum (chagasi) служат несколько видов собак . [112] [113]

Однако современная жизнь дала о себе знать даже здесь — не как «прогресс», а в форме множества мелких войн постколониальной эпохи Африки. В Судане , где гражданская война не прекращается с 1983 года, насилие было сосредоточено на более густонаселенном юге, и кала-азар также был сосредоточен там. Но войны вытеснили постоянный поток беженцев из региона, и они либо пересекли южную границу, либо отправились в более отдаленную западную часть страны, называемую Верхним Нилом, куда еще не проникли ни война, ни сопутствующая ей болезнь. [103]

Эти беженцы, передвигаясь со скоростью ног, несли с собой болезнь, и когда она прибыла, она поразила Верхний Нил с силой, сравнимой с оспой, поразившей американских индейцев . Изолированные люди Верхнего Нила не имели доступа к медицине или информации о новой болезни среди них. Хуже того, их иммунная система была беззащитна перед этим новым патогеном, чуждым им, хотя он пришел только из другой части их собственной страны. Одна деревня в центре эпидемии, Дуар , осталась с четырьмя выжившими из тысячи жителей, и с конца 1980-х до середины 1990-х годов в этом регионе от этой болезни умерло в общей сложности 100 000 человек. По словам Джилл Симан , врача, которая руководила усилиями по оказанию помощи в Верхнем Ниле для французской организации «Врачи без границ» , «Где еще в мире 50% населения могли бы умереть, и никто бы об этом не узнал?» [114] Из-за гражданской войны в Южном Судане кала-азар быстро распространился среди населения. [115]

Упендранат Брахмачари

Индийский врач Упендранат Брахмачари был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1929 году за открытие уреастибамина ( сурьмяного соединения для лечения кала-азара) и нового заболевания, посткала-азара дермального лейшманиоза. [116] Лекарством Брахмачари от висцерального лейшманиоза была соль мочевины пара-амино-фенилстибниновой кислоты, которую он назвал мочевина стибамин. [117]

В девятнадцатом веке кала-азар был обнаружен вблизи движущихся водоемов в Юго-Восточной Азии. [118] Доктору Джин Доу и доктору Уильяму МакКлуру приписывают нахождение лекарства от этой болезни в Китае. В значительной степени не отмеченный за свой вклад, Доу был одним из первых, кто изолировал микроорганизм в Китае и провел клинические исследования его происхождения. [119] Эта работа была продолжена под руководством Эрнеста Стратерса и Лайонела Напьера в Школе тропической медицины в Калькутте, чтобы обнаружить, что кала-азар передается москитами. [120] [121]

31 октября 2023 года Бангладеш была объявлена ​​первой страной, полностью искоренившей эту болезнь. [122]

Исследовать

Комбинированные лекарственные терапии в настоящее время изучаются, в частности, инициативой Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi). Комбинированные терапии позволяют использовать существующие препараты в комбинации, каждый в более низких дозах, что помогает снизить частоту серьезных побочных эффектов и токсичность препаратов, а также риск развития резистентности к препаратам; было показано, что они являются экономически эффективными стратегиями. [123] Сравнительное гомологичное моделирование фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT; EC 2.4.2.8) в L. donovani предполагает, что среди всех вычислительно проверенных соединений пентамидин , 1,3-динитроадамантан , ацикловир и аналоги ацикловира имели более высокую аффинность связывания, чем реальный субстрат (гуанозинмонофосфат). [124]

У DNDi есть ряд соединений в доклинической и фазе 1 разработки, [125] но никаких новых лекарств не ожидается в ближайшие 5 лет. [126] В то же время, новые комбинированные терапии, а также улучшения существующих лекарственных препаратов находятся в стадии разработки. Было показано, что однократное введение липосомального амфотерицина B является эффективным, и в настоящее время разрабатываются пероральные формулы для увеличения доступа и облегчения распространения эффективного препарата в полевых условиях. [127] [128] [129]

В исследовании 2018 года были опубликованы сведения о новом потенциальном доклиническом препарате-кандидате для лечения висцерального лейшманиоза с использованием серии противолейшманиозных препаратов, подобных химическим веществам, на основе пиразолопиримидинового каркаса. [130]

Не существует хорошей вакцины-кандидата, которая предотвращает кала-азар. В статье 2019 года описывается разработка иммунологического адъюванта , который сделает вакцину VL более эффективной. [131]

Ссылки

  1. ^ Джеймс, Уильям Д., Бергер, Тимоти Г. и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. стр. 426. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ "ВОЗ | Висцеральный лейшманиоз". www.who.int . Архивировано из оригинала 15 июля 2013 г. Получено 2015-10-05 .
  3. ^ abcd Das A, Karthick M, Dwivedi S, Banerjee I, Mahapatra T, Srikantiah S, Chaudhuri I (2016-11-01). "Эпидемиологические корреляты смертности среди случаев симптоматического висцерального лейшманиоза: результаты оценки ситуации в очагах высокой эндемичности в Индии". PLOS Neglected Tropical Diseases . 10 (11): e0005150. doi : 10.1371/journal.pntd.0005150 . ISSN  1935-2735. PMC 5117587. PMID 27870870  . 
  4. ^ "Лейшманиоз и коинфекция ВИЧ". ВОЗ . Архивировано из оригинала 19 февраля 2007 г.
  5. ^ "Лейшманиоз". Информационный бюллетень ВОЗ № 375. Всемирная организация здравоохранения . Получено 23 сентября 2014 г.
  6. ^ Desjeux P. (2001). «Увеличение факторов риска лейшманиоза во всем мире». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 95 (3): 239–43. doi : 10.1016/S0035-9203(01)90223-8 . PMID  11490989.
  7. ↑ Хазра К. (7 июля 2023 г.). «Упендранатх Брахмачари - забытый бенгальский ученый, стоящий за лечением кала-азара, получил 2 нобелевских премии». theprint.in . Проверено 8 июля 2023 г.
  8. ^ Poulaki A, Piperaki ET, Voulgarelis M (2021-04-05). "Влияние висцерализации лейшмании на селезенку, печень и костный мозг: патофизиологическая перспектива". Microorganisms . 9 (4): 759. doi : 10.3390/microorganisms9040759 . ISSN  2076-2607. PMC 8066032 . PMID  33916346. 
  9. ^ Alemu C, Wudu H, Dessie G, Gashu C (2023-10-29). "Время до смерти и его определяющие факторы висцерального лейшманиоза у пациентов с коинфекцией ВИЧ во время периода лечения, поступивших в больницу Метема, Метема, Эфиопия: дизайн поперечного исследования на базе больницы". Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines . 9 (1): 18. doi : 10.1186/s40794-023-00203-y . ISSN  2055-0936. PMC 10613359. PMID  37898767 . 
  10. ^ Mann S, Frasca K, Scherrer S, Henao-Martínez AF, Newman S, Ramanan P, Suarez JA (2021). «Обзор лейшманиоза: текущие знания и будущие направления». Current Tropical Medicine Reports . 8 (2): 121–132. doi :10.1007/s40475-021-00232-7. ISSN  2196-3045. PMC 7966913. PMID 33747716  . 
  11. ^ Идрис М., Фарид Дж., Гул Н., Анис-ур-Рехман Н. (2010). «Висцеральный лейшманиоз: взрослое население Абботтабада сейчас в зоне риска». Журнал Медицинского колледжа Аюба, Абботтабад: JAMC . 22 (2): 214–215. ISSN  1025-9589. PMID  21702307.
  12. ^ Burza S, Croft SL, Boelaert M (15.09.2018). «Лейшманиоз». The Lancet . 392 (10151): 951–970. doi :10.1016/S0140-6736(18)31204-2. ISSN  0140-6736. PMID  30126638. S2CID  208790410.
  13. ^ Chappuis F, et al. (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?» (PDF) . Nature Reviews Microbiology . 5 (11): 873–82. doi : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  14. ^ Александр, Брюс; Лопес де Карвалью, Рената; МакКаллум, Хэмиш; Перейра, Маркос Орасио (декабрь 2002 г.). «Роль домашней курицы (Gallus Gallus) в эпидемиологии городского висцерального лейшманиоза в Бразилии». Новые инфекционные заболевания . 8 (12): 1480–1485. дои : 10.3201/eid0812.010485. ПМЦ 2738513. ПМИД 12498667.
  15. ^ Claborn DM (2010). «Биология и контроль переносчиков лейшманиоза». Журнал глобальных инфекционных заболеваний . 2 (2): 127–134. doi : 10.4103/0974-777X.62866 . ISSN  0974-8245. PMC 2889652. PMID 20606968  . 
  16. ^ Фелицианджели МД (2004). «Естественные места размножения москитов-флеботоминов». Медицинская и ветеринарная энтомология . 18 (1): 71–80. doi :10.1111/j.0269-283x.2004.0487.x. ISSN  0269-283X. PMID  15009450.
  17. ^ Alencar RB, de Queiroz RG, Barrett TV (01.06.2011). «Места размножения москитов-флеботоминов (Diptera: Psychodidae) и эффективность методов извлечения неполовозрелых стадий в лесах terra-firme в штате Амазонас, Бразилия». Acta Tropica . 118 (3): 204–208. doi : 10.1016/j.actatropica.2010.10.012 . ISSN  0001-706X. PMID  21457701.
  18. ^ Сукла С., Рой, Шьямал, Сундар, Шьям, Бисвас, Субхаджит (2017). « Вирус 1, подобный Leptomonas seymouri narna, а не вирусы лейшманиоза, обнаруженные в образцах кала-азара из Индии». Архив вирусологии . 162 (12): 3827–35. doi : 10.1007/s00705-017-3559-y. PMID  28939968. S2CID  31450182.
  19. ^ Сукла С., Натх, Химадри, Камран, Мохд., Эджази, Сарфараз Ахмад, Али, Нахид, Дас, Прадип, Равичандиран, В., Рой, Шьямал, Бисвас, Субхаджит (2022). «Обнаружение вируса, подобного Leptomonas seymouri narna, в образцах сыворотки больных висцеральным лейшманиозом и его возможная роль в патогенезе заболевания». Научные отчеты . 12 (1): 14436. Бибкод : 2022NatSR..1214436S. дои : 10.1038/s41598-022-18526-9. ПМЦ 9402534 . ПМИД  36002553. 
  20. ^ Sacks DL (2001). «Взаимодействия Leishmania-москитов, контролирующие видоспецифическую векторную компетентность». Cellular Microbiology . 3 (4): 189–96. doi : 10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x . PMID  11298643. S2CID  39033146.
  21. ^ Ilg T, Stierhof, YD, Wiese, M, McConville, MJ, Overath, P (1994). "Характеристика секреторных продуктов Leishmania , содержащих фосфогликан ". Паразитология . 108 (Suppl): S63-71. doi :10.1017/s0031182000075739. PMID  8084657. S2CID  22659332.
  22. ^ Lodge R, Descoteaux, A (2008). «Инвазия лейшманий и биогенез фагосом». Молекулярные механизмы инвазии паразитов . Субклеточная биохимия. Т. 47. С. 174–81. doi :10.1007/978-0-387-78267-6_14. ISBN 978-0-387-78266-9. PMID  18512351.
  23. ^ Чаппюи Ф, Сундар, Шьям, Хайлу, Асрат, Галиб, Хашим, Риджал, Суман, Пилинг, Розанна В., Альвар, Хорхе, Боэлерт, Марлин (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?». Обзоры природы Микробиология . 5 (11): С7–С16. дои : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  24. ^ Pulvertaft RJ, Hoyle, GF (1960). "Стадии жизненного цикла Leishmania donovani ". Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–6. doi :10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID  14435316.
  25. ^ Чаттерджи К (2009). Паразитология (протозоология и гельминтология) в связи с клинической медициной (13-е изд.). Нью-Дели: CBC Publishers. С. 67–72. ISBN 9788123918105.
  26. ^ Pulvertaft R, Hoyle, GF (1960). "Этапы жизненного цикла Leishmania donovani ". Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–196. doi :10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID  14435316.
  27. ^ Belkaid Y (2007). «Регуляторные Т-клетки и инфекция: опасная необходимость» (PDF) . Nature Reviews Immunology . 7 (11): 875–88. doi :10.1038/nri2189. PMID  17948021. S2CID  28127648. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-10-18 . Получено 2018-10-17 .
  28. ^ ab Rosser E, Mauri C (2015). «Регуляторные В-клетки: происхождение, фенотип и функция». Иммунитет . 42 (4): 607–12. doi : 10.1016/j.immuni.2015.04.005 . PMID  25902480.
  29. ^ Carvalho E, Bacellar O, Barral A и др. (1989). «Антигенспецифическая иммуносупрессия при висцеральном лейшманиозе опосредована клетками». J. Clin. Invest . 83 (3): 860–4. doi :10.1172/JCI113969. PMC 303759. PMID  2522103 . 
  30. ^ Rodrigues V, Cordeiro-da-Silva A, Laforge M, Silvestre R, Estaquier J (2016-03-01). "Регуляция иммунитета во время висцеральной инфекции Leishmania". Parasites & Vectors . 9 : 118. doi : 10.1186/s13071-016-1412-x . ISSN  1756-3305. PMC 4774109. PMID  26932389 . 
  31. ^ Faleiro RJ, Kumar R, Hafner LM, Engwerda CR (2014). «Иммунная регуляция при хроническом висцеральном лейшманиозе». PLOS Neglected Tropical Diseases . 8 (7): e2914. doi : 10.1371/journal.pntd.0002914 . ISSN  1935-2735. PMC 4091888. PMID 25010815  . 
  32. ^ ab Rai A, Chandreshwar P, Singh A, et al. (2012). «Регуляторные Т-клетки подавляют активацию Т-клеток в патологическом месте при висцеральном лейшманиозе человека». PLOS ONE . ​​7 (2): e31551. Bibcode :2012PLoSO...731551R. doi : 10.1371/journal.pone.0031551 . PMC 3275558 . PMID  22347492. 
  33. ^ abc Ganguly S, Mukhopadhyay D, Das N и др. (2010). «Усиленная экспрессия FoxP3 в очагах поражения и периферические анергические лимфоциты указывают на роль регуляторных Т-клеток в индийском посткала-азарском дермальном лейшманиозе». J. Invest. Dermatol . 130 (4): 1013–22. doi : 10.1038/jid.2009.393 . PMID  20032994.
  34. ^ Nylen S, Maurya R, Eidsmo L и др. (2007). «Накопление в селезенке мРНК Т-клеток IL-10, отличное от регуляторных Т-клеток CD4+ CD25+ (FoxP3+) при висцеральном лейшманиозе человека». J Exp Med . 204 (4): 805–17. doi :10.1084/jem.20061141. PMC 2118563. PMID  17389235 . 
  35. ^ ab Gautam S, Kumar R, Singh N, et al. (2014). «Истощение Т-клеток CD8 при висцеральном лейшманиозе человека». J. Infect. Dis . 209 (2): 290–99. doi :10.1093/infdis/jit401. PMC 3873784. PMID  23922369 . 
  36. ^ abc Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A и др. (2006). «Смешанный воспалительный/регуляторный профиль цитокинов, отмеченный одновременным повышением уровня интерферона-g и интерлейкина-10, а также низкая частота моноцитов фактора некроза опухоли-a являются признаками активного висцерального лейшманиоза человека, вызванного инфекцией Leishmania chagasi». Clin. Exp. Immunol . 146 (1): 124–32. doi :10.1111/j.1365-2249.2006.03171.x. PMC 1809731. PMID  16968407 . 
  37. ^ abcd Холадей Б., Помпеу М., Джеронимо С. и др. (1993). «Потенциальная роль интерлейкина-10 в иммуносупрессии, связанной с кала-азаром». J. Clin. Invest . 92 (6): 2626–32. doi :10.1172/JCI116878. PMC 288459. PMID  8254019 . 
  38. ^ abc Holaday B (2000). «Роль Т-клеток CD8+ в секреции эндогенного интерлейкина-10, связанной с висцеральным лейшманиозом». Mem. Inst. Oswaldo Cruz . 95 (2): 217–20. doi : 10.1590/s0074-02762000000200013 . PMID  10733741.
  39. ^ Кумар Р., Сингх Н., Гаутам С., Сингх ОП., Гидвани К., Рай М., Сакс Д., Сундар С., Нилен С. (2014). «Специфические для лейшмании Т-клетки CD4 выделяют IFNγ, который ограничивает репликацию паразита у пациентов с висцеральным лейшманиозом». PLOS Neglected Tropical Diseases . 8 (10): e3198. doi : 10.1371/journal.pntd.0003198 . ISSN  1935-2735. PMC 4183461. PMID 25275531  . 
  40. ^ Шаут Р., Лэмб И., Тоепп А. и др. (2016). «Регуляторные клетки IgDhi B подавляют функцию Т-клеток посредством IL-10 и PD-L1 во время прогрессирующего висцерального лейшманиоза». J Immunol . 196 (10): 4100–9. doi :10.4049/jimmunol.1502678. PMC 4868652. PMID  27076677 . 
  41. ^ Schaut RG, Lamb IM, Toepp AJ, Scott B, Mendes-Aguiar CO, Coutinho JF, Jeronimo SM, Wilson ME, Harty JT, Waldschmidt TJ, Petersen CA (15.05.2016). «Регуляторные IgDhi B-клетки подавляют функцию Т-клеток посредством IL-10 и PD-L1 во время прогрессирующего висцерального лейшманиоза». Журнал иммунологии . 196 (10): 4100–4109. doi :10.4049/jimmunol.1502678. ISSN  1550-6606. PMC 4868652. PMID  27076677 . 
  42. ^ "Лейшманиоз - Диагностика". www.cdc.gov . 2022-03-16 . Получено 2022-04-20 .
  43. ^ Thakur S, Joshi J, Kaur S (2020). «Диагностика лейшманиоза: обновление использования паразитологических, иммунологических и молекулярных методов». Журнал паразитарных заболеваний . 44 (2): 253–272. doi :10.1007/s12639-020-01212-w. ISSN  0971-7196. PMC 7223249. PMID 32419743  . 
  44. ^ El-Amin LM, Khalid KE, El-Badry AA (2020). «Безопасная диагностика висцерального лейшманиоза в пунктах оказания медицинской помощи: сочетание микроскопии лейкоцитарной пленки и иммуноферментного анализа в сельских больницах третьего уровня в Судане». Acta Tropica . 211 : 105599. doi : 10.1016/j.actatropica.2020.105599. ISSN  1873-6254. PMID  32592684.
  45. ^ Boelaert M, Verdonck K, Menten J, et al. (Июнь 2014). «Быстрые тесты для диагностики висцерального лейшманиоза у пациентов с подозрением на заболевание». Cochrane Database Syst Rev. 2014 ( 6): CD009135. doi :10.1002/14651858.CD009135.pub2. PMC 4468926. PMID  24947503 . 
  46. ^ Chappuis F, Rijal S, Soto A, Menten J, Boelaert M (2006). «Метаанализ диагностической эффективности теста прямой агглютинации и тест-полоски rK39 для висцерального лейшманиоза». Br Med J . 333 (7571): 723–6. doi :10.1136/bmj.38917.503056.7C. PMC 1592383 . PMID  16882683. 
  47. ^ Sundar S, Singh RK, Maurya R, et al. (июнь 2006 г.). «Серологическая диагностика индийского висцерального лейшманиоза: прямой тест агглютинации против теста-полоски rK39». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 100 (6): 533–7. doi :10.1016/j.trstmh.2005.08.018. PMID  16325874.
  48. ^ Sundar S, Maurya R, Singh RK и др. (январь 2006 г.). «Быстрая неинвазивная диагностика висцерального лейшманиоза в Индии: сравнение двух иммунохроматографических полосочных тестов для обнаружения антител к K39». J. Clin. Microbiol . 44 (1): 251–3. doi :10.1128/JCM.44.1.251-253.2006. PMC 1351954. PMID  16390983 . 
  49. ^ ab Lockwood DN, Sundar S (октябрь 2006 г.). «Серологические тесты на висцеральный лейшманиоз». BMJ . 333 (7571): 711–2. doi :10.1136/bmj.38989.567083.BE. PMC 1592372 . PMID  17023436. 
  50. ^ Pasquau F, Ena J, Sanchez R и др. (июнь 2005 г.). «Лейшманиоз как оппортунистическая инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов: детерминанты рецидива и смертности в совместном исследовании 228 эпизодов в Средиземноморском регионе». Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis . 24 (6): 411–8. doi :10.1007/s10096-005-1342-6. PMID  15928908. S2CID  26991291.
  51. ^ "Паразиты-лейшманиоз Профилактика и контроль". 10 января 2013 г. Получено 29 апреля 2014 г.
  52. ^ Gillespie PM, Beaumier CM, Strych U, Hayward T, Hotez PJ, Bottazzi ME (2016-06-03). «Состояние исследований вакцин и разработки вакцин против лейшманиоза». Vaccine . 34 (26): 2992–2995. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.12.071 . ISSN  1873-2518. PMID  26973063.
  53. ^ CDC (2024-03-11). "Профилактика лейшманиоза". Лейшманиоз . Получено 2024-06-06 .
  54. ^ "Лейшманиоз: типы, симптомы, лечение и профилактика". www.medicalnewstoday.com . 2024-05-09 . Получено 2024-06-06 .
  55. ^ Davies CR, Kaye P, Croft SL, Sundar S (2003-02-15). «Лейшманиоз: новые подходы к контролю заболеваний». BMJ (Clinical Research Ed.) . 326 (7385): 377–382. doi :10.1136/bmj.326.7385.377. ISSN  1756-1833. PMC 1125241. PMID 12586674  . 
  56. ^ "DNDi Annual Report 2015" (PDF) . Инициативы по лекарствам для забытых болезней . Получено 2016-09-19 .
  57. ^ Sundar S, More DK, Singh MK и др. (октябрь 2000 г.). «Неэффективность пятивалентной сурьмы при висцеральном лейшманиозе в Индии: отчет из центра индийской эпидемии». Clin. Infect. Dis . 31 (4): 1104–7. doi : 10.1086/318121 . PMID  11049798.
  58. ^ Thakur CP, Narayan S, Ranjan A (сентябрь 2004 г.). «Эпидемиологическое, клиническое и фармакологическое исследование висцерального лейшманиоза, устойчивого к сурьме, в Бихаре, Индия» (PDF) . Indian J. Med. Res . 120 (3): 166–72. PMID  15489554.
  59. ^ Thakur CP, Singh RK, Hassan SM, Kumar R, Narain S, Kumar A (1999). «Лечение висцерального лейшманиоза дезоксихолатом амфотерицина В с новыми способами введения и мерами предосторожности: исследование 938 случаев». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 93 (3): 319–23. doi :10.1016/S0035-9203(99)90037-8. PMID  10492770.
  60. ^ Thakur CP, Pandey AK, Sinha GP, Roy S, Behbehani K, Olliaro P (1996). «Сравнение трех схем лечения липосомальным амфотерицином B (AmBisome) висцерального лейшманиоза в Индии: рандомизированное исследование с поиском дозы». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 90 (3): 319–22. doi :10.1016/S0035-9203(96)90271-0. PMID  8758093.
  61. ^ Sundar S, Mehta H, Chhabra A, et al. (март 2006 г.). «Коллоидная дисперсия амфотерицина B для лечения висцерального лейшманиоза в Индии». Clin. Infect. Dis . 42 (5): 608–13. doi : 10.1086/500138 . PMID  16447104.
  62. ^ Новое лечение кала-азара, самого смертельного паразитарного заболевания после малярии. ScienceDaily, 23 сентября 2011 г.
  63. ^ Пресс-релиз FDA (19 марта 2014 г.). «FDA одобряет препарат Impavido для лечения тропического лейшманиоза». FDA.
  64. ^ Sunyoto T, Potet J, Boelaert M (2018). «Почему милтефозин — лекарство, спасающее жизни от лейшманиоза, — недоступен для людей, которые в нем больше всего нуждаются». BMJ Global Health . 3 (3): e000709. doi :10.1136/bmjgh-2018-000709. ISSN  2059-7908. PMC 5935166. PMID 29736277  . 
  65. ^ Rijal S, Ostyn B, Uranw S, Rai K, Bhattarai NR, Dorlo TP, Beijnen JH, Vanaerschot M, Decuypere S, Dhakal SS, Das ML (2013-06-01). «Растущая неэффективность милтефозина при лечении кала-азара в Непале и потенциальная роль устойчивости паразитов к лекарственным препаратам, повторного заражения или несоблюдения режима лечения». Клинические инфекционные заболевания . 56 (11): 1530–1538. doi : 10.1093/cid/cit102 . ISSN  1058-4838. PMID  23425958.
  66. ^ Kämink S, Masih B, Ali N, Ullah A, Khan SJ, Ashraf S, Pylypenko T, Grobusch MP, Fernhout J, den Boer M, Ritmeijer K (январь 2021 г.). «Эффективность милтефозина при кожном лейшманиозе, вызванном Leishmania tropica в Пакистане после неэффективности лечения сурьмой или противопоказаний к терапии первой линии — ретроспективный анализ». PLOS Neglected Tropical Diseases . 15 (1): e0008988. doi : 10.1371/journal.pntd.0008988 . ISSN  1935-2735. PMC 7872246. PMID 33507944  . 
  67. ^ Pijpers J, den Boer ML, Essink DR, Ritmeijer K (2019). «Безопасность и эффективность милтефозина при длительном лечении посткала-азарского дермального лейшманиоза в Южной Азии — обзор и метаанализ». PLOS Neglected Tropical Diseases . 13 (2): e0007173. doi : 10.1371/journal.pntd.0007173 . ISSN  1935-2735. PMC 6386412. PMID  30742620 . 
  68. ^ Монге-Майо Б., Лопес-Велес Р. (2015-05-01). «Милтефозин при висцеральном и кожном лейшманиозе: характеристики препарата и рекомендации по лечению на основе фактических данных». Клинические инфекционные заболевания . 60 (9): 1398–1404. doi :10.1093/cid/civ004. ISSN  1537-6591. PMID  25601455.
  69. ^ Sindermann H, Engel J (2006). «Разработка милтефозина в качестве перорального лечения лейшманиоза». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 100 (Suppl 1): S17–20. doi :10.1016/j.trstmh.2006.02.010. ISSN  0035-9203. PMID  16730362.
  70. ↑ Небольшая благотворительная организация берет на себя руководство борьбой с забытой болезнью, New York Times , 31 июля 2006 г.
  71. ^ НОВОЕ ЛЕКАРСТВО ОТ СМЕРТЕЛЬНОГО ВИСЦЕРАЛЬНОГО ЛЕЙШМАНИОЗА (КАЛА-АЗАР) ОДОБРЕНО ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИНДИИ Архивировано 06.07.2007 в Wayback Machine , пресс-релиз Института OneWorld Health , 8 сентября 2006 г.
  72. ^ Saha S, Mondal S, Banerjee, et al. (2006). «Иммунные реакции при кала-азаре». Indian J Med Res . 123 (3): 245–66. PMID  16778308.
  73. ^ Мэнсон-Бар П. (1961). «Иммунитет в Кала-азаре». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 55 (6): 550–55. doi :10.1016/0035-9203(61)90078-5. PMID  14469435.
  74. ^ Мэнсон-Бар П. (1967). «Криптические инфекции людей в эндемичном районе Кала-азар». E. African Med. J. 44 ( 4): 177–82. ISSN  0012-835X.
  75. ^ ab Carvalho E, Teixeira R, Johnson W Jr (1981). «Клеточно-опосредованный иммунитет при американском висцеральном лейшманиозе: обратимая иммуносупрессия во время острой инфекции». Infect. Immun . 33 (2): 498–502. doi :10.1128/IAI.33.2.498-500.1981. PMC 350726. PMID 7275314  . 
  76. ^ ab Carvalho E, Badaro R, Reed S, et al. (1985). «Отсутствие продукции гамма-интерферона и интерлейкина 2 во время активного висцерального лейшманиоза». J. Clin. Invest . 76 (6): 2066–2069. doi :10.1172/JCI112209. PMC 424308. PMID  3935667 . 
  77. ^ Карвальо Э., Барраль А., Педраль-Сампайо Д. и др. (1992). «Иммунологические маркеры клинической эволюции у детей, недавно инфицированных Leishmania donovani chagasi ». J. Infect. Dis . 165 (3): 535–40. doi :10.1093/infdis/165.3.535. PMID  1347057.
  78. ^ ab Carvalho E, Bacellar O, Brownell C и др. (1994). «Восстановление продукции IFN-гамма и пролиферации лимфоцитов при висцеральном лейшманиозе». J. Immunol . 15 (12): 5949–56. doi : 10.4049/jimmunol.152.12.5949 . PMID  8207220. S2CID  31372945.
  79. ^ ab Ghalib H, Whittle J, Kubin M и др. (1995). «IL-12 усиливает реакции типа Th-1 при инфекциях человека Leishmania donovani». J. Immunol . 154 (9): 4623–9. doi : 10.4049/jimmunol.154.9.4623 . PMID  7722314. S2CID  37383454.
  80. ^ Холадей Б., Помпеу М., Эванс Т. и др. (1993). «Корреляты лейшманиозного специфического иммунитета в клиническом спектре инфекции Leishmania chagasi ». J. Infect. Dis . 167 (2): 411–17. doi :10.1093/infdis/167.2.411. PMID  8421174.
  81. ^ Bacellar O, Brodskyn C, Guerreiro J, et al. (1996). «Интерлейкин-12 восстанавливает продукцию интерферона-γ и цитотоксические реакции при висцеральном лейшманиозе» (PDF) . J. Infect. Dis . 173 (6): 1515–8. doi : 10.1093/infdis/173.6.1515 . PMID  8648233.
  82. ^ abc Holaday B (1999). «Иммунотерапия висцерального лейшманиоза: способность факторов, вырабатываемых во время антилейшманиозных реакций взрослых с положительным результатом кожного теста, ингибировать активность мононуклеарных клеток периферической крови, связанную с висцеральным лейшманиозом». Mem. Inst. Oswaldo Cruz . 94 (1): 55–66. doi : 10.1590/S0074-02761999000100013 . PMID  10029912.
  83. ^ Bacellar O, D'oliveira A Jr, Jerônimo S, et al. (2000). «IL-10 и IL-12 — основные регуляторные цитокины при висцеральном лейшманиозе». Cytokine . 12 (8): 1228–31. doi :10.1006/cyto.2000.0694. PMID  10930301.
  84. ^ Almeida FS, Vanderley SE, Comberlang FC, Andrade AG, Cavalcante-Silva LH, Silva ED, Palmeira PH, Amaral IP, Keesen TS (2023-05-15). «Лейшманиоз: перекрестные помехи иммунных клеток при поляризации макрофагов». Tropical Medicine and Infectious Disease . 8 (5): 276. doi : 10.3390/tropicalmed8050276 . ISSN  2414-6366. PMC 10222886 . PMID  37235324. 
  85. ^ Alimohmmadian MH, Ajdary S, Bahrami F (2022-03-01). «Исторический обзор роли субпопуляций CD4+ T-клеток в развитии иммунных ответов против кожных и висцеральных лейшманиозов». Iranian Biomedical Journal . 26 (2): 99–109. doi :10.52547/ibj.26.2.99 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN  2008-823X. PMC 8987415. PMID 35090305  . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  86. ^ Кемп К, Кемп М, Харазми А и др. (1999). «Leishmania-специфические Т-клетки, экспрессирующие интерферон-гамма (IFN-γ) и IL-10 при активации, увеличиваются у лиц, излечившихся от висцерального лейшманиоза». Clin. Exp. Immunol . 116 (3): 500–4. doi :10.1046/j.1365-2249.1999.00918.x. PMC 1905302. PMID  10361241 . 
  87. ^ ab Saha S, Mondal S, Ravindran R, et al. (2007). "IL-10- и TGF-B-опосредованная восприимчивость при кала-азарском и посткала-азарском дермальном лейшманиозе: значение амфотерицина B в контроле инфекции Leishmania donovani в Индии". J. Immunol . 179 (8): 5592–5603. doi : 10.4049/jimmunol.179.8.5592 . PMID  17911647.
  88. ^ Kemp M, Kurtzhals J, Bendtzen K и др. (1993). «Leishmania donovani-реактивные TH1-подобные Т-клеточные клоны от лиц, выздоровевших от висцерального лейшманиоза». Infect. Immun . 61 (3): 1069–73. doi :10.1128/IAI.61.3.1069-1073.1993. PMC 302840. PMID  8432588 . 
  89. ^ ab Mary C, Auriault V, Faugere B, et al. (1999). «Контроль инфекции Leishmania infantum связан с продукцией CD8+ и гамма-интерферона и интерлейкина-5 CD4+ антиген-специфическими Т-клетками». Infect. Immun . 67 (11): 5559–66. doi :10.1128/IAI.67.11.5559-5566.1999. PMC 96926. PMID  10531200 . 
  90. ^ Ho M, Koech D, Iha D и др. (1983). «Подавление иммунитета при кенийском висцеральном лейшманиозе». Clin. Exp. Immunol . 51 (2): 207–14. PMC 1536899. PMID  6839538 . 
  91. ^ Haldar J, Ghose S, Saha K и др. (1983). «Клеточно-опосредованный иммунный ответ при индийском кала-азар и посткала-азарском дермальном лейшманиозе». Infect. Immun . 42 (2): 702–7. doi :10.1128/IAI.42.2.702-707.1983. PMC 264486. PMID  6642649 . 
  92. ^ ab Cillari E, Vitale G, Arcoleo F и др. (1995). «In vivo и in vitro цитокины и подмножества мононуклеарных клеток у сицилийских пациентов с висцеральным лейшманиозом». Cytokine . 7 (7): 740–5. doi :10.1006/cyto.1995.0088. PMID  8580385.
  93. ^ Hailu A, van Baarle D, Knol G и др. (2005). «Профили Т-клеток и цитокинов при висцеральном лейшманиозе человека во время активной и бессимптомной или субклинической инфекции Leishmania donovani ». Clin. Immunol . 117 (2): 182–91. doi :10.1016/j.clim.2005.06.015. hdl : 1874/380043 . PMID  16125466. S2CID  3186886.
  94. ^ Карп С., Эль-Сафи С., Винн Т. и др. (1993). «Профили цитокинов in vivo у пациентов с кала-азаром. Заметное повышение как интерлейкина-10, так и интерферона-гамма». J. Clin. Invest . 91 (4): 1664–8. doi :10.1172/JCI116372. PMC 288142. PMID  8097208 . 
  95. ^ Ghalib H, Piuvezam M, Skeiky Y и др. (1993). «Продукция интерлейкина-10 коррелирует с патологией при инфекциях человека Leishmania donovani». J Clin Invest . 92 (1): 324–9. doi :10.1172/JCI116570. PMC 293600. PMID  8326000 . 
  96. ^ Медейрос И, Каштелу А, Саломао Р (1998). «Наличие циркулирующих уровней интерферона-гамма, интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли-альфа у пациентов с висцеральным лейшманиозом». Rev Inst Med Trop Sao Paulo . 40 (1): 31–4. doi : 10.1590/S0036-46651998000100007 . PMID  9713135.
  97. ^ Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A и др. (2005). «Иммунный ответ при висцеральном лейшманиозе человека: анализ корреляции между профилем цитокинов врожденного иммунитета и исходом заболевания». Scand. J. Immunol . 62 (5): 487–495. doi : 10.1111/j.1365-3083.2005.01686.x . PMID  16305646. S2CID  25506998.
  98. ^ Гасим С., Эльхассан А., Халил Э. и др. (1998). «Высокие уровни плазменного ИЛ-10 и экспрессия ИЛ-10 кератиноцитами во время висцерального лейшманиоза предсказывают последующее развитие посткала-азарского дермального лейшманиоза». Clin. Exp. Immunol . 111 (1): 64–9. doi :10.1046/j.1365-2249.1998.00468.x. PMC 1904865. PMID  9472662 . 
  99. ^ Elshafie A, Ahlin E, Mathsson L, et al. (2007). «Циркулирующие иммунные комплексы (IC) и индуцированные IC уровни GM-CSF увеличиваются у суданских пациентов с острой висцеральной инфекцией Leishmania donovani, проходящих лечение стибоглюконатом натрия: последствия для патогенеза заболевания». J. Immunol . 178 (8): 5383–89. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5383 . PMID  17404324.
  100. ^ Скарпини С, Донди А, Тотаро С, Бьяджи С, Мельчионда Ф, Зама Д, Пьерантони Л, Дженнари М, Кампанья С, Прете А, Ланари М (21 сентября 2022 г.). «Висцеральный лейшманиоз: эпидемиология, диагностика и схемы лечения в различных географических регионах с акцентом на педиатрии». Микроорганизмы . 10 (10): 1887. doi : 10.3390/microorganisms10101887 . ISSN  2076-2607. ПМК 9609364 . ПМИД  36296164. 
  101. ^ Мохебали М (2013). «Висцеральный лейшманиоз в Иране: обзор эпидемиологических и клинических особенностей». Iranian Journal of Parasitology . 8 (3): 348–358. ISSN  1735-7020. PMC 3887234. PMID 24454426  . 
  102. ^ Шамсиан СА, Фата А, Алинежад Р, Мохебали М, Садабади Ф, Могаддас Э, Факхар М (2020). «Клинические и лабораторные данные о висцеральном лейшманиозе у детей, госпитализированных в Мешхеде, северо-восточный Иран: двадцатилетнее ретроспективное исследование». Iranian Journal of Parasitology . 15 (4): 495–499. doi : 10.18502/ijpa.v15i4.4854. ISSN  1735-7020. PMC 8039489. PMID  33884006 . 
  103. ^ Жан, Франсуа (1995). «Судан: не говори зла, не делай добра». Жизнь, смерть и помощь: доклад «Врачей без границ» о вмешательстве в мировой кризис .
  104. ^ "Медицинский словарь Мосби, 8-е издание. © 2009, Elsevier.". "kala-azar" . Получено 21.01.2010 .{{cite web}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  105. ^ ab HarperCollins Publishers, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003. "kala-azar" . Получено 21.01.2010 .{{cite web}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  106. ^ Онлайн-словарь Merriam-Webster. "kala-azar" . Получено 21.01.2010 .
  107. ^ Taku TA (1999). Framework for Industrialization in Africa. Greenwood Publishing Group. стр. 77. ISBN 9780275964986. Местные жители называли эту болезнь кала-азар или черная лихорадка, что соответствует ее значению на языке хиндустани.
  108. ^ "Каалаа-заар". Рехтинский словарь . Проверено 30 сентября 2024 г.
  109. ^ Paniker CJ (2013). Учебник медицинской паразитологии. Shorakhutte, Катманду, Непал: Jaypee Brothers, Medical Publishers. стр. 51. ISBN 978-93-5090-534-0.
  110. ^ Gibson ME (1983). «Идентификация кала-азара и открытие Leishmania donovani». История медицины . 27 (2): 203–213. doi :10.1017/s0025727300042691. ISSN  0025-7273. PMC 1139308. PMID 6345968  . 
  111. ^ Steverding D (2017-02-15). "История лейшманиоза". Parasites & Vectors . 10 (1): 82. doi : 10.1186/s13071-017-2028-5 . ISSN  1756-3305. PMC 5312593. PMID 28202044  . 
  112. ^ Ribeiro RR, Michalick MS, da Silva ME, Dos Santos CC, Frézard FJ, da Silva SM (2018). «Лейшманиоз у собак: обзор текущего состояния и стратегий контроля». BioMed Research International . 2018 : 3296893. doi : 10.1155/2018/3296893 . ISSN  2314-6141. PMC 5896350. PMID 29789784  . 
  113. ^ Моралес-Юсте М., Мартин-Санчес Дж., Корпас-Лопес В. (2022-07-27). «Лейшманиоз у собак: последние данные по эпидемиологии, диагностике, лечению и профилактике». Ветеринарные науки . 9 (8): 387. doi : 10.3390/vetsci9080387 . ISSN  2306-7381. PMC 9416075. PMID  36006301 . 
  114. ^ Доуэлл, Уильям (1997). «Спасение в Судане». Время .
  115. ^ «Поскольку Южный Судан рушится, Америка пересматривает свою поддержку режима». The Economist . 12 октября 2017 г.
  116. ^ Нобелевский фонд (2008). База данных номинаций на Нобелевскую премию по физиологии и медицине, 1901-1951 гг.
  117. ^ Упендра Нат Брахмачари: пионер современной медицины в Индии Архивировано 25 декабря 2018 г. в Wayback Machine . Вигьян Прасар: Правительство Индии
  118. ^ Кристенсен Э. (2005). В книге «Война и голод: миссионеры в китайской провинции Хэнань в 1940-х годах» . MQUP. стр. 195. ISBN 9780773572591.
  119. ^ Выяснение этого: наука, гендер и визуальная культура . Штейр, Энн Б.; Лайтман, Бернард В. (1-е изд.). Ганновер, Нью-Гэмпшир: Dartmouth College Press. 2006. ISBN 1-58465-602-6. OCLC  70673140.{{cite book}}: CS1 maint: others (link)
  120. ^ "Доктор Л. Эверард Напье". Indian Medical Gazette . 78 (5): 252. Май 1943. PMC 5158438. PMID  29012190 . 
  121. ^ Gewurtz MS (2017-01-01). «Транснационализм в миссионерской медицине: случай Кала-азара в Китае и Индии, 1909–1946». Социальные науки и миссии . 30 (1–2): 30–43. doi :10.1163/18748945-03001001. ISSN  1874-8945.
  122. ^ «Бангладеш — первая в мире страна, свободная от черной лихорадки».
  123. ^ Olliaro, P., Darley, S., Laxminarayan, R., et al. (2009). «Прогнозы эффективности затрат на отдельные и комбинированные терапии висцерального лейшманиоза в Бихаре, Индия». Trop Med Int Health . 14 (8): 918–925. doi : 10.1111/j.1365-3156.2009.02306.x . PMID  19563434. S2CID  29278489.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  124. ^ Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (апрель 2012 г.). «Сравнительное моделирование фермента HGPRT L. donovani и связывающая способность различных аналогов GMP». Int. J. Biol. Macromol . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
  125. ^ "Портфолио - ДНДи" . www.dndi.org . Проверено 13 февраля 2020 г.
  126. ^ den Boer, ML, Alvar, J., Davidson, RN, et al. (2009). «Разработки в лечении висцерального лейшманиоза». Мнение экспертов по новым препаратам . 14 (3): 395–410. doi : 10.1517/14728210903153862. hdl : 10144/127729 . PMID  19708817. S2CID  32952275.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  127. ^ Sundar, S., Chakravarty, J., Agarwal, D., et al. (2010). «Однократная доза липосомального амфотерицина B для лечения висцерального лейшманиоза в Индии». N Engl J Med . 362 (6): 504–512. doi : 10.1056/NEJMoa0903627 . PMID  20147716. S2CID  7070133.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  128. ^ Васан, К. М. , Васан, ЕК, Гершкович, П. и др. (2009). «Высокоэффективная пероральная формула амфотерицина В против висцерального лейшманиоза мышей». J Infect Dis . 200 (3): 357–60. doi : 10.1086/600105 . PMID  19545212.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  129. ^ Арзамани К., Фазели Р., Ширзади М.Р., Раеги С., Арзамани М., Алавиния С.М. Висцеральный лейшманиоз в провинции Северный Хорасан, Иран.
  130. ^ Wyllie S, Thomas M, Patterson S, Crouch S, De Rycker M, Lowe R, Gresham S, Urbaniak MD, Otto TD (2018-07-25). «Циклинзависимая киназа 12 является лекарственной мишенью для висцерального лейшманиоза». Nature . 560 (7717): 192–197. Bibcode :2018Natur.560..192W. doi :10.1038/s41586-018-0356-z. ISSN  0028-0836. PMC 6402543 . PMID  30046105. 
  131. ^ Ratnapriya S, Keerti, Sahasrabuddhe AA, Dube A (12 июня 2019 г.). «Висцеральный лейшманиоз: обзор вакцинных адъювантов и их применение». Vaccine . 37 (27): 3505–3519. doi :10.1016/j.vaccine.2019.04.092. PMID  31103364. S2CID  159039859.

101. [1]

[2]

Внешние ссылки

  1. ^ Кумар П., Шивам П., Мандал С., Прасанна П., Кумар С., Прасад СР., Кумар А., Дас П., Али В., Сингх СК., Мандал Д. (2019-08-20). «Синтез, характеристика и механистические исследования ковалентного конъюгата золотых наночастиц и амфотерицина В с повышенной эффективностью против лейшманиоза и сниженной цитотоксичностью». Международный журнал наномедицины . 14 : 6073–6101. doi : 10.2147/IJN.S196421 . PMC 6709383. PMID  31686803 . 
  2. ^ Mookerjee Basu J, Mookerjee A, Banerjee R, Saha M, Singh S, Naskar K, Tripathy G, Sinha PK, Pandey K, Sundar S, Bimal S, Das PK, Choudhuri SK, Roy S (2008). «Ингибирование транспортеров ABC устраняет устойчивость к сурьме при инфекции Leishmania». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 52 (3): 1080–1093. doi :10.1128/aac.01196-07. PMC 2258502. PMID  18056276 .