stringtranslate.com

Глиоксалазная система

Система глиоксалаза представляет собой набор ферментов, которые осуществляют детоксикацию метилглиоксаля и других реактивных альдегидов , которые вырабатываются как нормальная часть метаболизма . [1] [2] Эта система была изучена как у бактерий , так и у эукариот . [2] [3] [4] Эта детоксикация осуществляется посредством последовательного действия двух тиолзависимых ферментов: во-первых, глиоксалаза І , которая катализирует изомеризацию спонтанно образующегося гемитиоацетального аддукта между глутатионом и 2-оксоальдегидами (такими как метилглиоксаль) в S-2-гидроксиацилглутатион. [5] [6] Во-вторых, глиоксалаза ІІ гидролизует эти тиолэстеры и в случае катаболизма метилглиоксаля производит D-лактат и GSH из SD-лактоилглутатиона. [7]

Эта система демонстрирует многие типичные черты ферментов, которые утилизируют эндогенные токсины. Во-первых, в отличие от удивительного диапазона субстратов многих ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков , она демонстрирует узкую субстратную специфичность. [3] Во-вторых, внутриклеточные тиолы необходимы как часть ее ферментативного механизма, и в-третьих, система действует для переработки реактивных метаболитов обратно в форму, которая может быть полезна для клеточного метаболизма.

Обзор пути глиоксалазы

Глиоксалаза I (GLO1), глиоксалаза II (GLO2) и восстановленный глутатион (GSH). У бактерий есть дополнительный фермент, который функционирует при отсутствии GSH, он называется третьим белком глиоксалазы, глиоксалаза 3 (GLO3). GLO3 пока не обнаружен у людей. [2] [8]

Путь начинается с метилглиоксаля (МГ), который производится в результате неферментативных реакций с DHAP или G3P, произведенными в гликолизе. Затем метилглиоксаль преобразуется в Sd-лактоилглутатион ферментом GLO1 с каталитическим количеством GSH, который гидролизуется в нетоксичный D-лактат через GLO2, в ходе которого GSH преобразуется для повторного потребления GLO1 с новой молекулой МГ. [2] D-лактат в конечном итоге метаболизируется в пируват . [8]

Регулирование

Существует несколько индукторов малых молекул, которые могут индуцировать путь глиоксалазы либо путем стимулирования функции GLO1 для увеличения преобразования MG в D-лактат, которые называются активаторами GLO1, либо путем прямого снижения уровней MG или уровней субстрата MG, которые называются поглотителями MG. Активаторы GLO1 включают синтетический препарат кандесартан или природные соединения ресвератрол , физетин , бинарную комбинацию транс-ресвератрола и гесперетина (tRES-HESP), мангиферин , аллилизотиоцианат , фенетилизотиоцианат , сульфорафан и бардоксолон метил , а поглотители MG включают аминогуанидин , алагебриум и бенфотиамин . Существует также малая молекула пиридоксамин , которая действует как активатор GLO1 и поглотитель MG. [8]

Было обнаружено много ингибиторов GLO1, поскольку активность GLO1 имеет тенденцию повышаться в раковых клетках, поэтому GLO1 служит потенциальной терапевтической мишенью для лечения противораковыми препаратами и находится в центре внимания многих исследований, касающихся его регуляции в опухолевых клетках. [8]

Медицинское применение/Фармакология

Гипергликемия , побочный эффект, вызванный диабетом, в сочетании с окислительным стрессом приводит к образованию конечных продуктов гликирования (КПГ), которые могут привести к диабетической ретинопатии (ДР) и вызвать такие симптомы, как слепота у взрослых. [9]

Манипуляции с системой глиоксалазы в сетчатке мышей показали, что существует потенциал для целевого использования системы глиоксалазы в качестве терапевтического лечения РЗ путем снижения продукции AGE. [9]

Окислительный стресс может привести к ухудшению неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и расстройство аутистического спектра . Было обнаружено, что флавоноиды , тип антиоксидантов, которые борются с окислительным стрессом в организме, помогают снизить выработку радикальных форм кислорода (ROS), в основном предотвращая образование свободных радикалов, но также частично способствуя глиоксалазному пути через увеличение транскрипции GSH и составляющих субъединиц GSH для увеличения внутриклеточных уровней GSH. [10]

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле глиоксалазы

Хотя путь глиоксалаза является основной метаболической системой, которая снижает уровни метилглиоксаля в клетке, было обнаружено, что другие ферменты также преобразуют метилглиоксаль в не-AGE-продуцирующие виды: в частности, 99% MG перерабатывается метаболизмом глиоксалаза, в то время как менее 1% метаболизируется в гидроксиацетон альдокеторедуктазами ( AKR ) или в пируват альдегиддегидрогеназами (ALDH). [8] Было обнаружено, что другие реакции производят MG, который также поступает в путь глиоксалаза. Эти реакции включают катаболизм треонина и ацетона , перекисное окисление липидов , автоокисление глюкозы и деградацию гликированных белков. [ 8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Вандер Ягт DL (1989). «15. Глиоксалазная система». В Дельфин Д., Поулсон Р., Аврамович О. (ред.). Глутатион: химические, биохимические и медицинские аспекты. Часть А. Коферменты и кофакторы. Уайли. стр. 597–641. ISBN 9780471097846. OCLC  18222786.
  2. ^ abcd Фаррера, Доминик; Галлиган, Джеймс (сентябрь 2022 г.). «Семейство генов человеческой глиоксалазы в здоровье и патологии». Химические исследования в токсикологии . 35 (10): 1766–1776. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00182. PMC 10013676. PMID  36048613 . 
  3. ^ ab Dixon DP, Cummins L, Cole DJ, Edwards R (июнь 1998 г.). «Системы детоксикации растений, опосредованные глутатионом». Current Opinion in Plant Biology . 1 (3): 258–66. doi :10.1016/S1369-5266(98)80114-3. PMID  10066594.
  4. ^ Иноуэ Y, Кимура A (1995). «Метилглиоксаль и регуляция его метаболизма в микроорганизмах». Advances in Microbial Physiology . 37 : 177–227. doi :10.1016/S0065-2911(08)60146-0. ISBN 9780120277377. PMID  8540421.
  5. ^ Thornalley PJ (декабрь 2003 г.). «Глиоксалаза I — структура, функция и критическая роль в ферментативной защите от гликирования». Biochemical Society Transactions . 31 (Pt 6): 1343–8. doi :10.1042/BST0311343. PMID  14641060.
  6. ^ Creighton DJ, Hamilton DS (март 2001 г.). «Краткая история глиоксалазы I и что мы узнали о зависимых от ионов металлов, катализируемых ферментами изомеризациях». Архивы биохимии и биофизики . 387 (1): 1–10. doi :10.1006/abbi.2000.2253. PMID  11368170.
  7. ^ Вандер Ягт DL (май 1993). «Глиоксалаза II: молекулярные характеристики, кинетика и механизм». Труды биохимического общества . 21 (2): 522–7. doi :10.1042/bst0210522. PMID  8359524.
  8. ^ abcdef He Y, Zhou C, Huang M, Tang C, Liu X, Yue Y и др. (ноябрь 2020 г.). «Глиоксалазная система: систематический обзор ее биологической активности, связанных с ней заболеваний, методов скрининга и регуляторов малых молекул». Биомедицина и фармакотерапия . 131 : 110663. doi : 10.1016/j.biopha.2020.110663 . PMID  32858501.
  9. ^ ab Арагонес Г., Роуэн С., Г. Франсиско С., Ян В., Вайнберг Дж., Тейлор А., Бехарано Э. (октябрь 2020 г.). «Система глиоксалазы как терапевтическая мишень против диабетической ретинопатии». Антиоксиданты . 9 (11): 1062. doi : 10.3390/antiox9111062 . ПМЦ 7692619 . ПМИД  33143048. 
  10. ^ Frandsen JR, Narayanasamy P (апрель 2018 г.). «Нейропротекция через флавоноиды: улучшение пути глиоксалазы». Redox Biology . 14 : 465–473. doi : 10.1016/j.redox.2017.10.015. PMC 5680520. PMID 29080525  .