stringtranslate.com

Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона

Агонист гонадотропин -рилизинг-гормона ( агонист ГнРГ ) — это тип лекарств, которые влияют на гонадотропины и половые гормоны . [1] Они используются по различным показаниям, включая медицину бесплодия и для снижения уровня половых гормонов при лечении гормонально-чувствительных видов рака, таких как рак предстательной железы и рак молочной железы , некоторых гинекологических заболеваний, таких как обильные менструации и эндометриоз , высокого уровня тестостерона у женщин, раннего полового созревания у детей, как часть трансгендерной гормональной терапии и для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи среди других применений. Он также используется для подавления спонтанной овуляции как часть контролируемой гиперстимуляции яичников, важного компонента ЭКО . Агонисты ГнРГ вводятся путем инъекций в жир , в виде имплантатов, помещаемых в жир , и в виде назальных спреев .

Побочные эффекты агонистов ГнРГ связаны с дефицитом половых гормонов и включают симптомы низкого уровня тестостерона и низкого уровня эстрогена, такие как приливы , сексуальная дисфункция , атрофия влагалища , атрофия полового члена , остеопороз , бесплодие и снижение физических характеристик, характерных для пола . Они являются агонистами рецептора ГнРГ и работают путем увеличения или уменьшения высвобождения гонадотропинов и выработки половых гормонов гонадами . При использовании для подавления высвобождения гонадотропинов агонисты ГнРГ могут снизить уровень половых гормонов на 95% у обоих полов. [2] [3] [4] [5]

ГнРГ был открыт в 1971 году, а аналоги ГнРГ были введены в медицинское использование в 1980-х годах. [6] [7] Их непатентованные названия обычно заканчиваются на -релин . Наиболее известными и широко используемыми аналогами ГнРГ являются лейпрорелин (торговая марка Lupron) и трипторелин (торговая марка Decapeptyl). Аналоги ГнРГ доступны в виде дженериков . Несмотря на это, они продолжают оставаться очень дорогими.

Медицинское применение

Агонисты ГнРГ полезны при:

Женщины репродуктивного возраста, проходящие цитотоксическую химиотерапию, предварительно лечились агонистами ГнРГ для снижения риска потери ооцитов во время такой терапии и сохранения функции яичников. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать, что этот подход полезен.

Доступные формы

Агонисты ГнРГ, которые были выпущены на рынок и доступны для медицинского применения, включают бусерелин , гонадорелин , гозерелин , гистрелин , лейпрорелин , нафарелин и трипторелин . Агонисты ГнРГ, которые используются в основном или исключительно в ветеринарии, включают деслорелин и фертирелин . Агонисты ГнРГ можно вводить инъекцией , имплантатом или интраназально в виде назального спрея . Инъекционные препараты были разработаны для ежедневного, ежемесячного и ежеквартального использования, а также доступны имплантаты, которые могут действовать от одного месяца до года. За исключением гонадорелина, который используется как прогонадотропин , все одобренные агонисты ГнРГ используются как антигонадотропины .

Клинически используемые десенсибилизирующие агонисты ГнРГ доступны в следующих фармацевтических формулах : [10] [11] [12] [13]

Противопоказания

Агонисты ГнРГ относятся к препаратам категории X при беременности.

Побочные эффекты

Распространенные побочные эффекты агонистов и антагонистов ГнРГ включают симптомы гипогонадизма, такие как приливы, гинекомастия, усталость, увеличение веса, задержка жидкости, эректильная дисфункция и снижение либидо. Длительная терапия может привести к метаболическим нарушениям, увеличению веса, ухудшению диабета и остеопорозу. Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают временное ухудшение рака предстательной железы из-за всплеска тестостерона при первоначальной инъекции агонистов ГнРГ и апоплексию гипофиза у пациентов с аденомой гипофиза. Сообщалось об отдельных случаях клинически очевидного повреждения печени при использовании некоторых агонистов ГнРГ (гистрелин, гозерелин), но эти сообщения не были очень убедительными. Нет никаких доказательств, указывающих на то, что существует перекрестная чувствительность к повреждению печени среди различных аналогов ГнРГ, несмотря на их сходство по структуре. [14] Также есть сообщение о том, что агонисты ГнРГ, используемые при лечении распространенного рака предстательной железы, могут увеличить риск проблем с сердцем на 30%. [15]

Фармакология

Агонисты ГнРГ действуют как агонисты рецептора ГнРГ , биологической цели гонадотропин -рилизинг-гормона (ГнРГ). Эти препараты могут быть как пептидами , так и малыми молекулами . Они созданы по образцу гипоталамического нейрогормона ГнРГ, который взаимодействует с рецептором ГнРГ, чтобы вызвать его биологическую реакцию, высвобождение гормонов гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Однако после первоначальной реакции «вспышки» продолжающаяся стимуляция агонистами ГнРГ десенсибилизирует гипофиз (вызывая снижение регуляции рецептора ГнРГ) к ГнРГ. Десенсибилизация гипофиза снижает секрецию ЛГ и ФСГ и, таким образом, вызывает состояние гипогонадотропной гипогонадной ановуляции, иногда называемое «псевдоменопаузой» или «медицинской овариэктомией». [1] Агонисты ГнРГ способны полностью остановить выработку полового тестостерона и тем самым снизить уровень циркулирующего тестостерона на 95% или до кастрационного/женского диапазона у мужчин. [5]

Агонисты не быстро диссоциируют от рецептора ГнРГ. В результате изначально наблюдается увеличение секреции ФСГ и ЛГ (так называемый «эффект вспышки»). Уровни ЛГ могут увеличиваться до 10 раз, [16] [17] в то время как уровни тестостерона обычно увеличиваются до 140–200% от исходных значений. [18] Однако после непрерывного приема достигается глубокий гипогонадный эффект (т. е. снижение ФСГ и ЛГ) посредством подавления рецепторов путем интернализации рецепторов. [16] Обычно этот индуцированный и обратимый гипогонадизм является терапевтической целью. Во время вспышки пиковые уровни тестостерона возникают через 2–4 дня, исходные уровни тестостерона возвращаются к 7–8 дням, а кастрационные уровни тестостерона достигаются через две–четыре недели. [18] [16] Семидневное исследование бесплодных женщин показало, что восстановление нормальной секреции гонадотропина занимает от 5 до 8 дней после прекращения приема экзогенных агонистов ГнРГ. [19]

Различные лекарства могут использоваться для предотвращения всплеска тестостерона и/или его эффектов при начале терапии агонистами ГнРГ. [17] [20] [21] К ним относятся антигонадотропины, такие как прогестагены, такие как ацетат ципротерона и ацетат хлормадинона , и эстрогены, такие как диэтилстилбестрол , фосфэстрол (диэтилстилбестролдифосфат) и эстрамустинфосфат ; антиандрогены, такие как нестероидные антиандрогены, такие как флутамид , нилутамид и бикалутамид ; и ингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол и ацетат абиратерона . [17] [20] [21] [22] [23] [24] [25]

  • в
  • т
  • е
Уровни гормонов с агонистами и антагонистами ГнРГ
  • Уровень тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, лечившихся подкожными инъекциями антагониста ГнРГ (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы были 240, затем 80 мг/месяц и 7,5 мг/месяц соответственно.[26]
    Уровень тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, лечившихся подкожными инъекциями антагониста ГнРГ (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы были 240, затем 80 мг/месяц и 7,5 мг/месяц соответственно. [26]
  • Уровень тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — пороговое значение для кастрационного диапазона.[27]
    Уровень тестостерона при длительной андрогенной депривационной терапии у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с интервалом в 3 месяца (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия — пороговое значение для кастрационного диапазона. [27]

Химия

Агонисты ГнРГ синтетически моделируются по образцу природного декапептида ГнРГ с определенными модификациями, обычно двойными и одинарными заменами и, как правило, в позиции 6 (замена аминокислоты), 9 (алкилирование) и 10 (делеция). Эти замены подавляют быструю деградацию. Агонисты с двумя заменами включают: лейпрорелин , бусерелин , гистрелин , гозерелин и деслорелин . Агенты нафарелин и трипторелин являются агонистами с одинарными заменами в позиции 6.

Химическая структура агонистов ГнРГ

Ветеринарные применения

Аналоги ГнРГ также используются в ветеринарии . Применение включает:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Magon N (октябрь 2011 г.). «Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: расширяющиеся перспективы». Indian Journal of Endocrinology and Metabolism . 15 (4): 261–7. doi : 10.4103/2230-8210.85575 . PMC  3193774. PMID  22028996 .
  2. ^ Hemat RA (2 марта 2003 г.). Андропатия. Urotext. стр. 120–. ISBN 978-1-903737-08-8.
  3. ^ Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 973–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  4. ^ Corson SL, Derman RJ (15 декабря 1995 г.). Контроль фертильности. CRC Press. стр. 249–250. ISBN 978-0-9697978-0-7.
  5. ^ ab Novara G, Galfano A, Secco S, Ficarra V, Artibani W (2009). «Влияние хирургической и медицинской кастрации на уровень сывороточного тестостерона у пациентов с раком предстательной железы». Urologia Internationalis . 82 (3): 249–55. doi : 10.1159/000209352 . PMID  19440008.
  6. ^ Гарднер ДК, Симон К (26 июня 2017 г.). Справочник по экстракорпоральному оплодотворению (четвертое издание). CRC Press. стр. 131–. ISBN 978-1-4987-2947-5.
  7. ^ Jameson JL, De Groot LJ (25 февраля 2015 г.). Эндокринология: электронная книга для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. стр. 2135–. ISBN 978-0-323-32195-2.
  8. ^ van Loenen AC, Huirne JA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB (ноябрь 2002 г.). «Агонисты ГнРГ, антагонисты и вспомогательное зачатие». Семинары по репродуктивной медицине . 20 (4): 349–64. doi :10.1055/s-2002-36713. PMID  12536358. S2CID  45436435.
  9. ^ Тернер Д., Брикен П. (январь 2018 г.). «Лечение парафилических расстройств у сексуальных преступников или мужчин с риском сексуальных преступлений с помощью агонистов лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона: обновленный систематический обзор». Журнал сексуальной медицины . 15 (1): 77–93. doi : 10.1016/j.jsxm.2017.11.013 . PMID  29289377.
  10. ^ Ричард А. Лене, Лора Розенталь (25 июня 2014 г.). Фармакология для сестринского ухода - Электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 1296–. ISBN 978-0-323-29354-9.
  11. ^ Джеймс Л. Галли (20 декабря 2011 г.). Рак простаты. Demos Medical Publishing. стр. 503–. ISBN 978-1-936287-46-8.
  12. ^ Чарльз Г. Д. Брук, Питер Клейтон, Розалинд Браун (22 сентября 2011 г.). Клиническая детская эндокринология Брука. John Wiley & Sons. стр. 242–. ISBN 978-1-4443-1673-5.
  13. ^ Surveen Ghumman (22 сентября 2015 г.). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников в ВРТ. Springer. стр. 96–. ISBN 978-81-322-1686-5.
  14. ^ LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени [Интернет]. Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек; 2012-. Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ). [Обновлено 20 марта 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547863/
  15. ^ «Исследователи предполагают, что гормональная терапия рака простаты может вызвать серьезные проблемы с сердцем и смерть». Новости генной инженерии и биотехнологии . 22 сентября 2009 г.
  16. ^ abc Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (25 августа 2011 г.). Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-томный набор. Elsevier Health Sciences. стр. 2939–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
  17. ^ abc Thompson IM (2001). «Вспышка, связанная с терапией агонистами ЛГРГ». Rev Urol . 3 (Suppl 3): S10–4. PMC 1476081. PMID  16986003 . 
  18. ^ ab Krakowsky Y, Morgentaler A (июль 2017 г.). «Риск вспышки тестостерона в эпоху модели насыщения: еще один исторический миф». Eur Urol Focus . 5 (1): 81–89. doi :10.1016/j.euf.2017.06.008. PMID  28753828. S2CID  10011200. Первоначальное введение агонистов ЛГРГ надежно вызывает транзиторный подъем сывороточного Т, при этом пиковые значения Т наблюдаются на 2–4 день, за которыми следует снижение до исходных значений на 7–8 день и достижение кастрационных уровней на 2–4 неделю [10]. Большинство исследований демонстрируют увеличение пиковых концентраций сывороточного Т на 40–100% выше исходного уровня во время вспышки Т.
  19. ^ Cedrin-Durnerin I, Bidart JM, Robert P, Wolf JP, Uzan M, Hugues JN (май 2000 г.). «Последствия раннего прекращения введения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона в краткосрочном протоколе экстракорпорального оплодотворения для секреции гонадотропина». Human Reproduction . 15 (5): 1009–14. doi :10.1093/humrep/15.5.1009. PMID  10783343.
  20. ^ ab Scaletscky R, Smith JA (апрель 1993 г.). «Обострение заболевания при приеме аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf . 8 (4): 265–70. doi :10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  21. ^ ab Vis AN, van der Sluis TM, Al-Itejawi HH, van Moorselaar RJ, Meuleman EJ (январь 2015 г.). «Риск обострения заболевания при терапии агонистами ЛГРГ у мужчин с раком простаты: миф или факт?». Urol. Oncol . 33 (1): 7–15. doi :10.1016/j.urolonc.2014.04.016. PMID  25159013.
  22. ^ Kotake T, Usami M, Akaza H, Koiso K, Homma Y, Kawabe K, Aso Y, Orikasa S, Shimazaki J, Isaka S, Yoshida O, Hirao Y, Okajima E, Naito S, Kumazawa J, Kanetake H, Saito Y, Ohi Y, Ohashi Y (ноябрь 1999 г.). «Ацетат гозерелина с антиандрогеном или эстрогеном или без них при лечении пациентов с прогрессирующим раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Группа по изучению Zoladex». Jpn. J. Clin. Oncol . 29 (11): 562–70. doi : 10.1093/jjco/29.11.562 . PMID  10678560.
  23. ^ Shimizu TS, Shibata Y, Jinbo H, Satoh J, Yamanaka H (1995). «Эстрамустин фосфат для предотвращения обострения при терапии аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона». Eur. Urol . 27 (3): 192–5. doi :10.1159/000475159. PMID  7541359.
  24. ^ Sugiono M, Winkler MH, Okeke AA, Benney M, Gillatt DA (2005). «Бикалутамид против ацетата ципротерона в профилактике обострений с терапией аналогом LHRH при раке простаты — пилотное исследование». Prostate Cancer Prostatic Dis . 8 (1): 91–4. doi :10.1038/sj.pcan.4500784. PMID  15711607. S2CID  9151853.
  25. ^ Pokuri VK, Nourkeyhani H, Betsy B, Herbst L, Sikorski M, Spangenthal E, Fabiano A, George S (июль 2015 г.). «Стратегии обхода всплеска тестостерона и вспышки заболевания при прогрессирующем раке простаты: новые парадигмы лечения». J Natl Compr Canc Netw . 13 (7): e49–55. doi : 10.6004/jnccn.2015.0109 . PMID  26150586.
  26. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое параллельно-групповое исследование фазы III у пациентов с раком простаты». BJU Int . 102 (11): 1531–8. doi :10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x. PMID  19035858.
  27. ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона при химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида». Investig Clin Urol . 60 (4): 244–250. doi :10.4111/icu.2019.60.4.244. PMC 6607074. PMID  31294133 . 

Внешние ссылки