Гормезис — это двухфазная зависимость доза-реакция на агент окружающей среды, при которой низкие дозы оказывают благоприятный эффект, а высокие дозы либо подавляют функцию, либо токсичны. [1] [2] В пределах гормезисной зоны биологическая реакция на низкие дозы некоторых стрессоров , как правило, благоприятна. Примером может служить дыхание кислородом , который требуется в малых количествах (в воздухе) через дыхание у живых животных, но может быть токсичным в больших количествах, даже в контролируемых клинических условиях. [3]
В токсикологии гормезис — это явление реакции на дозу ксенобиотиков или других стрессоров. В физиологии и питании гормезис имеет области, простирающиеся от дефицита низких доз до гомеостаза и потенциальной токсичности на высоких уровнях. [1] Физиологические концентрации агента выше или ниже гомеостаза могут неблагоприятно влиять на организм, где гормезисная зона — это область гомеостаза сбалансированного питания. [4] В фармакологии гормезисная зона аналогична терапевтическому окну .
В контексте токсикологии гормезисная модель реакции на дозу является предметом активных дискуссий. [5] Биохимические механизмы, посредством которых работает гормезис (особенно в прикладных случаях, относящихся к поведению и токсинам), остаются предметом ранних лабораторных исследований и не до конца поняты. [1]
Термин «гормезис» происходит от греческого hórmēsis , что означает «быстрое движение, рвение», а само слово происходит от древнегреческого hormáein — возбуждать. [2] Тот же греческий корень дает слово «гормон ». Термин «горметика» используется для изучения гормезиса. [1] Слово «гормезис» впервые было упомянуто в английском языке в 1943 году. [2]
Известной в древности формой гормезиса был митридатизм , практика, посредством которой Митридат VI Понтийский якобы сделал себя невосприимчивым к различным токсинам путем регулярного воздействия малых доз. Митридат и териак , полифармацевтические электуарии, претендующие на происхождение от его формулы и изначально включавшие мясо ядовитых животных, на протяжении столетий употреблялись императорами, королями и королевами в качестве защиты от яда и плохого здоровья. В эпоху Возрождения швейцарский врач Парацельс сказал : « Все вещи — яд, и ничто не лишено яда; только дозировка делает вещь не ядом » .
Немецкий фармаколог Хуго Шульц впервые описал такое явление в 1888 году после своих собственных наблюдений, что рост дрожжей может быть стимулирован малыми дозами ядов. Это было связано с работой немецкого врача Рудольфа Арндта , который изучал животных, которым давали низкие дозы лекарств, что в конечном итоге привело к правилу Арндта-Шульца . [5] Защита Арндтом гомеопатии способствовала снижению доверия к правилу в 1920-х и 1930-х годах. [5] Термин «гормезис» был придуман и впервые использован в научной статье Честера М. Саутэма и Дж. Эрлиха в 1943 году в журнале Phytopathology , том 33, стр. 517–541.
В 2004 году Эдвард Калабрезе оценил концепцию гормезиса. [6] [7] Более 600 веществ демонстрируют U-образную зависимость доза-реакция ; Калабрезе и Болдуин писали: «Один процент (195 из 20 285) опубликованных статей содержали 668 зависимостей доза-реакция, которые соответствовали критериям входа [U-образной реакции, указывающей на гормезис]» [8]
Окись углерода вырабатывается в небольших количествах в филогенетических царствах, где она играет важную роль нейротрансмиттера ( подкатегоризируется как газотрансмиттер ). Большая часть эндогенной окиси углерода вырабатывается гемоксигеназой ; потеря гемоксигеназы и последующая потеря сигнализации окиси углерода имеет катастрофические последствия для организма. [9] В дополнение к физиологическим функциям, небольшие количества окиси углерода можно вдыхать или вводить в форме молекул, выделяющих окись углерода, в качестве терапевтического средства. [10]
Относительно графика горметической кривой:
Многие организмы поддерживают гормезисную связь с кислородом, которая следует гормезисной кривой, аналогичной кривой для оксида углерода:
Интенсивность физических упражнений может демонстрировать горметическую кривую. Люди с низким уровнем физической активности подвержены риску некоторых заболеваний; однако люди, занимающиеся умеренными регулярными упражнениями, могут испытывать меньший риск заболеваний. [12]
Возможный эффект небольших количеств окислительного стресса находится в стадии лабораторных исследований. [13] Митохондрии иногда описываются как «клеточные электростанции», поскольку они генерируют большую часть запаса клетки аденозинтрифосфата (АТФ), источника химической энергии. Активные формы кислорода (ROS) были отброшены как нежелательные побочные продукты окислительного фосфорилирования в митохондриях сторонниками свободнорадикальной теории старения, продвигаемой Денхэмом Харманом . Свободнорадикальная теория утверждает, что соединения, инактивирующие ROS, приведут к снижению окислительного стресса и, таким образом, вызовут увеличение продолжительности жизни, хотя эта теория верна только в фундаментальных исследованиях . [14] Однако в более чем 19 клинических испытаниях «пищевые и генетические вмешательства для повышения антиоксидантов, как правило, не смогли увеличить продолжительность жизни». [15]
Еще предстоит показать, применима ли эта концепция к людям, хотя эпидемиологическое исследование 2007 года подтверждает возможность митогормезиса, указывая на то, что добавление бета-каротина , витамина А или витамина Е может увеличить распространенность заболеваний у людей. [16]
Алкоголь , как полагают, оказывает горметическое действие на профилактику сердечных заболеваний и инсульта [17], хотя польза от употребления небольшого количества алкоголя, возможно, преувеличена. [18] [19] Микробиом кишечника типичного здорового человека естественным образом ферментирует небольшие количества этанола, и в редких случаях дисбиоз приводит к синдрому аутопивоварни , поэтому остается неясным, являются ли преимущества алкоголя результатом употребления алкогольных напитков или фактором гомеостаза в нормальной физиологии через метаболиты комменсальной микробиоты. [20] [21]
В 2012 году исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружили, что небольшие количества (1 мМ или 0,005%) этанола удвоили продолжительность жизни Caenorhabditis elegans , круглого червя, часто используемого в биологических исследованиях, которому не хватало других питательных веществ. Более высокие дозы 0,4% не давали никаких преимуществ в плане долголетия. [22] Однако черви, подвергшиеся воздействию 0,005%, не развивались нормально (их развитие было остановлено). Авторы утверждают, что черви использовали этанол в качестве альтернативного источника энергии при отсутствии другого питания или инициировали реакцию на стресс. Они не проверяли влияние этанола на червей, питавшихся обычной пищей.
В 2010 году статья в журнале Environmental Toxicology & Chemistry показала, что низкие дозы метилртути , сильного нейротоксичного загрязнителя, улучшили скорость вылупления яиц кряквы . [23] Автор исследования, Гэри Хайнц, который руководил исследованием для Геологической службы США в Центре исследований дикой природы Патаксент в Белтсвилле , заявил, что возможны и другие объяснения. Например, стая, которую он изучал, могла быть носителем некоторой слабой, субклинической инфекции, и что ртуть, хорошо известная своим антимикробным действием, могла убить инфекцию, которая в противном случае наносила вред воспроизводству у нелеченных птиц. [23]
Гормезис наблюдался в ряде случаев у людей и животных, подвергшихся хроническому воздействию низких доз ионизирующего излучения. У выживших после атомной бомбардировки, получивших высокие дозы, наблюдалась укороченная продолжительность жизни и повышенная смертность от рака, но у тех, кто получил низкие дозы, смертность от рака была ниже, чем в среднем по Японии. [24]
В Тайване переработанная радиоактивно загрязненная сталь была непреднамеренно использована при строительстве более 100 многоквартирных домов, что привело к долгосрочному облучению 10 000 человек. Средняя мощность дозы составила 50 мЗв/год, а подгруппа населения (1000 человек) получила общую дозу более 4000 мЗв за десять лет. В широко используемой линейной беспороговой модели , используемой регулирующими органами, ожидаемое количество смертей от рака в этой популяции составило бы 302, из которых 70 были бы вызваны дополнительным ионизирующим излучением, а остальные — естественным фоновым излучением. Однако наблюдаемый уровень заболеваемости раком был довольно низким — 7 случаев смерти от рака, тогда как модель LNT предсказывала бы 232, если бы они не подвергались воздействию излучения от строительных материалов. Похоже, что действует гормезис ионизирующего излучения. [25]
Ни один эксперимент не может быть выполнен в идеальной изоляции. Толстая свинцовая защита вокруг эксперимента с химической дозой, чтобы исключить эффекты ионизирующего излучения, создается и строго контролируется в лаборатории, и, конечно, не в полевых условиях. То же самое относится и к исследованиям ионизирующего излучения. Ионизирующее излучение высвобождается, когда нестабильная частица высвобождает излучение, создавая два новых вещества и энергию в форме электромагнитной волны . Полученные материалы затем могут свободно взаимодействовать с любыми элементами окружающей среды, а высвобождаемая энергия также может использоваться в качестве катализатора в дальнейших взаимодействиях ионизирующего излучения. [26]
Возникающая в результате путаница в области воздействия малых доз (радиационного и химического) возникает из-за отсутствия рассмотрения этой концепции, описанной Мазерсиллом и Сеймори. [27]
Ветераны войны в Персидском заливе (1991), страдавшие от постоянных симптомов болезни войны в Персидском заливе (GWI), вероятно, подвергались стрессам от токсичных химикатов и/или радиации. [28] Повреждающие ДНК ( генотоксические ) эффекты таких воздействий могут быть, по крайней мере частично, преодолены путем репарации нуклеотидов ДНК (NER). Лимфоциты ветеранов GWI показали значительно повышенный уровень репарации NER. [28] Было высказано предположение, что эта повышенная способность NER у ветеранов, подвергшихся воздействию, вероятно, была горметической реакцией, то есть индуцированной защитной реакцией в результате воздействия на поле боя. [28]
Одной из областей, где концепция гормезиса была широко изучена с точки зрения ее применимости, является старение. [29] [30] Поскольку базовая способность к выживанию любой биологической системы зависит от ее гомеостатической способности, биогеронтологи предположили, что воздействие на клетки и организмы умеренного стресса должно приводить к адаптивному или горметическому ответу с различными биологическими преимуществами. Эта идея имеет предварительные доказательства, показывающие, что повторяющееся умеренное воздействие стресса может иметь антивозрастной эффект в лабораторных моделях. [31] [32] Некоторые умеренные стрессы, используемые для таких исследований по применению гормезиса в исследованиях и вмешательствах по старению, - это тепловой шок , облучение, прооксиданты , гипергравитация и ограничение пищи. [31] [32] [33] Такие соединения, которые могут модулировать стрессовые реакции в клетках, были названы «горметинами». [31]
Гормезис предполагает, что опасные вещества имеют преимущества. Существуют опасения, что эта концепция была использована лоббистами для ослабления экологических норм некоторых известных токсичных веществ в США. [34]
Гипотеза гормезиса вызвала больше всего споров применительно к ионизирующему излучению . Эта гипотеза называется радиационным гормезисом. Для целей разработки политики общепринятой моделью дозовой зависимости в радиобиологии является линейная беспороговая модель (LNT), которая предполагает строго линейную зависимость между риском неблагоприятных последствий для здоровья, вызванных радиацией, и дозой облучения, подразумевая, что не существует безопасной дозы облучения для человека.
Тем не менее, во многих странах, включая Чешскую Республику , Германию , Австрию , Польшу и США , есть центры радоновой терапии , весь основной принцип работы которых заключается в предположении радиационного гормезиса, или благотворного воздействия малых доз радиации на здоровье человека. Такие страны, как Германия и Австрия, в то же время ввели очень строгие антиядерные правила, которые были описаны как радиофобная непоследовательность.
Национальный исследовательский совет США (часть Национальной академии наук ), [35] Национальный совет по радиационной защите и измерениям (орган, уполномоченный Конгрессом США ) [36] и Научный комитет ООН по действию ионизирующего излучения согласны с тем, что радиационный гормезис не проявляется четко, как и не существует четкого правила для доз облучения.
Национальный совет по радиационной защите и измерениям, базирующийся в США, в 2001 году заявил, что доказательств радиационного гормезиса недостаточно, и органы радиационной защиты должны продолжать применять модель LNT для оценки риска. [36]
В отчете 2005 года, подготовленном по заказу Французской национальной академии, сделан вывод о том, что доказательств гормезиса, происходящего при низких дозах, достаточно, и LNT следует пересмотреть в качестве методологии, используемой для оценки рисков от источников низкоуровневой радиации, таких как глубокие геологические хранилища ядерных отходов . [37]
Гормезис остается в значительной степени неизвестным общественности, что требует изменения политики в отношении возможного токсина с целью учета риска воздействия малых доз. [38]