stringtranslate.com

Грамицидин

Грамицидин , также называемый грамицидином D , представляет собой смесь ионофорных антибиотиков , грамицидинов A , B и C , которые составляют около 80%, 5% и 15% смеси соответственно. Каждый из них имеет 2 изоформы , поэтому смесь содержит 6 различных типов молекул грамицидина. Их можно извлечь из почвенных бактерий Brevibacillus brevis . Грамицидины представляют собой линейные пептиды с 15 аминокислотами . [2] Это контрастирует с неродственным грамицидином S , который является циклическим пептидом.

Медицинское применение

Грамицидины действуют как антибиотики против грамположительных бактерий, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus , но не так эффективны против грамотрицательных бактерий, таких как E. coli . [3]

Грамицидины используются в лекарственных леденцах от боли в горле и в местных лекарственных средствах для лечения инфицированных ран. Грамицидины часто смешивают с другими антибиотиками, такими как тироцидин и антисептики . [4] Грамицидины также используются в глазных каплях для лечения бактериальных глазных инфекций. В каплях их часто смешивают с другими антибиотиками, такими как полимиксин В или неомицин . Несколько антибиотиков повышают эффективность против различных штаммов бактерий. [5] Такие глазные капли также используются для лечения глазных инфекций у животных, таких как лошади. [6]

История

В 1939 году Рене Дюбо выделил вещество тиротрицин . [7] [8] Позже было показано, что это смесь грамицидина и тироцидина . Это были первые антибиотики, которые производились в коммерческих целях. [8] Буква «D» в грамицидине D является сокращением от «Dubos», [9] и была изобретена, чтобы отличать смесь от грамицидина S. [ 10]

В 1964 году последовательность грамицидина А была определена Рейнхардом Саргесом и Бернхадом Виткопом. [11] [12]

В 1971 году Д. У. Урри предложил димерную структуру грамицидинов «голова к голове». [13]

В 1993 году структура димера грамицидина «голова к голове» в мицеллах и липидных бислоях была определена методом ЯМР в растворе и твердом теле . [14]

Структура и химия

Грамицидины A, B и C являются нерибосомальными пептидами , поэтому у них нет генов . Они состоят из 15 L- и D-аминокислот. Их аминокислотная последовательность: [2]

формил -L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D-Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp- этаноламин

Y — это L- триптофан в грамицидине A, L- фенилаланин в B и L- тирозин в C. X определяет изоформу . X — это L- валин или L- изолейцин — в смесях природных грамицидинов A, B и C около 5% от общего числа грамицидинов являются изолейциновыми изоформами. [2]

Спирали грамицидина. Антипараллельные (слева) и параллельные двойные спирали и димер спирали, присутствующий в липидных бислоях. C и N — это C- и N-концы . [12]

Грамицидины образуют спирали. Чередующийся рисунок D- и L-аминокислот важен для формирования этих структур. Спирали чаще всего встречаются в виде димеров голова к голове . 2 грамицидина также могут образовывать антипараллельные или параллельные двойные спирали, особенно в органических растворителях. Димеры достаточно длинные, чтобы охватывать клеточные липидные бислои и, таким образом, функционировать как ионный канал -типа ионофоров . [12]

Смесь грамицидина представляет собой кристаллическое твердое вещество. Растворимость в воде минимальна, 6 мг/л, может образовывать коллоидные суспензии. Растворим в малых спиртах , уксусной кислоте , пиридине , плохо растворим в ацетоне и диоксане , практически нерастворим в диэтиловом эфире и углеводородах . [1]

Фармакологический эффект

Грамицидины являются ионофорами . Их димеры образуют поры, подобные ионным каналам , в клеточных мембранах и клеточных органеллах бактерий и животных клеток. [15] Неорганические одновалентные ионы , такие как калий (K + ) и натрий (Na + ), могут свободно проходить через эти поры посредством диффузии . Это разрушает жизненно важные различия в концентрации ионов, т. е. ионные градиенты , между мембранами, тем самым убивая клетку посредством различных эффектов. Например, утечка ионов в митохондриях останавливает выработку митохондриального АТФ в клетках с митохондриями. [16]

Грамицидины могут использоваться в качестве местных антибиотиков в низких дозах, хотя они потенциально смертельны для человеческих клеток. Бактерии погибают при более низких концентрациях грамицидина, чем человеческие клетки. [3] Грамицидины не используются внутрь, так как их значительное потребление может вызвать гемолиз и быть токсичным для печени, почек, мозговых оболочек и обонятельной системы среди других эффектов. [16]

Ссылки

  1. ^ abc Budavari S (1996). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов (12-е изд.). Merck. стр. 712. ISBN 0911910123. OCLC  34552962.
  2. ^ abc Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (февраль 2004 г.). «Линейный пентадекапептид грамицидин собирается четырьмя многомодульными нерибосомальными пептидсинтетазами, которые включают 16 модулей с 56 каталитическими доменами». Журнал биологической химии . 279 (9): 7413–9. doi : 10.1074/jbc.M309658200 . PMID  14670971.
  3. ^ ab Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (январь 2012 г.). «Солюбилизированный грамицидин А как потенциальный системный антибиотик». ChemBioChem . 13 (1): 51–5. doi :10.1002/cbic.201100671. PMID  22113881. S2CID  4906040.
  4. ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (декабрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность тройной активной таблетки от боли в горле при лечении пациентов с острым фарингитом: результаты многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования в параллельных группах (DoriPha)». International Journal of Clinical Practice . 72 (12): e13272. doi :10.1111/ijcp.13272. PMC 6282512 . PMID  30329199. 
  5. ^ Bosscha MI, van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ (январь 2004 г.). «Эффективность и безопасность местного применения полимиксина B, неомицина и грамицидина для лечения предполагаемой бактериальной язвы роговицы». Британский журнал офтальмологии . 88 (1): 25–8. doi :10.1136/bjo.88.1.25. PMC 1771930. PMID 14693766  . 
  6. ^ Гилгер, Британская Колумбия, Олбо Р.А. (2011). Лошадиная офтальмология (2-е изд.). Эльзевир Сондерс. стр. 111, 190. ISBN. 9781437708462.
  7. ^ Dubos RJ (июнь 1939). «Исследования бактерицидного агента, извлеченного из почвенной бациллы: I. Получение агента. Его активность in vitro». Журнал экспериментальной медицины . 70 (1): 1–10. doi :10.1084/jem.70.1.1. PMC 2133784. PMID 19870884  . 
  8. ^ ab Van Epps HL (февраль 2006 г.). «Рене Дюбо: открытие антибиотиков». Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 259. doi :10.1084/jem.2032fta. PMC 2118194. PMID  16528813 . 
  9. ^ Lum K (2017). «Обмен грамицидином между липидными бислоями: последствия для механизма формирования каналов». Biophysical Journal . 113 (8): 1757–1767. Bibcode :2017BpJ...113.1757L. doi :10.1016/j.bpj.2017.08.049. ISSN  0006-3495. PMC 5647621 . PMID  29045870. 
  10. ^ "Грамицидин из Bacillus brevis, продукт № G 5002" (PDF) . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . Получено 2019-10-03 .
  11. ^ Sarges R, Bernhard W (1964). "грамицидин A. IV. Первичная последовательность валина и изолейцина грамицидина A". Журнал Американского химического общества . 86 (9): 1862–1863. doi :10.1021/ja01063a049. ISSN  0002-7863.
  12. ^ abc Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). «Изучение структурной связи между инкапсулированными антимикробными пептидами и липидной кубической фазой, имитирующей двухслойную мембрану: исследования с грамицидином A′». RSC Advances . 6 (73): 68685–68694. Bibcode :2016RSCAd...668685M. doi : 10.1039/C6RA13658C .
  13. ^ Urry DW (март 1971). "Трансмембранный канал грамицидина А: предложенная pi(L,D) спираль". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (3): 672–6. Bibcode :1971PNAS...68..672U. doi : 10.1073/pnas.68.3.672 . PMC 389014 . PMID  5276779. 
  14. ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (сентябрь 1993 г.). «Высокоразрешающая конформация грамицидина А в липидном бислое с помощью твердотельного ЯМР». Science . 261 (5127): 1457–60. Bibcode :1993Sci...261.1457K. doi :10.1126/science.7690158. PMID  7690158.
  15. ^ Сорочкина А.И., Плотников Е.Ю., Рокицкая Т.И., Ковальчук С.И., Котова Е.А., Сычев С.В. и др. (2012). «N-концевой глутаматзамещенный аналог грамицидина А в качестве протонофора и селективного митохондриального разобщителя». ПЛОС ОДИН . 7 (7): е41919. Бибкод : 2012PLoSO...741919S. дои : 10.1371/journal.pone.0041919 . ПМК 3404012 . ПМИД  22911866. 
  16. ^ ab Дэвид Дж. М., Раджасекаран АК (2015). «Грамицидин А: новая миссия старого антибиотика». Журнал рака почки и VHL . 2 (1): 15–24. doi : 10.15586/jkcvhl.2015.21. PMC 5345515. PMID 28326255  .