Биохимическое взаимодействие, посредством которого лекарство оказывает фармакологическое действие.
Бета-блокаторы оказывают свое фармакологическое действие, снижая частоту сердечных сокращений, путем связывания и конкурентного антагонизма с типом рецепторов, называемых бета-адренорецепторами . [1]
В фармакологии термин механизм действия ( МОА ) относится к специфическому биохимическому взаимодействию , посредством которого лекарственное вещество оказывает фармакологический эффект . [2] Механизм действия обычно включает упоминание конкретных молекулярных мишеней, с которыми связывается лекарство, таких как фермент или рецептор . [3] Рецепторы обладают особым сродством к лекарствам, основанным на химической структуре препарата, а также на специфическом действии, которое там происходит.
Лекарства, которые не связываются с рецепторами, производят соответствующий терапевтический эффект, просто взаимодействуя с химическими или физическими свойствами организма. Типичными примерами препаратов, действующих таким образом, являются антациды и слабительные средства . [2]
Напротив, способ действия (МОА) описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия вещества на живой организм.
Важность
Выяснение механизма действия новых лекарств и медикаментов важно по нескольким причинам:
Зная взаимодействие между определенным участком лекарства и рецептором, можно составить другие лекарства таким образом, чтобы воспроизвести это взаимодействие, оказывая таким образом тот же терапевтический эффект. Действительно, этот метод используется для создания новых лекарств.
Это может помочь определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью ответят на лечение. Поскольку известно, что лекарство от рака молочной железы трастузумаб воздействует , например, на белок HER2 , опухоли можно проверить на наличие этой молекулы, чтобы определить, принесет ли пациенту пользу терапия трастузумабом. [6] [7]
Это позволяет комбинировать препараты таким образом, что снижается вероятность возникновения лекарственной устойчивости. Зная, на какую клеточную структуру действует противоинфекционный или противораковый препарат, можно применять коктейль, который одновременно ингибирует несколько мишеней, тем самым снижая риск того, что одна мутация в микробной или опухолевой ДНК приведет к лекарственной устойчивости и неудаче лечения. [4] [8] [9] [10]
Филаментация (вверху справа) может указывать на то, что антибактериальный агент нацелен на PBP3, FtsZ или ДНК. [4]
Биоактивные соединения вызывают фенотипические изменения в клетках-мишенях, изменения, которые можно наблюдать под микроскопом и которые могут дать представление о механизме действия соединения. [13]
При использовании антибактериальных агентов превращение клеток-мишеней в сферопласты может быть признаком ингибирования синтеза пептидогликана , а филаментация клеток-мишеней может быть показателем ингибирования синтеза PBP 3, FtsZ или ДНК . Другие изменения, вызванные антибактериальными агентами, включают образование овоидных клеток, псевдомногоклеточные формы, локализованный отек, образование выпуклостей, пузырей и утолщение пептидогликана. [4] В случае противораковых препаратов образование пузырьков может указывать на то, что соединение разрушает плазматическую мембрану . [14]
Текущим ограничением этого подхода является время, необходимое для ручного создания и интерпретации данных, но достижения в области автоматизированной микроскопии и программного обеспечения для анализа изображений могут помочь решить эту проблему. [4] [13]
Прямые биохимические методы
Прямые биохимические методы включают методы, при которых белок или небольшая молекула, например лекарственный препарат, помечается и отслеживается по всему организму. [15] Это оказывается наиболее прямым подходом к поиску целевого белка, который будет связываться с небольшими интересующими мишенями, такими как базовое представление схемы лекарства, чтобы идентифицировать фармакофор лекарства . Благодаря физическому взаимодействию меченой молекулы и белка биохимические методы могут использоваться для определения токсичности, эффективности и механизма действия препарата.
Методы вычислительного вывода
Обычно методы вычислительного вывода в основном используются для прогнозирования белковых мишеней для низкомолекулярных лекарств на основе компьютерного распознавания образов. [15] Однако этот метод также можно использовать для поиска новых мишеней для существующих или недавно разработанных лекарств. Идентифицируя фармакофор молекулы лекарственного средства, можно применить метод профилирования распознавания образов, при котором идентифицирована новая мишень. [15] Это дает представление о возможном механизме действия, поскольку известно, за что отвечают определенные функциональные компоненты препарата при взаимодействии с определенной областью белка, что приводит к терапевтическому эффекту.
Методы, основанные на омике
В методах, основанных на омике, используются такие технологии омики, как хемопротеомика , обратная генетика и геномика , транскриптомика и протеомика , для идентификации потенциальных мишеней интересующего соединения. [16] Подходы обратной генетики и геномики, например, используют генетические пертурбации (например, CRISPR - Cas9 или siRNA ) в сочетании с соединением для идентификации генов, нокдаун или нокаут которых отменяет фармакологический эффект соединения. С другой стороны, транскриптомные и протеомные профили соединения можно использовать для сравнения с профилями соединений с известными мишенями. Благодаря вычислительному выводу можно выдвинуть гипотезы о механизме действия соединения, которые впоследствии можно проверить. [16]
Препараты с известным МОА
Существует множество препаратов, механизм действия которых известен. Одним из примеров является аспирин.
Механизмы действия некоторых препаратов до сих пор неизвестны. Однако, хотя механизм действия определенного препарата неизвестен, он все равно действует; просто неизвестно или неясно, как препарат взаимодействует с рецепторами и оказывает терапевтический эффект.
В некоторых литературных статьях термины «механизм действия» и « способ действия » используются как взаимозаменяемые, обычно обозначая способ взаимодействия препарата и оказания медицинского эффекта. Однако на самом деле способ действия описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия вещества на живой организм. [19] Это отличается от механизма действия, поскольку это более конкретный термин, который фокусируется на взаимодействии самого препарата с ферментом или рецептором и его конкретной форме взаимодействия, будь то посредством ингибирования , активации , агонизма или антагонизма . Кроме того, термин «механизм действия» является основным термином, который в основном используется в фармакологии, тогда как «способ действия» чаще встречается в области микробиологии или некоторых аспектах биологии.
^ Огродовчик, М.; Детлафф, К.; Елинска, А. (2016). «Бета-блокаторы: современное состояние знаний и перспективы». Мини-обзоры по медицинской химии . 16 (1): 40–54. дои : 10.2174/1389557515666151016125948. ПМИД 26471965.
^ аб Спратто, Греция; Вудс, Алабама (2010). Справочник медсестры Дельмара по лекарствам . Cengage Обучение. ISBN978-1-4390-5616-5.
^ Грант, РЛ; Комбс, АБ; Акоста, Д. (2010) «Экспериментальные модели для исследования токсикологических механизмов». В МакКуине, Калифорния, Комплексная токсикология (2-е изд.). Оксфорд: Эльзевир. п. 204. ISBN 978-0-08-046884-6 .
^ abcde Cushnie, TP; О'Дрисколл, Нью-Хэмпшир; Лэмб, Эй Джей (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как показатель механизма антибактериального действия». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. дои : 10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID 27392605. S2CID 2065821. Архивировано из оригинала 07 октября 2017 г. Проверено 7 октября 2017 г.
^ Чанг, CC; Славин, М.А.; Чен, Южная Каролина (2017). «Новые разработки и направления клинического применения эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. дои : 10.1007/s00204-016-1916-3. PMID 28180946. S2CID 31029386.
^ ab Авторы не указаны (2010). «Механизм имеет значение». Природная медицина . 16 (4): 347. doi : 10.1038/nm0410-347 . ПМИД 20376007.
^ Йоэнсуу, Х. (2017). «Эскалация и деэскалация лечения HER2-положительного раннего рака молочной железы». Обзоры лечения рака . 52 : 1–11. дои : 10.1016/j.ctrv.2016.11.002 . PMID 27866067. Архивировано из оригинала 5 августа 2019 г. Проверено 7 октября 2017 г.
^ Джихлар, Т.; Фордайс, М. (2016). «Современное состояние и перспективы лечения ВИЧ». Современное мнение в вирусологии . 18 : 50–56. дои : 10.1016/j.coviro.2016.03.004 . ПМИД 27023283.
^ Божич, И.; Рейтер, Дж.Г.; Аллен, Б.; Антал, Т.; Чаттерджи, К.; Шах, П.; Луна, Ю.С.; Якуби, А.; Келли, Н.; Ле, Д.Т.; Липсон, Э.Дж.; Чепмен, П.Б.; Диас, Луизиана; Фогельштейн, Б.; Новак, Массачусетс (2013). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию». электронная жизнь . 2 : Идентификатор статьи e00747. doi : 10.7554/eLife.00747 . ПМК 3691570 . ПМИД 23805382.
^ Тари, Л.; Во, Н.; Лян, С.; Патель, Дж.; Барал, К.; Кай, Дж. (2012). «Определение показаний к новым лекарствам посредством автоматизированного рассуждения». ПЛОС ОДИН . 7 (7): Статья e40946. Бибкод : 2012PLoSO...740946T. дои : 10.1371/journal.pone.0040946 . ПМК 3402456 . ПМИД 22911721.
^ Хаярдени, Л. (2014). Почему важно знать механизм действия лекарств? (презентация конференции) . Семинар «Новые рубежи в неврологии и методах трансдисциплинарного образования», Тель-Авивский университет, Израиль: Тель-Авивский университет. Архивировано из оригинала 18 марта 2017 года . Проверено 18 марта 2017 г.
^ Аб Фетц, В.; Прохнов, Х.; Брёнструп, М.; Сасс, Ф. (2016). «Идентификация цели путем анализа изображения» (PDF) . Отчеты о натуральных продуктах . 33 (5): 655–667. дои : 10.1039/c5np00113g. hdl : 10033/621283. PMID 26777141. Архивировано (PDF) из оригинала 02 июня 2020 г. Проверено 26 сентября 2019 г.
^ Дубовский, П.В.; Василевский А.А.; Козлов С.А.; Феофанов А.В.; Гришин Е.В.; Ефремов, Р.Г. (2015). «Латарцины: универсальные пептиды паучьего яда». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (23): 4501–4522. doi : 10.1007/s00018-015-2016-x. PMID 26286896. S2CID 14177431.
^ abc Шеноне, М.; Данчик, В.; Вагнер, БК; Клемонс, Пенсильвания (2013). «Идентификация цели и механизм действия в химической биологии и открытии лекарств». Химическая биология природы . 9 (4): 232–240. дои : 10.1038/nchembio.1199. ISSN 1552-4450. ПМК 5543995 . ПМИД 23508189.
^ аб Векке, Т.; Машер, Т. (2011). «Исследование антибиотиков в эпоху омиков: от профилей экспрессии к межвидовому общению». Журнал антимикробной химиотерапии . 66 (12): 2689–2704. дои : 10.1093/jac/dkr373. ПМИД 21930574.
^ Тот, Л.; Мушбек Л.; Комароми, И. (2013). «Механизм необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 человека аспирином, предсказанный расчетами QM/MM». Журнал молекулярной графики и моделирования . 40 : 99–109. дои : 10.1016/j.jmgm.2012.12.013. ПМИД 23384979.
^ Шарма, С.; Шарма, Южная Каролина (1997). «Обновленная информация об эйкозаноидах и ингибиторах ферментных систем циклооксигеназы». Индийский журнал экспериментальной биологии . 35 (10): 1025–1031. ISSN 0019-5189. ПМИД 9475035.
^ «Механизмы и способ действия диоксина» (PDF) . Агентство по охране окружающей среды США. Архивировано (PDF) из оригинала 28 декабря 2016 года . Проверено 11 июня 2012 г.
