stringtranslate.com

Глутаматдекарбоксилаза

Глутаматдекарбоксилаза или декарбоксилаза глутаминовой кислоты ( GAD ) — это фермент , катализирующий декарбоксилирование глутамата до гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и углекислого газа ( CO2 ). GAD использует пиридоксальфосфат (PLP) в качестве кофактора . Реакция протекает следующим образом:

HOOC-CH 2 -CH 2 -CH(NH 2 )-COOH → CO 2 + HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 NH 2

У млекопитающих GAD существует в двух изоформах с молекулярным весом 67 и 65 кДа (GAD 67 и GAD 65 ), которые кодируются двумя разными генами на разных хромосомах ( гены GAD1 и GAD2 , хромосомы 2 и 10 у людей соответственно). [1] [2] GAD 67 и GAD 65 экспрессируются в мозге, где ГАМК используется в качестве нейротрансмиттера , и они также экспрессируются в инсулин -продуцирующих β-клетках поджелудочной железы , в различных соотношениях в зависимости от вида. [3] Вместе эти два фермента поддерживают основной физиологический запас ГАМК у млекопитающих, [2] хотя он также может синтезироваться из путресцина в энтеральной нервной системе , [4] мозге, [5] [6] и в других местах под действием диаминоксидазы и альдегиддегидрогеназы 1a1 . [4] [6]

Несколько укороченных транскриптов и полипептидов GAD 67 обнаруживаются в развивающемся мозге [7] , однако их функция, если таковая имеется, неизвестна.

Структура и механизм

Обе изоформы GAD являются гомодимерными структурами, состоящими из трех основных доменов: PLP, C-концевого и N-концевого доменов. PLP-связывающий домен этого фермента принимает PLP-зависимую трансферазоподобную укладку типа I. [8] Реакция протекает по каноническому механизму, включающему связь оснований Шиффа между PLP и Lys405. PLP удерживается на месте посредством укладки оснований с соседним остатком гистидина, а GABA располагается таким образом, что его карбоксильная группа образует солевой мостик с аргинином и водородную связь с глутамином.

Активный сайт GAD67, содержащий комплекс PLP-глутамат (показан зеленым цветом), с основанием Шиффа в Lys405. Остатки боковой цепи показаны красным цветом.

Димеризация необходима для поддержания функции, поскольку активный сайт находится в этом интерфейсе, а мутации, мешающие оптимальной ассоциации между двумя цепями, связаны с патологией, такой как шизофрения. [9] [10] Также было показано, что вмешательство в димеризацию ингибиторами GAD, такими как 2-кето-4-пентеновая кислота (KPA) и этилкетопентеноат (EKP), приводит к резкому снижению продукции ГАМК и частоты судорог. [11] [8]

Каталитическая активность опосредуется короткой гибкой петлей на границе димера (остатки 432–442 в GAD67 и 423–433 в GAD65). В GAD67 эта петля остается связанной, покрывая активный сайт и обеспечивая каталитическую среду для поддержания продукции ГАМК; ее подвижность в GAD65 способствует побочной реакции, которая приводит к высвобождению ПЛФ, что приводит к аутоинактивации. [12] Конформация этой петли тесно связана с С-концевым доменом, который также влияет на скорость аутоинактивации. [13] Более того, связанный с ГАМК GAD65 по своей природе более гибок и существует как ансамбль состояний, тем самым предоставляя больше возможностей для аутоантигенности, как это наблюдается при диабете 1 типа. [14] [15] GAD, полученный из Escherichia coli , демонстрирует дополнительные структурные сложности, включая конформационное изменение, зависящее от pH. Такое поведение определяется наличием тройного спирального пучка, образованного N-концами гексамерного белка в кислой среде. [16]

Конформационный переход гексамерного GAD E. coli: низкий pH (слева), нейтральный pH (справа).

Регулирование GAD65 и GAD67

Несмотря на обширное сходство последовательностей между двумя генами, GAD65 и GAD67 выполняют совершенно разные роли в организме человека. Кроме того, исследования показывают, что GAD65 и GAD67 регулируются совершенно разными клеточными механизмами.

GAD 65 и GAD 67 синтезируют ГАМК в разных местах клетки, в разное время развития и для функционально разных целей. [17] [18] GAD 67 равномерно распределен по всей клетке, в то время как GAD 65 локализуется в нервных окончаниях. [17] [19] [20] GAD 67 синтезирует ГАМК для нейронной активности, не связанной с нейротрансмиссией, такой как синаптогенез и защита от нейронных повреждений. [17] [18] Эта функция требует повсеместного, повсеместного присутствия ГАМК. GAD 65 , однако, синтезирует ГАМК для нейротрансмиссии, [17] и, следовательно, необходим только в нервных окончаниях и синапсах. Для того чтобы способствовать нейротрансмиссии, GAD 65 образует комплекс с белком теплового шока 70 (HSC 70 ), белком цистеиновой нити (CSP) и везикулярным транспортером ГАМК VGAT, который, как комплекс, помогает упаковывать ГАМК в везикулы для высвобождения во время нейротрансмиссии. [21] GAD 67 транскрибируется во время раннего развития, тогда как GAD 65 не транскрибируется до более позднего периода жизни. [17] Это различие в развитии GAD 67 и GAD 65 отражает функциональные свойства каждой изоформы; GAD 67 необходим на протяжении всего развития для нормального функционирования клеток, тогда как GAD 65 не требуется до немного более позднего периода развития, когда синаптическое торможение становится более распространенным. [17]

Gad65 (красный), Gad67 (зеленый) и тирозингидроксилаза (синий) в вентральной тегментальной области мозга мыши

GAD 67 и GAD 65 также регулируются по-разному посттрансляционно. И GAD 65 , и GAD 67 регулируются посредством фосфорилирования динамической каталитической петли, [22] [12], но регуляция этих изоформ различается; GAD 65 активируется фосфорилированием, тогда как GAD 67 ингибируется фосфорилированием. GAD67 преимущественно обнаруживается активированным (~92%), тогда как GAD65 преимущественно обнаруживается инактивированным (~72%). [23] GAD 67 фосфорилируется по треонину 91 протеинкиназой A (PKA), тогда как GAD 65 фосфорилируется и, следовательно, регулируется протеинкиназой C (PKC). И GAD 67 , и GAD 65 также регулируются посттрансляционно пиридоксаль-5'-фосфатом (PLP); GAD активируется при связывании с PLP и неактивен, когда не связан с PLP. [23] Большая часть GAD 67 связана с PLP в любой момент времени, тогда как GAD 65 связывает PLP, когда GABA необходима для нейротрансмиссии. [23] Это отражает функциональные свойства двух изоформ; GAD 67 должна быть активна все время для нормального функционирования клеток и, следовательно, постоянно активируется PLP, в то время как GAD 65 должна активироваться только тогда, когда происходит нейротрансмиссия GABA, и, следовательно, регулируется в соответствии с синаптической средой.

Исследования на мышах также показывают функциональные различия между Gad67 и Gad65. Мыши GAD67−/− рождаются с расщелиной неба и умирают в течение дня после рождения, в то время как мыши GAD65−/− выживают с несколько повышенной тенденцией к судорогам. Кроме того, у GAD65+/- есть симптомы, определяемые аналогично синдрому дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у людей. [24]

Роль в нервной системе

И GAD67, и GAD65 присутствуют во всех типах синапсов в нервной системе человека. Это включает дендродендритические , аксосоматические и аксодендритные синапсы. Предварительные данные свидетельствуют о том, что GAD65 доминирует в зрительной и нейроэндокринной системах, которые претерпевают больше фазовых изменений. Также считается, что GAD67 присутствует в больших количествах в тонически активных нейронах. [25]

Роль в патологии

аутизм

И GAD65, и GAD67 испытывают значительное снижение активности в случаях аутизма . При сравнении аутичного и контрольного мозга, GAD65 и GAD67 испытывали снижение активности в среднем на 50% в теменной и мозжечковой коре аутичного мозга. [26] Клетки Пуркинье мозжечка также сообщили о 40% снижении активности, что позволяет предположить, что затронутые ядра мозжечка могут нарушать выход в более высокие двигательные и когнитивные области мозга. [18]

Диабет

Как GAD 67 , так и GAD 65 являются мишенями аутоантител у людей, у которых впоследствии развивается сахарный диабет 1 типа или латентный аутоиммунный диабет . [27] [28] Было показано, что инъекции GAD 65 способами, которые вызывают иммунную толерантность, предотвращают диабет 1 типа у грызунов. [29] [30] [31] В клинических испытаниях было показано , что инъекции GAD 65 сохраняют некоторую выработку инсулина в течение 30 месяцев у людей с диабетом 1 типа. [32] [33] В систематическом обзоре Кокрейна также было рассмотрено 1 исследование, показывающее улучшение уровней С-пептида в случаях латентного аутоиммунного диабета у взрослых через 5 лет после лечения GAD 65. Тем не менее, важно подчеркнуть, что исследования, доступные для включения в этот обзор, имели значительные недостатки в качестве и дизайне. [34]

Синдром скованного человека

Здоровый мозжечок человека, окрашенный референтным моноклональным антителом анти-GAD65. Тонкие стрелки показывают пресинаптические окончания, окрашенные моноклональным антителом анти-GAD65

Высокие титры аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) хорошо документированы в связи с синдромом скованного человека (SPS). [35] Декарбоксилаза глутаминовой кислоты является ферментом, ограничивающим скорость синтеза γ-аминомасляной кислоты (GABA), и нарушение функции ГАМКергических нейронов вовлечено в патогенез SPS. Аутоантитела к GAD могут быть возбудителем или маркером заболевания. [36]

Шизофрения и биполярное расстройство

Значительное нарушение регуляции экспрессии мРНК GAD , в сочетании с подавлением рилина , наблюдается при шизофрении и биполярном расстройстве . [37] [38] Наиболее выраженное подавление GAD 67 было обнаружено в слое stratum oriens гиппокампа при обоих расстройствах, а также в других слоях и структурах гиппокампа с различной степенью. [39]

GAD 67 является ключевым ферментом, участвующим в синтезе ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК , и было показано, что у людей с шизофренией экспрессируется меньшее количество GAD 67 в дорсолатеральной префронтальной коре по сравнению со здоровыми людьми. [40] Механизм, лежащий в основе снижения уровня GAD 67 у людей с шизофренией, остается неясным. [41] Некоторые предполагают, что немедленный ранний ген Zif268, который обычно связывается с промоторной областью GAD 67 и увеличивает транскрипцию GAD 67 , у пациентов с шизофренией ниже, что способствует снижению уровня GAD 67 . [40] Поскольку дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК) участвует в рабочей памяти, а уровни мРНК GAD 67 и Zif268 ниже в ДЛПФК у пациентов с шизофренией, это молекулярное изменение может объяснять, по крайней мере частично, нарушения рабочей памяти, связанные с этим заболеванием.

болезнь Паркинсона

Двусторонняя доставка декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) аденоассоциированным вирусным вектором в субталамическое ядро ​​пациентов в возрасте от 30 до 75 лет с запущенной, прогрессирующей, восприимчивой к леводопе болезнью Паркинсона привела к значительному улучшению по сравнению с исходным уровнем в ходе шестимесячного исследования. [42]

Мозжечковые расстройства

Внутримозжечковое введение аутоантител GAD животным повышает возбудимость мотонейронов и ухудшает выработку оксида азота (NO), молекулы, участвующей в обучении. Распознавание эпитопов способствует вовлечению мозжечка. [43] Сниженные уровни ГАМК повышают уровни глутамата вследствие более низкого ингибирования подтипов рецепторов ГАМК. Более высокие уровни глутамата активируют микроглию, а активация xc(−) увеличивает внеклеточное высвобождение глутамата. [44]

Нейропатическая боль

Повреждение периферического нерва седалищного нерва ( модель нейропатической боли ) вызывает временную потерю иммунореактивных терминалей GAD 65 в заднем роге спинного мозга и предполагает потенциальную причастность этих изменений к развитию и улучшению болевого поведения. [45]

Другие неврологические расстройства, связанные с анти-GAD

Антитела, направленные против декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD), все чаще обнаруживаются у пациентов с другими симптомами, указывающими на дисфункцию центральной нервной системы (ЦНС), такими как атаксия , прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонией (PERM), лимбический энцефалит и эпилепсия . [46] Паттерн антител против GAD при эпилепсии отличается от такового при диабете 1 типа и синдроме ригидного человека. [47]

Роль глутаматдекарбоксилазы в других организмах

Помимо синтеза ГАМК, GAD имеет дополнительные функции и структурные вариации, которые зависят от организма. В Saccharomyces cerevisiae GAD связывает белок-регулятор Ca 2+ кальмодулин (CaM) и также участвует в реагировании на окислительный стресс. [48] Аналогично, GAD в растениях также связывает кальмодулин. [49] Это взаимодействие происходит в 30-50-пн домене связывания CAM (CaMBD) на его C-конце и необходимо для правильной регуляции продукции ГАМК. [50] В отличие от позвоночных и беспозвоночных, ГАМК, продуцируемая GAD, используется в растениях для сигнализации об абиотическом стрессе путем контроля уровней внутриклеточного Ca 2+ через CaM. Связывание с CaM открывает каналы Ca 2+ и приводит к увеличению концентрации Ca 2+ в цитозоле, позволяя Ca 2+ действовать как вторичный мессенджер и активировать нисходящие пути. Когда GAD не связан с CaM, CaMBD действует как аутоингибиторный домен, таким образом дезактивируя GAD в отсутствие стресса. [50] Интересно, что у двух видов растений, риса и яблок, были обнаружены Ca2+ /CAM-независимые изоформы GAD. [51] [52] C-конец этих изоформ содержит замены в ключевых остатках, необходимых для взаимодействия с CaM в CaMBD, предотвращая связывание белка с GAD. В то время как CaMBD изоформы в рисе по-прежнему функционирует как аутоингибиторный домен, [51] C-конец в изоформе в яблоках не действует. [52] Наконец, структура растительного GAD представляет собой гексамер и имеет pH-зависимую активность с оптимальным pH 5,8 у нескольких видов. [50] [53] но также значительную активность при pH 7,3 в присутствии CaM [16]

Также считается, что контроль глутаматдекарбоксилазы имеет перспективу улучшения качества цитрусовых продуктов после сбора урожая. Исследования показали, что у цитрусовых растений глутаматдекарбоксилаза играет ключевую роль в метаболизме цитрата. С увеличением глутаматдекарбоксилазы посредством прямого воздействия, было замечено, что уровни цитрата значительно увеличиваются в растениях, и в сочетании с этим значительно улучшается послеуборочное поддержание качества, а также снижается уровень гниения. [54]

Как и GAD в растениях, GAD в E. coli имеет гексамерную структуру и более активен при кислом pH; оптимум pH для GAD в E. coli составляет 3,8-4,6. Однако, в отличие от растений и дрожжей, GAD в E. coli не требует связывания кальмодулина для функционирования. Существуют также две изоформы GAD, а именно GadA и GadB, кодируемые отдельными генами в E. coli , [55] хотя обе изоформы биохимически идентичны. [56] Фермент играет важную роль в обеспечении кислотоустойчивости и позволяет бактериям временно выживать в сильнокислых средах (pH < 2,5), таких как желудок. [57] Это делается путем декарбоксилирования GAD глутамата до ГАМК, что требует поглощения H+ в качестве реагента и повышает pH внутри бактерий. Затем ГАМК может экспортироваться из клеток E. coli и способствовать повышению pH близлежащих внеклеточных сред. [16]

Ссылки

  1. ^ Erlander MG, Tillakaratne NJ, Feldblum S, Patel N, Tobin AJ (июль 1991 г.). «Два гена кодируют различные глутаматдекарбоксилазы». Neuron . 7 (1): 91–100. doi :10.1016/0896-6273(91)90077-D. PMID  2069816. S2CID  15863479.
  2. ^ ab Langendorf CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Rosado CJ и др. (январь 2013 г.). «Структурная характеристика механизма, посредством которого декарбоксилаза глутаминовой кислоты человека самоактивируется». Bioscience Reports . 33 (1): 137–44. doi :10.1042/BSR20120111. PMC 3546353 . PMID  23126365. 
  3. ^ Ким Дж., Рихтер В., Анстут Х.Дж., Ши Ю., Фу К., Раджотт Р. и др. (декабрь 1993 г.). «Дифференциальная экспрессия GAD65 и GAD67 в островках поджелудочной железы человека, крысы и мыши». Диабет . 42 (12): 1799–808. дои : 10.2337/диаб.42.12.1799. PMID  8243826. S2CID  29615710.
  4. ^ ab Krantis A (декабрь 2000 г.). «ГАМК в энтеральной нервной системе млекопитающих». Новости физиологических наук . 15 (6): 284–290. doi :10.1152/physiologyonline.2000.15.6.284. PMID  11390928.
  5. ^ Секерра Э.Б., Гардино П., Хедин-Перейра С., де Мелло Ф.Г. (май 2007 г.). «Путрецин как важный источник ГАМК в субвентрикулярной зоне постнатальных крыс». Нейронаука . 146 (2): 489–93. doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.01.062. PMID  17395389. S2CID  43003476.
  6. ^ ab Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ и др. (октябрь 2015 г.). «Альдегиддегидрогеназа 1a1 опосредует путь синтеза ГАМК в дофаминергических нейронах среднего мозга» (PDF) . Science . 350 (6256): 102–6. Bibcode :2015Sci...350..102K. doi :10.1126/science.aac4690. PMC 4725325 . PMID  26430123. 
  7. ^ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R (ноябрь 1994 г.). «Отдельные формы белков производятся из альтернативно сплайсированных бицистронных мРНК декарбоксилазы глутаминовой кислоты во время развития». Molecular and Cellular Biology . 14 (11): 7535–45. doi :10.1128/mcb.14.11.7535. PMC 359290 . PMID  7935469. 
  8. ^ ab Reingold DF, Orlowski M (март 1979). «Ингибирование декарбоксилазы глутамата мозга 2-кето-4-пентеновой кислотой, метаболитом аллилглицина». J Neurochem . 32 (3): 907–13. doi :10.1111/j.1471-4159.1979.tb04574.x. PMID  430066. S2CID  31823191.
  9. ^ Магри С, Джакопуцци Е, Ла Виа Л, Бонини Д, Равазио В, Эльхуссини М.Э., Орицио Ф, Гангеми Ф, Вальсекки П., Брешиани Р., Барбон А., Вита А., Дженнарелли М. (октябрь 2018 г.). «Новая гомозиготная мутация в гене GAD1, описанная у пациента с шизофренией, нарушает активность и димеризацию фермента GAD67». Научный представитель . 8 (1): 15470. Бибкод : 2018НатСР...815470М. дои : 10.1038/s41598-018-33924-8. ПМК 6195539 . ПМИД  30341396. 
  10. ^ Джакопуцци Э, Дженнарелли М, Минелли А, Гарделла Р, Вальсекки П, Траверса М, Бонвичини С, Вита А, Саккетти Е, Магри С (август 2017 г.). «Секвенирование экзома у пациентов с шизофренией с высоким уровнем гомозиготности выявляет новые и чрезвычайно редкие мутации в ГАМК/глутаматергических путях». ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0182778. Бибкод : 2017PLoSO..1282778G. дои : 10.1371/journal.pone.0182778 . ПМЦ 5546675 . ПМИД  28787007. 
  11. ^ Чжан Ю., Ванмерт М., Секиерска А., Нью-А, Джон Дж., Каллеварт Г., Лескринье Э., Дехан В., де Витте П.А., Камински Р.М. (август 2017 г.). «Ингибирование глутаматдекарбоксилазы (GAD) этилкепентеноатом (EKP) вызывает устойчивые к лечению эпилептические припадки у рыбок данио». Научный представитель . 7 (1): 7195. Бибкод : 2017NatSR...7.7195Z. doi : 10.1038/s41598-017-06294-w. ПМК 5543107 . ПМИД  28775328. 
  12. ^ ab Fenalti G, Law RH, Buckle AM, Langendorf C, Tuck K, Rosado CJ и др. (апрель 2007 г.). «Производство ГАМК декарбоксилазой глутаминовой кислоты регулируется динамической каталитической петлей». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (4): 280–6. doi :10.1038/nsmb1228. PMID  17384644. S2CID  20265911.
  13. ^ Langendorf CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Rosado CJ, Wong AS, Buckle AM, Law RH, Whisstock JC (январь 2013 г.). «Структурная характеристика механизма, посредством которого декарбоксилаза глутаминовой кислоты человека автоматически активируется». Biosci Rep . 33 (1): 137–44. doi :10.1042/BSR20120111. PMC 3546353. PMID  23126365 . 
  14. ^ Kass I, Hoke DE, Costa MG, Reboul CF, Porebski BT, Cowieson NP, Leh H, Pennacchietti E, McCoey J, Kleifeld O, Borri Voltattorni C, Langley D, Roome B, Mackay IR, Christ D, Perahia D, Buckle M, Paiardini A, De Biase D, Buckle AM ​​(июнь 2019 г.). "Конформационная гетерогенность GAD65, зависящая от кофактора, и ее роль в аутоиммунитете и гомеостазе нейротрансмиттеров". Proc Natl Acad Sci USA . 111 (25): E2524-9. doi : 10.1073/pnas.1403182111 . PMC 4078817. PMID  24927554 . 
  15. ^ Эллис ТМ, Аткинсон МА (февраль 1996 г.). «Клиническое значение аутоиммунного ответа против декарбоксилазы глутаминовой кислоты». Nat Med . 2 (2): 148–53. doi :10.1038/nm0296-148. PMID  8574952. S2CID  12788084.
  16. ^ abc Capitani G, De Biase D, Aurizi C, Gut H, Bossa F, Grütter MG (август 2003 г.). «Кристаллическая структура и функциональный анализ глутаматдекарбоксилазы Escherichia coli». EMBO J . 22 (16): 4027–37. doi :10.1093/emboj/cdg403. PMC 175793 . PMID  12912902. 
  17. ^ abcdef Pinal CS, Tobin AJ (1998). «Уникальность и избыточность в продукции ГАМК». Перспективы нейробиологии развития . 5 (2–3): 109–18. PMID  9777629.
  18. ^ abc Soghomonian JJ, Martin DL (декабрь 1998 г.). «Две изоформы глутаматдекарбоксилазы: почему?». Trends in Pharmacological Sciences . 19 (12): 500–5. doi :10.1016/s0165-6147(98)01270-x. PMID  9871412.
  19. ^ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ (февраль 1991). «Две формы синтетического фермента гамма-аминомасляной кислоты глутаматдекарбоксилазы имеют различные внутринейрональные распределения и взаимодействия кофакторов». Journal of Neurochemistry . 56 (2): 720–3. doi :10.1111/j.1471-4159.1991.tb08211.x. PMC 8194030 . PMID  1988566. S2CID  35743434. 
  20. ^ Kanaani J, Cianciaruso C, Phelps EA, Pasquier M, Brioudes E, Billestrup N, Baekkeskov S (2015). «Компартментализация синтеза ГАМК GAD67 различается между бета-клетками поджелудочной железы и нейронами». PLOS ONE . ​​10 (2): e0117130. Bibcode :2015PLoSO..1017130K. doi : 10.1371/journal.pone.0117130 . PMC 4315522 . PMID  25647668. 
  21. ^ Джин Х, Ву Х, Остерхаус Г, Вэй Дж, Дэвис К, Ша Д и др. (апрель 2003 г.). «Демонстрация функциональной связи между синтезом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и везикулярным транспортом ГАМК в синаптические пузырьки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4293–8. Бибкод : 2003PNAS..100.4293J. дои : 10.1073/pnas.0730698100 . ПМК 153086 . ПМИД  12634427. 
  22. ^ Wei J, Davis KM, Wu H, Wu JY (май 2004). «Фосфорилирование белков декарбоксилазы глутаминовой кислоты человеческого мозга (GAD)65 и GAD67 и его физиологические последствия». Биохимия . 43 (20): 6182–9. doi :10.1021/bi0496992. PMID  15147202.
  23. ^ abc Battaglioli G, Liu H, Martin DL (август 2003 г.). «Кинетические различия между изоформами глутаматдекарбоксилазы: последствия для регуляции синтеза ГАМК». Journal of Neurochemistry . 86 (4): 879–87. doi :10.1046/j.1471-4159.2003.01910.x. PMID  12887686. S2CID  23640198.
  24. ^ Ueno H (октябрь 2000 г.). «Ферментативные и структурные аспекты глутаматдекарбоксилазы». Журнал молекулярного катализа B: Enzymatic . 10 (1–3): 67–79. doi :10.1016/S1381-1177(00)00114-4.
  25. ^ Feldblum S, Erlander MG, Tobin AJ (апрель 1993 г.). «Различное распределение мРНК GAD65 и GAD67 предполагает, что две глутаматдекарбоксилазы играют отличительные функциональные роли». Journal of Neuroscience Research . 34 (6): 689–706. doi :10.1002/jnr.490340612. PMID  8315667. S2CID  19314092.
  26. ^ Fatemi SH, Halt AR, Stary JM, Kanodia R, Schulz SC, Realmuto GR (октябрь 2002 г.). «Уровень белков декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 и 67 кДа снижен в аутичной теменной и мозжечковой коре». Biological Psychiatry . 52 (8): 805–10. doi :10.1016/S0006-3223(02)01430-0. PMID  12372652. S2CID  30140735.
  27. ^ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P, Camilli PD (сентябрь 1990 г.). «Идентификация аутоантигена 64K при инсулинозависимом диабете как фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты, синтезирующего ГАМК». Nature . 347 (6289): 151–6. Bibcode :1990Natur.347..151B. doi :10.1038/347151a0. PMID  1697648. S2CID  4317318.
  28. ^ Kaufman DL, Erlander MG, Clare-Salzler M, Atkinson MA, Maclaren NK, Tobin AJ (январь 1992 г.). «Аутоиммунитет к двум формам глутаматдекарбоксилазы при инсулинозависимом сахарном диабете». Журнал клинических исследований . 89 (1): 283–92. doi :10.1172/JCI115573. PMC 442846. PMID  1370298 . 
  29. ^ Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO (ноябрь 1993 г.). «Иммунный ответ на декарбоксилазу глутаминовой кислоты коррелирует с инсулитом у мышей с диабетом без ожирения». Nature . 366 (6450): 72–5. Bibcode :1993Natur.366...72T. doi :10.1038/366072a0. PMID  8232539. S2CID  4273636.
  30. ^ Kaufman DL, Clare-Salzler M, Tian J, Forsthuber T, Ting GS, Robinson P, Atkinson MA, Sercarz EE, Tobin AJ, Lehmann PV (ноябрь 1993 г.). «Спонтанная потеря толерантности Т-клеток к декарбоксилазе глутаминовой кислоты при мышином инсулинозависимом диабете». Nature . 366 (6450): 69–72. Bibcode :1993Natur.366...69K. doi :10.1038/366069a0. PMC 8216222 . PMID  7694152. S2CID  4370149. 
  31. ^ Tian J, Clare-Salzler M, Herschenfeld A, Middleton B, Newman D, Mueller R, Arita S, Evans C, Atkinson MA, Mullen Y, Sarvetnick N, Tobin AJ, Lehmann PV, Kaufman DL (декабрь 1996 г.). «Модулирование аутоиммунных реакций на GAD подавляет прогрессирование заболевания и продлевает выживаемость трансплантата островков у мышей, склонных к диабету». Nature Medicine . 2 (12): 1348–53. doi :10.1038/nm1296-1348. PMID  8946834. S2CID  27692555.
  32. ^ Людвигссон Дж, Фаресжо М, Хьёрт М, Аксельссон С, Черами М, Пиль М, Ваарала О, Форсандер Г, Иварссон С, Йоханссон С, Линд А, Нильссон Н.О., Аман Дж, Ортквист Е, Зерхуни П, Касас Р (октябрь) 2008). «Лечение ГТР и секреция инсулина при недавнем диабете 1 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (18): 1909–20. doi : 10.1056/NEJMoa0804328 . ПМИД  18843118.
  33. ^ "Diamyd объявляет о завершении испытания вакцины от диабета 1 типа с долгосрочной эффективностью, продемонстрированной в течение 30 месяцев". Пресс-релиз . Diamyd Medical AB. 2008-01-28 . Получено 2010-01-13 .
  34. ^ Брофи, Шинед; Дэвис, Хелен; Маннан, Сопна; Брант, Хью; Уильямс, Рис (2011-09-07). "Вмешательства при латентном аутоиммунном диабете (LADA) у взрослых". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2011 (9): CD006165. doi :10.1002/14651858.cd006165.pub3. ISSN  1465-1858. PMC 6486159. PMID 21901702  . 
  35. ^ Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B (декабрь 2001 г.). «Высокая доза внутривенного иммуноглобулина при синдроме скованности». The New England Journal of Medicine . 345 (26): 1870–6. doi : 10.1056/NEJMoa01167 . PMID  11756577.
  36. ^ Chang T, Alexopoulos H, McMenamin M, Carvajal-González A, Alexander SK, Deacon R, Erdelyi F, Szabó G, Gabor S, Lang B, Blaes F, Brown P, Vincent A (сентябрь 2013 г.). «Нейрональная поверхность и аутоантитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты при непаранеопластическом синдроме скованности». JAMA Neurology . 70 (9): 1140–9. doi :10.1001/jamaneurol.2013.3499. PMC 6055982 . PMID  23877118. 
  37. ^ Guidotti, Alessandro; Auta, James; Davis, John M.; Gerevini, Valeria DiGiorgi; Dwivedi, Yogesh; Grayson, Dennis R.; Impagnatiello, Francesco; Pandey, Ghanshyam; Pesold, Christine; Sharma, Rajiv; Uzunov, Doncho; Costa, Erminio (2000). «Уменьшение экспрессии рилина и декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 (GAD 67 ) при шизофрении и биполярном расстройстве: посмертное исследование мозга». Архивы общей психиатрии . 57 (11): 1061–1069. doi :10.1001/archpsyc.57.11.1061. PMID  11074872.
  38. ^ Акбарян, Шахрам; Хуан, Хсиен-Сун (2006). «Молекулярные и клеточные механизмы измененной экспрессии GAD1/GAD67 при шизофрении и связанных с ней расстройствах». Обзоры исследований мозга . 52 (2): 293–304. doi :10.1016/j.brainresrev.2006.04.001. PMID  16759710. S2CID  25771139.
  39. ^ Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M (июнь 2007 г.). «Регуляция фенотипа клеток ГАМК в гиппокампе шизофреников и биполярников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (24): 10164–9. Bibcode : 2007PNAS..10410164B. doi : 10.1073/pnas.0703806104 . PMC 1888575. PMID  17553960 . 
  40. ^ ab Kimoto S, Bazmi HH, Lewis DA (сентябрь 2014 г.). «Низкая экспрессия декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 в префронтальной коре при шизофрении: вклад измененной регуляции Zif268». The American Journal of Psychiatry . 171 (9): 969–78. doi :10.1176/appi.ajp.2014.14010004. PMC 4376371 . PMID  24874453. 
  41. ^ Георгиев, Данко; Ёшихара, Тору; Кавабата, Рика; Мацубара, Такуро; Цубомото, Макото; Минабе, Ёсио; Льюис, Дэвид А.; Хашимото, Таканори (2016). «Экспрессия кортикальных генов после условного нокаута декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 кДа в нейронах парвальбумина». Бюллетень шизофрении . 42 (4): 992–1002. doi : 10.1093/schbul/sbw022. ПМК 4903066 . PMID  26980143. S2CID  24197087. 
  42. ^ LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, Kostyk SK, Thomas K, Sarkar A, Siddiqui MS, Tatter SB, Schwalb JM, Poston KL, Henderson JM, Kurlan RM, Richard IH, Van Meter L, Sapan CV, During MJ, Kaplitt MG, Feigin A (апрель 2011 г.). «Генная терапия AAV2-GAD при прогрессирующей болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование с контролируемой ложной операцией». The Lancet. Neurology . 10 (4): 309–19. doi :10.1016/S1474-4422(11)70039-4. PMID  21419704. S2CID  37154043.
  43. ^ Manto MU, Hampe CS, Rogemond V, Honnorat J (февраль 2011 г.). «Соответствующие последствия антител к глутаматдекарбоксилазе при синдроме ригидного человека и мозжечковой атаксии». Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 (3): 3. doi : 10.1186/1750-1172-6-3 . PMC 3042903. PMID  21294897 . 
  44. ^ Митома Х., Манто М., Хампе Ч.С. (2017-03-12). «Патогенная роль аутоантител к глутаминовой кислоте декарбоксилазе 65 при мозжечковых атаксиях». Журнал исследований иммунологии . 2017 : 2913297. doi : 10.1155/2017/2913297 . PMC 5366212. PMID  28386570 . 
  45. ^ Lorenzo LE, Magnussen C, Bailey AL, St Louis M, De Koninck Y, Ribeiro-da-Silva A (сентябрь 2014 г.). «Пространственная и временная закономерность изменений числа иммунореактивных ингибиторных терминалов GAD65 в поверхностном заднем роге спинного мозга крысы после повреждения периферического нерва». Molecular Pain . 10 (1): 1744-8069–10-57. doi : 10.1186/1744-8069-10-57 . PMC 4164746 . PMID  25189404. 
  46. ^ Dayalu P, Teener JW (ноябрь 2012 г.). «Синдром скованности и другие неврологические расстройства, связанные с анти-GAD». Семинары по неврологии . 32 (5): 544–9. doi :10.1055/s-0033-1334477. PMID  23677666. S2CID  35562171.
  47. ^ Liimatainen S, Honnorat J, Pittock SJ, McKeon A, Manto M, Radtke JR, Hampe CS (апрель 2018 г.). «Характеристики аутоантител GAD65 у пациентов с сопутствующим диабетом 1 типа и эпилепсией могут помочь выявить скрытые этиологии эпилепсии». Orphanet Journal of Rare Diseases . 13 (1): 55. doi : 10.1186/s13023-018-0787-5 . PMC 5892043 . PMID  29636076. 
  48. ^ Coleman ST, Fang TK, Rovinsky SA, Turano FJ, Moye-Rowley WS (январь 2001 г.). «Экспрессия гомолога глутаматдекарбоксилазы необходима для нормальной толерантности к окислительному стрессу у Saccharomyces cerevisiae». J Biol Chem . 276 (1): 244–50. doi : 10.1074/jbc.M007103200 . PMID  11031268.
  49. ^ Baum G, Lev-Yadun S, Fridmann Y, Arazi T, Katsnelson H, Zik M, Fromm H (июнь 1996 г.). «Связывание кальмодулина с глутаматдекарбоксилазой необходимо для регуляции метаболизма глутамата и ГАМК и нормального развития растений». EMBO J . 15 (12): 2988–96. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00662.x. PMC 450240 . PMID  8670800. 
  50. ^ abc Baum G, Chen Y, Arazi T, Takatsuji H, Fromm H (сентябрь 1993 г.). "Растительная глутаматдекарбоксилаза, содержащая домен связывания кальмодулина. Клонирование, последовательность и функциональный анализ". J Biol Chem . 268 (26): 19610–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36560-3 . PMID  8366104.
  51. ^ аб Акама К., Акихиро Т., Китагава М., Такайва Ф. (декабрь 2001 г.). «Рис (Oryza sativa) содержит новую изоформу глутаматдекарбоксилазы, у которой отсутствует аутентичный кальмодулинсвязывающий домен на С-конце». Биохим Биофиз Акта . 1522 (3): 143–50. дои : 10.1016/s0167-4781(01)00324-4. ПМИД  11779628.
  52. ^ ab Trobacher CP, Zarei A, Liu J, Clark SM, Bozzo GG, Shelp (сентябрь 2013 г.). "Кальмодулинзависимые и кальмодулиннезависимые глутаматдекарбоксилазы в плодах яблок". BMC Plant Biol . 144 (13): 144. doi : 10.1186/1471-2229-13-144 . PMC 3849887. PMID  24074460 . 
  53. ^ Zik M, Arazi T, Snedden WA, Fromm H (август 1998). «Две изоформы глутаматдекарбоксилазы у Arabidopsis регулируются кальцием/кальмодулином и различаются по распределению органов». Plant Mol Biol . 37 (6): 967–75. doi :10.1023/a:1006047623263. PMID  9700069. S2CID  28501096.
  54. ^ Sheng L, Shen D, Luo Y, Sun X, Wang J, Luo T, Zeng Y, Xu J, Deng X, Cheng Y (февраль 2017 г.). «Обработка экзогенной γ-аминомасляной кислотой влияет на накопление цитрата и аминокислот, улучшая качество плодов и эффективность хранения цитрусовых после сбора урожая». Пищевая химия . 216 : 138–45. doi :10.1016/j.foodchem.2016.08.024. PMID  27596402.
  55. ^ Смит Д.К., Кассам Т., Сингх Б., Эллиотт Дж.Ф. (сентябрь 1992 г.). «У Escherichia coli есть два гомологичных гена глутаматдекарбоксилазы, которые сопоставлены с различными локусами». J Bacteriol . 174 (18): 5820–6. doi :10.1128/jb.174.18.5820-5826.1992. PMC 207112. PMID  1522060 . 
  56. ^ De Biase D, Tramonti A, John RA, Bossa F (декабрь 1996 г.). «Выделение, сверхэкспрессия и биохимическая характеристика двух изоформ декарбоксилазы глутаминовой кислоты из Escherichia coli». Protein Expr Purif . 8 (4): 430–8. doi :10.1006/prep.1996.0121. PMID  8954890.
  57. ^ Lin J, Lee IS, Frey J, Slonczewski JL, Foster JW (июль 1995 г.). «Сравнительный анализ экстремальной кислотной выживаемости Salmonella typhimurium, Shigella flexneri и Escherichia coli». J Bacteriol . 177 (14): 4097–104. doi :10.1128/jb.177.14.4097-4104.1995. PMC 177142. PMID  7608084 . 

Внешние ссылки