stringtranslate.com

деметилирование ДНК

Метилирование ДНК — это добавление метильной группы к ДНК, которое происходит в цитозине . На изображении показано основание одинарного кольца цитозина и метильная группа, добавленная к 5-му углероду. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

В молекулярной биологии млекопитающих деметилирование ДНК вызывает замену 5-метилцитозина (5mC) в последовательности ДНК цитозином ( C) (см. рисунок 5mC и C). Деметилирование ДНК может происходить в результате активного процесса на участке 5mC в последовательности ДНК или, в реплицирующихся клетках, путем предотвращения добавления метильных групп к ДНК, так что реплицированная ДНК будет в основном иметь цитозин в последовательности ДНК (5mC будет разбавлен).

Метилированный цитозин часто присутствует в линейной последовательности ДНК , где за цитозином следует гуанин в направлении 5' → 3' ( сайт CpG ). У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в сайтах CpG . [1] По-видимому, в геноме человека содержится более 20 миллионов динуклеотидов CpG (см. геномное распределение ). У млекопитающих в среднем 70–80 % цитозинов CpG метилированы, [2] хотя уровень метилирования варьируется в зависимости от разных тканей. Метилированные цитозины часто встречаются группами или островками CpG в промоторных областях генов , где такое метилирование может снизить или подавить экспрессию генов (см. экспрессия генов ). Однако метилированные цитозины в теле гена положительно коррелируют с экспрессией. [3]

Почти 100% деметилирование ДНК происходит путем комбинации пассивного разбавления и активного ферментативного удаления во время перепрограммирования , которое происходит в раннем эмбриогенезе и в гаметогенезе . Другое крупное деметилирование, около 3% всех генов, может происходить путем активного деметилирования в нейронах во время формирования сильной памяти. [4] После операции деметилирование обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови в местах, аннотированных к генам иммунной системы. [5] Деметилирование также происходит во время образования раковых опухолей. [6] Во время глобального гипометилирования ДНК опухолевых геномов наблюдается незначительное или умеренное снижение количества метилированных цитозинов (5mC), что составляет потерю в среднем около 5% - 20% оснований 5mC. [7]

Эмбриональное развитие

Уровни метилирования во время раннего эмбрионального развития мыши.

Раннее эмбриональное развитие

Геном сперматозоида мыши на 80–90% метилирован в участках CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных участков. [ необходима ссылка ] После оплодотворения отцовская хромосома почти полностью деметилируется в течение шести часов в результате активного процесса перед репликацией ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит другим процессом. В зрелом ооците около 40% его участков CpG в ДНК метилированы. В то время как соматические клетки млекопитающих имеют три основные ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к цитозинам на участках CpG), DNMT1 , DNMT3A и DNMT3B , в эмбрионе до имплантации и до стадии бластоцисты (см. рисунок) единственная присутствующая метилтрансфераза — это изоформа DNMT1, обозначенная DNMT1o. [8] DNMT1o имеет альтернативный специфичный для ооцитов промотор и первый экзон (экзон 1o), расположенный 5' от соматических и сперматоцитарных промоторов. Как было рассмотрено Хауэллом и соавторами [8] , DNMT1o секвестрируется в цитоплазме зрелых ооцитов и в 2-клеточных и 4-клеточных эмбрионах, но на стадии 8 клеток присутствует только в ядре. На стадии 16 клеток (морула ) DNMT1o снова обнаруживается только в цитоплазме. Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит путем блокирования метилирующего фермента DNMT1o от входа в ядро, за исключением короткого периода на стадии 8 клеток. Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию путем разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морула ( на стадии 16 клеток) имеет лишь небольшое количество метилированной ДНК (черная линия на рисунке).

DNMT3b начинает экспрессироваться в бластоцисте. [9] Метилирование начинает увеличиваться на 3,5 день после оплодотворения в бластоцисте , а затем большая волна метилирования происходит на 4,5–5,5 день в эпибласте , увеличиваясь от 12% до 62% метилирования и достигая максимального уровня после имплантации в матку. [10] К седьмому дню после оплодотворения вновь образованные примордиальные половые клетки (ПЗК) в имплантированном эмбрионе отделяются от оставшихся соматических клеток . В этот момент ПЗК имеют примерно такой же уровень метилирования, как и соматические клетки.

гаметогенез

Вновь образованные примордиальные половые клетки (ППК) в имплантированном эмбрионе происходят от соматических клеток. На этом этапе ППК имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют из эпибласта в сторону гонадного гребня . Как было рассмотрено Мессершмидтом и др. [11] , большинство ППК останавливаются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют в сторону задней кишки в течение эмбриональных дней 7,5–8,5. Затем деметилирование ППК происходит двумя волнами. [11] На 9,5-й день первичные половые клетки начинают быстро реплицироваться, начиная примерно с 200 ППК на 9,5-й день эмбриона до примерно 10 000 ППК на 12,5-й день. [12] В течение 9,5–12,5 дней DNMT3a и DNMT3b подавляются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не может метилировать цитозины в течение 9,5–12,5 дней, поскольку ген UHRF1 (также известный как NP95 ) подавляется, а UHRF1 является необходимым белком, необходимым для привлечения DNMT1 в очаги репликации, где происходит поддерживающее метилирование ДНК. [12] Это пассивная, разбавляющая форма деметилирования.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 день эмбриона происходит активная форма деметилирования. Как указано ниже в разделе «Молекулярные стадии активного перепрограммирования», два фермента играют центральную роль в активном деметилировании. Это 10-11 транслокационная метилцитозиндиоксигеназа (TET) и тимин-ДНК-гликозилаза (TDG). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоком уровне с 9,5 по 13,5 день эмбриона [12] и используются в активном деметилировании во время гаметогенеза. [11] Геномы PGC демонстрируют самые низкие уровни метилирования ДНК среди всех клеток за весь жизненный цикл мыши на 13,5 день эмбриона. [13]

Обучение и память

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, отличающиеся от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые являются временными по своей природе. Обучение и память могут накапливаться либо медленно (таблицы умножения), либо быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды достигнутые, могут быть вызваны для сознательного использования в течение длительного времени. Крысы, подвергнутые одному случаю контекстного условного рефлекса страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после обучения было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы были дифференциально метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после обучения, причем более 500 генов были деметилированы. [4] Аналогичные результаты, полученные в гиппокампе крысы, были получены и у мышей с контекстным условным рефлексом страха. [14]

Область гиппокампа мозга — это место, где сначала хранятся контекстные воспоминания о страхе (см. рисунок мозга в этом разделе), но это хранение является временным и не остается в гиппокампе. У крыс контекстное условное выражение страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через день после обусловливания, но крысы сохраняют значительное количество контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. [15] У мышей, обследованных через 4 недели после обусловливания, метилирование и деметилирование гиппокампа были обращены вспять (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не хранятся), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG произошло в корковых нейронах во время поддержания памяти. В передней поясной коре мышей через четыре недели после контекстного условного выражения страха было 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, хотя вскоре после формирования памяти в гиппокампе наблюдалось множество метилирований, все эти метилирования в гиппокампе были деметилированы уже через четыре недели.

Деметилирование при раке

Геном человека содержит около 28 миллионов сайтов CpG, и примерно 60% сайтов CpG метилированы в 5-й позиции цитозина. [16] При образовании рака наблюдается среднее снижение количества метилированных цитозинов примерно на 5–20% [17] или примерно на 840 000–3,4 миллиона деметилирований сайтов CpG.

DNMT1 метилирует CpG на полуметилированной ДНК во время репликации ДНК. Таким образом, когда цепь ДНК имеет метилированный CpG, а вновь реплицированная цепь во время полуконсервативной репликации не имеет метильной группы на комплементарном CpG, DNMT1 обычно рекрутируется на полуметилированный сайт и добавляет метильную группу к цитозину во вновь синтезированном CpG. Однако рекрутирование DNMT1 на полуметилированные сайты CpG во время репликации ДНК зависит от белка UHRF1 . Если UHRF1 не связывается с полуметилированным сайтом CpG, то DNMT1 не рекрутируется и не может метилировать вновь синтезированный сайт CpG. Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК, метилируя аргинин в положении 2 гистона 3 (H3R2me2a). [18] (См. Метилирование белка#Аргинин .) В присутствии H3R2me2a UHRF1 не может связываться с полуметилированным сайтом CpG, и тогда DNMT1 не привлекается к сайту, и сайт остается полуметилированным. При дальнейших раундах репликации метилированный CpG пассивно разбавляется. PRMT6 часто сверхэкспрессируется во многих типах раковых клеток. [19] Сверхэкспрессия PRMT6 может быть источником деметилирования ДНК при раке.

Молекулярные стадии активного перепрограммирования

Для активного ферментативного перепрограммирования метилома ДНК требуются три молекулярные стадии . Стадия 1: Набор. Ферменты, необходимые для перепрограммирования, набираются в участки генома, требующие деметилирования или метилирования. Стадия 2: Реализация. Происходят начальные ферментативные реакции. В случае метилирования это короткий шаг, который приводит к метилированию цитозина в 5-метилцитозин. Стадия 3: Репарация ДНК с вырезанием оснований. Промежуточные продукты деметилирования катализируются специфическими ферментами пути репарации ДНК с вырезанием оснований, которые в конечном итоге восстанавливают цистозин в последовательности ДНК.

Стадия 2 активного деметилирования

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. Как было рассмотрено в 2018 году, [20] в нейронах мозга 5mC окисляется диоксигеназой TET с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах фермент TET дополнительно гидроксилирует 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и расщепляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (сайт AP). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован комплексом редактирования мРНК цитидиндезаминазы/аполипопротеина B (AID/APOBEC), индуцирующим активность (AID/APOBEC), с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). 5mC также может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 (SMUG1), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 (NEIL1) или метил-CpG-связывающим белком 4 (MBD4). Затем сайты AP и несоответствия T:G исправляются ферментами репарации эксцизионных оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

Деметилирование 5-метилцитозина для получения 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) очень часто изначально включает окисление 5mC (см. Рисунок в этом разделе) метилцитозиндиоксигеназами транслокации ten-eleven ( ферментами TET ). [21] Молекулярные этапы этого начального деметилирования подробно показаны в ферментах TET . На последовательных этапах (см. Рисунок) ферменты TET дополнительно гидроксилируют 5hmC для получения 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (сайт AP). За этим следует репарация эксцизии основания (этап 3). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован дезаминазами APOBEC (AID/APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). Также 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, MBD4 , NEIL1 или SMUG1 . Затем сайты AP и несоответствия T:G восстанавливаются ферментами репарации эксцизии оснований (BER) с получением цитозина (Cyt). Семейство диоксигеназ TET используется в наиболее частом типе реакций деметилирования. [21]

Семья ТЕТ

Изоформы диоксигеназы TET включают по крайней мере две изоформы TET1, одну TET2 и три изоформы TET3. [22] [23] Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, фактически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и первичными половыми клетками (PGCs). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере у мыши, возникает из-за использования альтернативного промотора, который приводит к короткому транскрипту и укороченному белку, обозначенному TET1s. Изоформы TET3 представляют собой полноразмерную форму TET3FL, короткую форму сплайс-варианта TET3s и форму, которая встречается в ооцитах и ​​нейронах, обозначенную TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​нейронах и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в любом другом типе клеток или взрослой мышиной ткани, которая была протестирована. В то время как экспрессия TET1 едва обнаруживается в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 экспрессируется лишь умеренно, вариант TET3 TET3o демонстрирует чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на стадии 2 клеток. Возможно, что TET3o, высокий в нейронах, ооцитах и ​​зиготах на стадии одной клетки, является основным ферментом TET, используемым, когда в этих клетках происходят очень масштабные быстрые деметилирования.

Стадия 1 деметилирования — присоединение ТЕТ к ДНК

Ферменты TET не связываются специфически с 5-метилцитозином , за исключением случаев рекрутирования. Без рекрутирования или нацеливания TET1 преимущественно связывается с промоторами CG с высоким содержанием CG и островками CpG (CGI) по всему геному с помощью своего домена CXXC, который может распознавать неметилированные CGI. [24] TET2 не имеет сродства к 5-метилцитозину в ДНК. [25] Домен CXXC полноразмерного TET3, который является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, наиболее прочно связывается с CpG, где C был преобразован в 5-карбоксицитозин (5caC). Однако он также связывается с неметилированными CpG . [23]

Инициирование деметилирования ДНК на сайте CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG, (5mCpG). Активные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин на сайте динуклеотида, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), и в результате получается сайт динуклеотида 5mCp-8-OHdG. Фермент репарации эксцизионной репарации оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC [26] , как показано на предыдущем рисунке.

Для того, чтобы фермент TET инициировал деметилирование, он должен сначала быть привлечен к метилированному сайту CpG в ДНК. Два из белков, которые, как показано, привлекают фермент TET к метилированному цитозину в ДНК, — это OGG1 (см. рисунок Инициирование деметилирования ДНК на сайте CpG) [26] и EGR1 . [27]

ОГГ1

Оксогуанингликозилаза (OGG1) катализирует первый шаг в восстановлении эксцизионной основы окислительно поврежденного основания 8-OHdG . OGG1 находит 8-OHdG, скользя вдоль линейной ДНК на расстоянии 1000 пар оснований ДНК за 0,1 секунды. [28] OGG1 очень быстро находит 8-OHdG. Белки OGG1 связываются с окислительно поврежденной ДНК со временем полумаксимума около 6 секунд. [29] Когда OGG1 находит 8-OHdG, он меняет конформацию и образует комплексы с 8-OHdG в своем связывающем кармане. [30] OGG1 не сразу действует, чтобы удалить 8-OHdG. Половина максимального удаления 8-OHdG занимает около 30 минут в клетках HeLa in vitro , [31] или около 11 минут в печени облученных мышей. [32] Окисление ДНК активными формами кислорода преимущественно происходит в гуанине в метилированном сайте CpG из-за пониженного потенциала ионизации оснований гуанина, смежных с 5-метилцитозином. [33] TET1 связывается (привлекается) к OGG1, связанному с 8-OHdG (см. рисунок). [26] Это, вероятно, позволяет TET1 деметилировать смежный метилированный цитозин. Когда эпителиальные клетки молочной железы человека (MCF-10A) обрабатывали H 2 O 2 , 8-OHdG увеличивался в ДНК в 3,5 раза, и это вызывало около 80% деметилирования 5-метилцитозинов в геноме MCF-10A. [26]

ЕГР1

Ген белка раннего роста 1 ( EGR1 ) является немедленным ранним геном (IEG). EGR1 может быстро индуцироваться нейронной активностью. [34] Определяющей характеристикой IEG является быстрое и временное повышение — в течение нескольких минут — их уровней мРНК независимо от синтеза белка. [35] Во взрослом возрасте EGR1 широко экспрессируется по всему мозгу, поддерживая базовые уровни экспрессии в нескольких ключевых областях мозга, включая медиальную префронтальную кору, полосатое тело, гиппокамп и миндалевидное тело. [35] Эта экспрессия связана с контролем познания, эмоциональной реакции, социального поведения и чувствительности к вознаграждению. [35] EGR1 связывается с ДНК на участках с мотивами 5′-GCGTGGGCG-3′ и 5'-GCGGGGGCGG-3′, и эти мотивы встречаются в основном в промоторных областях генов. [34] Короткая изоформа TET1s экспрессируется в мозге. EGR1 и TET1s образуют комплекс, опосредованный C-концевыми областями обоих белков, независимо от ассоциации с ДНК. [34] EGR1 привлекает TET1s в геномные области, фланкирующие сайты связывания EGR1. [34] В присутствии EGR1 TET1s способен к локус-специфическому деметилированию и активации экспрессии нижестоящих генов, регулируемых EGR1. [34]

промежуточный продукт деметилирования ДНК 5hmC

Как указано на рисунке выше, озаглавленном «Деметилирование 5-метилцитозина», первым шагом в активном деметилировании является окисление TET 5-метилцитозина (5mC) до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). Процесс деметилирования в некоторых тканях и в некоторых участках генома может остановиться на этом этапе. Как было рассмотрено Урибе-Льюисом и др. [36] , помимо того, что 5hmC является промежуточным звеном в активном деметилировании ДНК, 5hmC часто является стабильной модификацией ДНК. В геноме 5hmC находится в транскрипционно активных генах, регуляторных элементах и ​​комплексах, связанных с хроматином. В частности, 5hmC динамически изменяется и положительно коррелирует с активной транскрипцией генов во время спецификации клеточной линии , а высокие уровни 5hmC обнаружены в эмбриональных стволовых клетках и в центральной нервной системе . [37] У людей дефектная 5-гидроксиметилирующая активность связана с фенотипом лимфопролиферации, иммунодефицита и аутоиммунитета. [38]

Стадия 3. Эксцизионная репарация основания

Пример репарации основания эксцизией 5-формилцитозина (5fC) (соседнего с 8-OHdG, окисленным гуанином) с помощью репарации коротких заплат или репарации длинных заплат. Две нити ДНК представлены параллельными горизонтальными линиями. Первая направленная вниз стрелка показывает, как тиминовая ДНК-гликозилаза (TDG) удаляет 5-формилцитозин (5fC) из остова ДНК, оставляя апиримидиновый сайт. Затем AP-эндонуклеаза расщепляет 5′ дезоксирибозофосфат в остове ДНК одной нити, оставляя 3′ гидрокси-конец и 5′ дезоксирибозофосфатный конец (вторая направленная вниз стрелка). Затем следует репарация либо короткой заплатой, либо длинной заплатой. При репарации коротких заплат 5′ dRP-лиаза обрезает 5′ dRP-конец, образуя фосфорилированный 5′-конец. Затем следует ДНК-полимераза β (Pol β), которая добавляет один цитозин напротив уже существующего гуанина в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигаза, чтобы запечатать разрезанную цепь. При репарации длинной заплаты синтез ДНК, как полагают, опосредуется полимеразой δ и полимеразой ε, выполняющими вытесняющий синтез для формирования лоскута. Pol β также может выполнять синтез вытесняющего длинного лоскута. Синтез длинного лоскута обычно вставляет 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, и за этим следует ДНК-лигаза, чтобы запечатать цепь.

Третий этап деметилирования ДНК — удаление промежуточных продуктов деметилирования, образующихся ферментом TET, путем репарации оснований путем эксцизии . Как указано выше на этапе 2, после того, как 5mC сначала окисляется TET с образованием 5hmC, дальнейшее окисление 5hmC TET дает 5fC, а окисление 5fC TET дает 5caC. Как 5fC, так и 5caC распознаются ДНК-гликозилазой , TDG , ферментом репарации оснований путем эксцизии , как аномальное основание. Как показано на рисунке в этом разделе, TDG удаляет аномальное основание (например, 5fC), оставляя сахарофосфатный остов нетронутым, создавая апуриновый/апиримидиновый сайт, обычно называемый сайтом AP . На этом рисунке 8-OHdG остается в ДНК, так как он мог присутствовать, когда OGG1 привлек TET1 к сайту CpG с метилированным цитозином. После формирования сайта AP эндонуклеаза AP создает надрез в фосфодиэфирном остове сайта AP , который образовался, когда ДНК-гликозилаза TDG удалила 5fC или 5caC. Человеческая эндонуклеаза AP разрезает ДНК 5' к сайту AP с помощью гидролитического механизма, оставляя остаток 3'-гидроксила и 5'-дезоксирибозофосфата (5' dRP). [39] За этим следует либо короткая, либо длинная заплатка для восстановления. При короткой заплатке для восстановления 5' dRP лиаза 5' обрезает конец 5' dRP, образуя фосфорилированный 5' конец. За этим следует ДНК- полимераза β (pol β), добавляющая один цитозин для спаривания с уже существующим гуанином в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигаза для запечатывания разрезанной цепи. При репарации длинной заплатки синтез ДНК, как полагают, опосредован полимеразой δ и полимеразой ε, которые выполняют синтез смещения для формирования лоскута. Pol β также может выполнять синтез смещения длинной заплатки. Синтез длинной заплатки обычно вставляет 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, и за этим следует ДНК-лигаза, чтобы запечатать цепь. На этом этапе произошла полная замена 5-метилцитозина цитозином (деметилирование) в последовательности ДНК.

Деметилирование после тренировки

Физические упражнения оказывают хорошо известные полезные эффекты на обучение и память (см. Нейробиологические эффекты физических упражнений ). BDNF является особенно важным регулятором обучения и памяти. [40] Как было рассмотрено Фернандесом и др., [41] у крыс, упражнения усиливают экспрессию гена Bdnf в гиппокампе , который играет важную роль в формировании памяти. Усиленная экспрессия Bdnf происходит посредством деметилирования его промотора острова CpG в экзоне IV [41] , и это деметилирование зависит от этапов, проиллюстрированных на двух рисунках. [20]

Деметилирование после воздействия загрязнения воздуха, связанного с транспортом

В группе здоровых взрослых были обнаружены отрицательные ассоциации между общим метилированием ДНК и воздействием загрязнения воздуха, связанного с транспортом. Уровни метилирования ДНК были связаны как с недавним, так и с хроническим воздействием черного углерода, а также бензола. [42]

Регенерация периферических сенсорных нейронов

После травмы нейроны во взрослой периферической нервной системе могут переходить из состояния покоя с небольшим ростом аксонов в стадию активной регенерации аксонов . Деметилирование ДНК в зрелых нейронах млекопитающих устраняет барьеры для регенерации аксонов. [43] Это деметилирование при регенерации периферических нейронов мышей зависит от TET3 для генерации 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) в ДНК. [43] [44] 5hmC был изменен в большом наборе генов, связанных с регенерацией (RAG), включая такие известные RAG, как Atf3 , Bdnf и Smad1 , которые регулируют потенциал роста аксонов нейронов. [44]

Ссылки

  1. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочная вариация не-CpG метилирования в разных типах клеток человека». PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC  3234221. PMID  22174693 .
  2. ^ Джаббари К, Бернарди Г (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Gene . 333 : 143–9. doi :10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  3. ^ Yang X, Han H, De Carvalho DD, Lay FD, Jones PA, Liang G (октябрь 2014 г.). «Метилирование генного тела может изменять экспрессию генов и является терапевтической целью при раке». Cancer Cell . 26 (4): 577–90. doi :10.1016/j.ccr.2014.07.028. PMC 4224113 . PMID  25263941. 
  4. ^ ab Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе». Learn. Mem . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID  28620075 . 
  5. ^ Садахиро Р., Найт Б., Джеймс Ф., Хэннон Э., Чарити Дж., Дэниелс ИР., Беррейдж Дж., Нокс О., Кроуфорд Б., Смарт Н. Дж., Милл Дж. (апрель 2020 г.). «Крупная операция вызывает острые изменения в измеренном метилировании ДНК, связанном с путями иммунного ответа». Sci Rep . 10 (1): 5743. Bibcode : 2020NatSR..10.5743S. doi : 10.1038/s41598-020-62262-x. PMC 7113299. PMID 32238836  . 
  6. ^ Эрлих М. (декабрь 2009 г.). «Гипометилирование ДНК в раковых клетках». Эпигеномика . 1 (2): 239–59. doi : 10.2217/epi.09.33. PMC 2873040. PMID  20495664. 
  7. ^ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение изменений метилирования ДНК драйвера при раке человека». Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. doi : 10.3390/ijms19041166 . PMC 5979276. PMID  29649096 . 
  8. ^ ab Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг, нарушенный мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Cell . 104 (6): 829–38. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00280-x . PMID  11290321.
  9. ^ Watanabe D, Suetake I, Tada T, Tajima S (октябрь 2002 г.). «Специфическая для стадий и клеток экспрессия Dnmt3a и Dnmt3b во время эмбриогенеза». Mech. Dev . 118 (1–2): 187–90. doi : 10.1016/s0925-4773(02)00242-3 . PMID  12351185.
  10. ^ Auclair G, Guibert S, Bender A, Weber M (2014). «Онтогенез метилирования CpG-островков и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития мыши». Genome Biol . 15 (12): 545. doi : 10.1186/s13059-014-0545-5 . PMC 4295324. PMID  25476147 . 
  11. ^ abc Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК во время эпигенетического репрограммирования в зародышевых и преимплантационных эмбрионах». Genes Dev . 28 (8): 812–28. doi :10.1101/gad.234294.113. PMC 4003274. PMID  24736841 . 
  12. ^ abc Kagiwada S, Kurimoto K, Hirota T, Yamaji M, Saitou M (февраль 2013 г.). «Пассивное деметилирование ДНК, связанное с репликацией, для стирания геномных отпечатков у мышей». EMBO J . 32 (3): 340–53. doi :10.1038/emboj.2012.331. PMC 3567490 . PMID  23241950. 
  13. ^ Zeng Y, Chen T (март 2019). «Репрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих». Genes (Базель) . 10 (4): 257. doi : 10.3390/genes10040257 . PMC 6523607. PMID  30934924 . 
  14. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Garcia Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nat. Neurosci . 19 (1): 102–10. doi :10.1038/nn.4194. PMC 4700510 . PMID  26656643. 
  15. ^ Ким Дж. Дж., Юнг М. В. (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в павловском условном рефлексе страха: критический обзор». Neurosci Biobehav Rev. 30 ( 2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048. PMID  16120461 . 
  16. ^ Edwards JR, O'Donnell AH, Rollins RA, Peckham HE, Lee C, Milekic MH, Chanrion B, Fu Y, Su T, Hibshoosh H, Gingrich JA, Haghighi F, Nutter R, Bestor TH (июль 2010 г.). «Хроматин и особенности последовательностей, которые определяют тонкую и общую структуру геномных паттернов метилирования». Genome Res . 20 (7): 972–80. doi :10.1101/gr.101535.109. PMC 2892098. PMID 20488932  . 
  17. ^ Pfeifer GP (апрель 2018 г.). «Определение изменений метилирования ДНК драйвера при раке человека». Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. doi : 10.3390/ijms19041166 . PMC 5979276. PMID  29649096 . 
  18. ^ Veland N, Hardikar S, Zhong Y, Gayatri S, Dan J, Strahl BD, Rothbart SB, Bedford MT, Chen T (декабрь 2017 г.). «Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК и способствует глобальному гипометилированию ДНК при раке». Cell Rep . 21 (12): 3390–3397. doi :10.1016/j.celrep.2017.11.082. PMC 5753604. PMID  29262320 . 
  19. ^ Yoshimatsu M, Toyokawa G, Hayami S, Unoki M, Tsunoda T, Field HI, Kelly JD, Neal DE, Maehara Y, Ponder BA, Nakamura Y, Hamamoto R (февраль 2011 г.). «Нарушение регуляции PRMT1 и PRMT6, аргининовых метилтрансфераз типа I, участвует в различных типах рака человека». Int. J. Cancer . 128 (3): 562–73. doi : 10.1002/ijc.25366 . PMID  20473859.
  20. ^ ab Bayraktar G, Kreutz MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК во взрослом мозге и при неврологических расстройствах». Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID  29875631 . 
  21. ^ ab Bayraktar G, Kreutz MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК во взрослом мозге и при неврологических расстройствах». Front Mol Neurosci . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID  29875631. 
  22. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации». Cell Rep . 14 (3): 493–505. doi :10.1016/j.celrep.2015.12.044. PMC 4731272. PMID  26774490 . 
  23. ^ ab Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). "Tet-ферменты, варианты и дифференциальные эффекты на функцию". Front Cell Dev Biol . 6 : 22. doi : 10.3389 / fcell.2018.00022 . PMC 5844914. PMID  29556496. 
  24. ^ Zhang W, Xia W, Wang Q, Towers AJ, Chen J, Gao R, Zhang Y, Yen CA, Lee AY, Li Y, Zhou C, Liu K, Zhang J, Gu TP, Chen X, Chang Z, Leung D, Gao S, Jiang YH, Xie W (декабрь 2016 г.). «Изоформный переключатель TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей». Mol. Cell . 64 (6): 1062–1073. doi : 10.1016/j.molcel.2016.10.030 . PMID  27916660.
  25. ^ Деплюс Р., Делатте Б., Швинн М.К., Дефранс М., Мендес Дж., Мерфи Н., Доусон М.А., Фолькмар М., Путманс П., Калонн Е., Ши А.Х., Левин Р.Л., Бернард О., Мерчер Т., Солари Э., Ур М., Дэниелс Д.Л., Фукс Ф (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 посредством OGT и SET1/COMPASS». ЭМБО Дж . 32 (5): 645–55. дои : 10.1038/emboj.2012.357. ПМК 3590984 . ПМИД  23353889. 
  26. ^ abcd Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим при деметилировании ДНК, вызванном окислительным стрессом». Cell. Signal . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  27. ^ Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (август 2019 г.). "EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при нейронной активности". Nat Commun . 10 (1): 3892. Bibcode : 2019NatCo..10.3892S. doi : 10.1038 /s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID  31467272. 
  28. ^ Blainey PC, van Oijen AM, Banerjee A, Verdine GL, Xie XS (апрель 2006 г.). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные поврежденные основания, быстро скользя в контакте с ДНК». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (15): 5752–7. Bibcode :2006PNAS..103.5752B. doi : 10.1073/pnas.0509723103 . PMC 1458645 . PMID  16585517. 
  29. ^ Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как сенсор разрыва цепи ДНК в клеточном управлении репарацией разрыва цепи ДНК». Nucleic Acids Res . 43 (2): 875–92. doi :10.1093/nar/gku1307. PMC 4333375. PMID  25539916 . 
  30. ^ van der Kemp PA, Charbonnier JB, Audebert M, Boiteux S (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой ДНК N-гликозилазы/AP-лиазы Ogg1: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот 8-оксогуанин-связывающего кармана». Nucleic Acids Res . 32 (2): 570–8. doi :10.1093/nar/gkh224. PMC 373348. PMID  14752045 . 
  31. ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, Wilson SH, Yasui A (сентябрь 2004 г.). "In situ анализ процессов восстановления окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (38): 13738–43. Bibcode : 2004PNAS..10113738L. doi : 10.1073/pnas.0406048101 . PMC 518826. PMID  15365186 . 
  32. ^ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода иодида натрия для выделения ДНК». Nucleic Acids Res . 29 (10): 2117–26. doi :10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID  11353081. 
  33. ^ Ming X, Matter B, Song M, Veliath E, Shanley R, Jones R, Tretyakova N (март 2014 г.). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние локального контекста последовательности и эндогенного метилирования цитозина». J. Am. Chem. Soc . 136 (11): 4223–35. doi :10.1021/ja411636j. PMC 3985951. PMID 24571128  . 
  34. ^ abcde Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (август 2019 г.). "EGR1 рекрутирует TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при нейронной активности". Nat Commun . 10 (1): 3892. Bibcode : 2019NatCo..10.3892S. doi : 10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID  31467272 . 
  35. ^ abc Duclot F, Kabbaj M (2017). "Роль раннего ответа роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и нейропсихиатрических расстройствах". Front Behav Neurosci . 11 : 35. doi : 10.3389/fnbeh.2017.00035 . PMC 5337695 . PMID  28321184. 
  36. ^ Uribe-Lewis S, Carroll T, Menon S, Nicholson A, Manasterski PJ, Winton DJ, Buczacki SJ, Murrell A (январь 2020 г.). "5-гидроксиметилцитозин и активность генов в дифференцировке кишечника у мышей". Sci Rep . 10 (1): 546. Bibcode : 2020NatSR..10..546U. doi : 10.1038/s41598-019-57214-z. PMC 6969059. PMID  31953501 . 
  37. ^ Wu X, Li G, Xie R (октябрь 2018 г.). «Расшифровка роли диоксигеназ семейства TET в спецификации линий». Epigenetics Chromatin . 11 (1): 58. doi : 10.1186/s13072-018-0228-7 . PMC 6172806 . PMID  30290828. 
  38. ^ Стременова Спегарова, Ярмила; Лоулесс, Дилан; Мохамад, Сити Мардхиана Бинти; Энгельхардт, Карин Регин; Дуди, Джина М; Шримптон, Дженнифер; Ренсинг-Эль, Энн; Эль, Стефан; Рие-Лока, Фредерик; Груз, Кэтрин; Гриффин, Хелен (9 июня 2020 г.). «Потеря функции зародышевой линии TET2 вызывает детский иммунодефицит и лимфому» (PDF) . Кровь . 136 (9): 1055–1066. дои : 10.1182/blood.2020005844 . ISSN  0006-4971. PMID  32518946. S2CID  219564194.
  39. ^ Левин, Джошуа Д.; Демпл, Брюс (1990). «Анализ апуриновых/апиримидиновых эндонуклеаз класса II (гидролитических) и класса I (бета-лиаза) с синтетическим субстратом ДНК». Nucleic Acids Research . 18 (17): 5069–75. doi :10.1093/nar/18.17.5069. PMC 332125. PMID  1698278 . 
  40. ^ Карпова НН (январь 2014). «Роль эпигенетики BDNF в пластичности нейронов, зависящей от активности». Нейрофармакология . 76 Pt C: 709–18. doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.002 . hdl : 10138/216732 . PMID  23587647.
  41. ^ ab Fernandes J, Arida RM, Gomez-Pinilla F (сентябрь 2017 г.). «Физические упражнения как эпигенетический модулятор пластичности мозга и познания». Neurosci Biobehav Rev. 80 : 443–456. doi : 10.1016/j.neubiorev.2017.06.012. PMC 5705447. PMID  28666827 . 
  42. ^ Louwies T (2018). «Гипометилирование ДНК в связи с внутренними и внешними маркерами воздействия дорожного движения у группы здоровых взрослых». Качество воздуха, атмосфера и здоровье . 11 (6): 673–681. Bibcode : 2018AQAH...11..673L. doi : 10.1007/s11869-018-0574-4. S2CID  102599780.
  43. ^ ab Weng YL, An R, Cassin J, Joseph J, Mi R, Wang C, Zhong C, Jin SG, Pfeifer GP, Bellacosa A, Dong X, Hoke A, He Z, Song H, Ming GL (апрель 2017 г.). «Внутренний эпигенетический барьер для функциональной регенерации аксонов». Neuron . 94 (2): 337–346.e6. doi :10.1016/j.neuron.2017.03.034. PMC 6007997 . PMID  28426967. 
  44. ^ ab Loh YE, Koemeter-Cox A, Finelli MJ, Shen L, Friedel RH, Zou H (февраль 2017 г.). «Комплексное картирование эпигенетической динамики 5-гидроксиметилцитозина при регенерации аксонов». Epigenetics . 12 (2): 77–92. doi :10.1080/15592294.2016.1264560. PMC 5330438 . PMID  27918235.