stringtranslate.com

ДСК2

Десмоколлин-2 — это белок , который у людей кодируется геном DSC2 . [ 5] [6] Десмоколлин-2 — это белок типа кадгерина , который связывает соседние клетки в специализированных областях, известных как десмосомы . Десмоколлин-2 широко экспрессируется и является единственной изоформой десмоколлина, экспрессируемой в сердечной мышце , где он локализуется в интеркалированных дисках . Мутации в DSC2 были причинно связаны с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка . [7]

Структура

Десмоколлин-2 — это кальций-зависимый гликопротеин , который является членом подсемейства десмоколлинов суперсемейства кадгеринов . Три различные посттрансляционные модификации ( N -гликозилирования, O -маннозилирования и дисульфидные мостики) присутствовали во внеклеточном домене десмоколлина-2. [8] Члены семейства десмоколлинов расположены как тесно связанные гены на человеческой хромосоме 18q 12.1. Человеческий DSC2 состоит из более чем 32 кб ДНК и имеет 17 экзонов , причем экзон 16 альтернативно сплайсирован и кодирует различные изоформы . [9] Десмоколлин-2 содержит пять N-концевых внеклеточных доменов , трансмембранный домен и C-концевой цитоплазматический хвост. [9] Десмоколлин-2 связывается с членами семейства десмоглеинов посредством кальций -зависимого взаимодействия с его внеклеточными доменами , [10] и с плакоглобином через его цитоплазматический хвост. [11] Десмоколлин-2 повсеместно экспрессируется в десмосомных тканях, таких как эпителий кожи, и является единственной изоформой десмоколлина, экспрессируемой в сердечной мышце человека , где он локализуется в десмосомах внутри вставочных дисков . [12]

Функция

Десмосомальные кадгерины, включая членов семейства десмоколлинов и десмоглеины, находятся в межклеточных соединениях десмосом и необходимы для адгезии клеток и образования десмосом посредством взаимодействия с их внеклеточными кадгериновыми областями. [13] Десмосомы выполняют функцию закрепления промежуточных филаментов в местах сильной адгезии, которые подвергаются высокому механическому напряжению, например, в сердечной мышце . [14] Десмоколлины являются неотъемлемыми компонентами десмосом, и исследования показали, что в дополнение к прочности на разрыв десмоколлины также функционируют как молекулярные сенсоры и посредники передачи сигнала . [15] Исследования на данио-рерио, экспрессирующих мутантный десмоколлин-2, пролили свет на его функцию в миокарде как основного компонента для нормальной структуры и функции миокарда. Снижение уровня десмоколлина-2 вызвало пороки развития десмосомных бляшек и брадикардию , расширение желудочковой камеры и снижение фракционного укорочения . [16]

Клиническое значение

Мутации в DSC2 связаны с аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией (ARVC), [17] [16] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25], включая мутации с рецессивным наследованием. [25] [26] [27] Мутации в DSC2, а также в других десмосомных генах часто встречаются у пациентов с прогрессирующей дилатационной кардиомиопатией , которым проводится трансплантация сердца . [28]

Отличительными чертами ARVC являются увеличение правого желудочка , замена кардиомиоцитов правого желудочка фиброзно-жировыми отложениями, электрокардиографические отклонения и аритмии . [29] [30] [31] [32] Биопсии пациентов с ARVC постоянно показывают отклонения в интеркалированных дисках , с уменьшением количества десмосом и расширением межклеточных промежутков между соседними кардиомиоцитами, что позволяет предположить, что это заболевание является заболеванием интеркалированных дисков. [33] [34] Исследования, изучающие две гетерозиготные мутации DSC2 , показали, что определенные мутации в N-концевой области могут изменять субклеточную локализацию десмоколлина-2 из десмосомной бляшки в цитоплазму . [35]

Взаимодействия

Было показано, что десмоколлин-2 взаимодействует с:

Модели животных

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134755 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024331 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Amagai M, Wang Y, Minoshima S, Kawamura K, Green KJ, Nishikawa T, Shimizu N (январь 1995). «Присвоение человеческих генов десмоколлина 3 (DSC3) и десмоколлина 4 (DSC4) хромосоме 18q12». Genomics . 25 (1): 330–2. doi :10.1016/0888-7543(95)80154-E. PMID  7774948.
  6. ^ "Ген Энтреза: DSC2 десмоколлин 2".
  7. ^ ab Brodehl A, Belke DD, Garnett L, Martens K, Abdelfatah N, Rodriguez M и др. (2017-03-24). Gupta S (ред.). "Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие десмоколлин-2 (DSC2), развивают кардиомиопатию, связанную с воспалением миокарда и фиброзным ремоделированием". PLOS ONE . ​​12 (3): e0174019. Bibcode :2017PLoSO..1274019B. doi : 10.1371/journal.pone.0174019 . PMC 5365111 . PMID  28339476. 
  8. ^ Brodehl A, Stanasiuk C, Anselmetti D, Gummert J, Milting H (май 2019). «Включение десмоколлина-2 в плазматическую мембрану требует N-гликозилирования на нескольких участках». FEBS Open Bio . 9 (5): 996–1007. doi :10.1002/2211-5463.12631. PMC 6487837. PMID  30942563 . 
  9. ^ ab Greenwood MD, Marsden MD, Cowley CM, Sahota VK, Buxton RS (сентябрь 1997 г.). «Экзонно-интронная организация гена десмоколлина человека 2-го типа (DSC2): структура гена десмоколлина ближе к «классическим» кадгеринам, чем к десмоглеинам». Genomics . 44 (3): 330–5. doi :10.1006/geno.1997.4894. PMID  9325054.
  10. ^ ab Syed SE, Trinnaman B, Martin S, Major S, Hutchinson J, Magee AI (март 2002 г.). «Молекулярные взаимодействия между десмосомальными кадгеринами». The Biochemical Journal . 362 (Pt 2): 317–27. doi :10.1042/0264-6021:3620317. PMC 1222391 . PMID  11853539. 
  11. ^ ab Трояновский РБ, Читаев НА, Трояновский СМ (декабрь 1996). "Места связывания кадгерина плакоглобина: локализация, специфичность и роль в нацеливании на адгезионные соединения". Journal of Cell Science . 109 ( Pt 13) (13): 3069–78. doi :10.1242/jcs.109.13.3069. PMID  9004041.
  12. ^ Nuber UA, Schäfer S, Schmidt A, Koch PJ, Franke WW (январь 1995 г.). «Распространенный человеческий десмоколлин Dsc2 и тканеспецифические закономерности синтеза различных подтипов десмоколлина». European Journal of Cell Biology . 66 (1): 69–74. PMID  7750520.
  13. ^ Dusek RL, Godsel LM, Green KJ (январь 2007 г.). «Различительные роли десмосомальных кадгеринов: за пределами десмосомальной адгезии». Журнал дерматологической науки . 45 (1): 7–21. doi :10.1016/j.jdermsci.2006.10.006. PMID  17141479.
  14. ^ Cheng X, Koch PJ (март 2004 г.). «In vivo функция десмосом». Журнал дерматологии . 31 (3): 171–87. doi :10.1111/j.1346-8138.2004.tb00654.x. PMID  15187337. S2CID  19308096.
  15. ^ Грин К.Дж., Годри К.А. (декабрь 2000 г.). «Десмосомы — это больше, чем просто привязи для промежуточных филаментов?». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 1 (3): 208–16. doi :10.1038/35043032. PMID  11252896. S2CID  20348206.
  16. ^ ab Heuser A, Plovie ER, Ellinor PT, Grossmann KS, Shin JT, Wichter T, et al. (декабрь 2006 г.). «Мутантный десмоколлин-2 вызывает аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка». American Journal of Human Genetics . 79 (6): 1081–8. doi :10.1086/509044. PMC 1698714 . PMID  17186466. 
  17. ^ Brodehl A, Weiss J, Debus JD, Stanasiuk C, Klauke B, Deutsch MA и др. (апрель 2020 г.). «Гомозиготная делеция DSC2, связанная с аритмогенной кардиомиопатией, вызвана однородительской изодисомией». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 141 : 17–29. doi : 10.1016/j.yjmcc.2020.03.006 . PMID  32201174.
  18. ^ Syrris P, Ward D, Evans A, Asimaki A, Gandjbakhch E, Sen-Chowdhry S, McKenna WJ (ноябрь 2006 г.). «Аритмогенная дисплазия правого желудочка/кардиомиопатия, связанная с мутациями в десмосомном гене десмоколлин-2». American Journal of Human Genetics . 79 (5): 978–84. doi :10.1086/509122. PMC 1698574 . PMID  17033975. 
  19. ^ Сен-Чоудхри С., Сиррис П., Уорд Д., Асимаки А., Севдалис Э., Маккенна В.Дж. (апрель 2007 г.). «Клиническая и генетическая характеристика семей с аритмогенной дисплазией правого желудочка/кардиомиопатией дает новое представление о закономерностях проявления заболевания». Циркуляция . 115 (13): 1710–20. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.660241 . PMID  17372169.
  20. ^ van Tintelen JP, Hofstra RM, Wiesfeld AC, van den Berg MP, Hauer RN, Jongbloed JD (май 2007 г.). «Молекулярная генетика аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии: открывающийся горизонт?». Current Opinion in Cardiology . 22 (3): 185–92. doi :10.1097/HCO.0b013e3280d942c4. PMID  17413274. S2CID  24552922.
  21. ^ Groeneweg JA, ван дер Zwaag PA, Jongbloed JD, Cox MG, Vreeker A, de Boer RA, ван дер Хейден JF, ван Вин Т.А., Маккенна WJ, ван Тинтелен JP, Dooijes D, Hauer RN (апрель 2013 г.). «Левадоминантная аритмогенная кардиомиопатия в большой семье: ассоциированный десмосомный или недесмосомальный генотип?». Сердечный ритм . 10 (4): 548–59. doi :10.1016/j.hrthm.2012.12.020. ПМИД  23270881.
  22. ^ den Haan AD, Tan BY, Zikusoka MN, Lladó LI, Jain R, Daly A и др. (октябрь 2009 г.). «Комплексный анализ мутаций десмосом у североамериканцев с аритмогенной дисплазией правого желудочка/кардиомиопатией». Circulation: Cardiovascular Genetics . 2 (5): 428–35. doi :10.1161/CIRCGENETICS.109.858217. PMC 2801867. PMID  20031617 . 
  23. ^ Bauce B, Nava A, Beffagna G, Basso C, Lorenzon A, Smaniotto G и др. (январь 2010 г.). «Множественные мутации в десмосомальных белках, кодирующих гены при аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии/дисплазии». Heart Rhythm . 7 (1): 22–9. doi :10.1016/j.hrthm.2009.09.070. PMID  20129281.
  24. ^ Лахтинен А.М., Лехтонен Э., Марьямаа А., Каартинен М., Хелио Т., Портан К. и др. (август 2011 г.). «Распространенные в популяции десмосомальные мутации, предрасполагающие к аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка». Сердечный ритм . 8 (8): 1214–21. doi :10.1016/j.hrthm.2011.03.015. ПМИД  21397041.
  25. ^ ab Gerull B, Kirchner F, Chong JX, Tagoe J, Chandrasekharan K, Strohm O и др. (август 2013 г.). «Гомозиготная мутация-основатель в десмоколлине-2 (DSC2) вызывает аритмогенную кардиомиопатию в популяции хуттеритов». Circulation: Cardiovascular Genetics . 6 (4): 327–36. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000097 . PMID  23863954.
  26. ^ Al-Sabeq B, Krahn AD, Conacher S, Klein GJ, Laksman Z (июнь 2014 г.). «Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия с рецессивным наследованием, связанная с новой гомозиготной мутацией десмоколлина-2». Канадский журнал кардиологии . 30 (6): 696.e1–3. doi :10.1016/j.cjca.2014.01.014. PMID  24793512.
  27. ^ Rigato I, Bauce B, Rampazzo A, Zorzi A, Pilichou K, Mazzotti E и др. (декабрь 2013 г.). «Составная и дигенная гетерозиготность предсказывает аритмический исход в течение жизни и внезапную сердечную смерть при аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, связанной с десмосомным геном». Циркуляция: Cardiovascular Genetics . 6 (6): 533–42. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000288 . PMID  24070718. S2CID  14644170.
  28. ^ Garcia-Pavia P, Syrris P, Salas C, Evans A, Mirelis JG, Cobo-Marcos M и др. (ноябрь 2011 г.). «Мутации гена десмосомального белка у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, перенесших трансплантацию сердца: клинико-патологическое исследование». Heart . 97 (21): 1744–52. doi :10.1136/hrt.2011.227967. PMID  21859740. S2CID  15172565.
  29. ^ Wong JA, Duff HJ, Yuen T, Kolman L, Exner DV, Weeks SG, Gerull B (декабрь 2014 г.). «Фенотипический анализ аритмогенной кардиомиопатии в популяции Hutterite: роль электрокардиограммы в выявлении носителей десмоколлина-2 с высоким риском». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 3 (6): e001407. doi :10.1161/JAHA.114.001407. PMC 4338736. PMID  25497880 . 
  30. ^ Bao J, Wang J, Yao Y, Wang Y, Fan X, Sun K и др. (декабрь 2013 г.). «Корреляция желудочковых аритмий с генотипом при аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии». Circulation: Cardiovascular Genetics . 6 (6): 552–6. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000122 . PMID  24125834.
  31. ^ МакНелли, Э.; Маклауд, Х.; Деллефав-Кастильо, Л.; Адам, член парламента; Ардингер, Х.Х.; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин LJH; Мирзаа, Г.; Амемия, А. (1993). «Аритмогенная дисплазия правого желудочка/кардиомиопатия». Джин Обзоры . ПМИД  20301310.
  32. ^ Awad MM, Calkins H, Judge DP (май 2008 г.). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G, Amemiya A, McNally E, MacLeod H, Dellefave-Castillo L (ред.). «Механизмы заболевания: молекулярная генетика аритмогенной дисплазии правого желудочка/кардиомиопатии». Nature Clinical Practice. Cardiovascular Medicine . 5 (5): 258–67. doi :10.1038/ncpcardio1182. PMC 2822988. PMID  18382419 . 
  33. ^ Basso C, Czarnowska E, Della Barbera M, Bauce B, Beffagna G, Wlodarska EK и др. (август 2006 г.). «Ультраструктурные доказательства ремоделирования интеркалированного диска при аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии: исследование эндомиокардиальных биопсий с помощью электронной микроскопии». European Heart Journal . 27 (15): 1847–54. doi : 10.1093/eurheartj/ehl095 . hdl : 11577/2434507 . PMID  16774985.
  34. ^ Vite A, Gandjbakhch E, Prost C, Fressart V, Fouret P, Neyroud N и др. (2013). «Уровень десмосомальных кадгеринов снижен в эксплантированных сердцах пациентов с аритмогенной дисплазией правого желудочка/кардиомиопатией». PLOS ONE . ​​8 (9): e75082. Bibcode :2013PLoSO...875082V. doi : 10.1371/journal.pone.0075082 . PMC 3781033 . PMID  24086444. 
  35. ^ Beffagna G, De Bortoli M, Nava A, Salamon M, Lorenzon A, Zaccolo M и др. (октябрь 2007 г.). «Миссенс-мутации в N-конце десмоколлина-2, связанные с аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией, влияют на внутриклеточную локализацию десмоколлина-2 in vitro». BMC Medical Genetics . 8 : 65. doi : 10.1186/1471-2350-8-65 . PMC 2190757 . PMID  17963498. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки