Дефекты нервной трубки ( ДНТ ) — это группа врожденных дефектов , при которых отверстие в позвоночнике или черепе остается на ранних этапах развития человека. На третьей неделе беременности, называемой гаструляцией , специализированные клетки на дорсальной стороне эмбриона начинают менять форму и образовывать нервную трубку . Когда нервная трубка не закрывается полностью, развивается ДНТ.
Конкретные типы включают: расщелину позвоночника , которая поражает позвоночник , анэнцефалию , которая приводит к практически полному отсутствию головного мозга , энцефалоцеле , которая поражает череп , и иэнцефалию , которая приводит к серьезным проблемам с шеей. [1]
ДНТ являются одним из наиболее распространенных врожденных дефектов , от которого ежегодно во всем мире страдают более 300 000 новорожденных. [2] Например, расщелина позвоночника ежегодно поражает примерно 1500 рождений в Соединенных Штатах, или около 3,5 на каждые 10 000 (0,035% рождений в США), [1] [3] этот показатель снизился примерно с 5 на 10 000 (0,05% рождений в США). рождений в США) с момента начала обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой. [3] Число смертей в США каждый год из-за дефектов нервной трубки также снизилось с 1200 до начала обогащения фолиевой кислотой до 840. [4]
Существует два класса NTD: открытые , которые встречаются чаще, и закрытые . Открытые ДНТ возникают, когда головной и/или спинной мозг обнажается при рождении из-за дефекта черепа или позвонков (позвоночного столба). К открытым ДНТ относятся анэнцефалия , энцефалоцеле , гидранэнцефалия , иэнцефалия , шизэнцефалия и наиболее распространенная форма — расщелина позвоночника . Закрытые ДНТ возникают, когда дефект позвоночника прикрыт кожей. Типы закрытых ДНТ включают липоменингоцеле, липомиеломенингоцеле и фиксированный пуповину . [5]
Анэнцефалия (без головного мозга) — это серьезный дефект нервной трубки, который возникает, когда самый передний конец нервной трубки не закрывается, обычно на 23-й и 26-й дни беременности. Это приводит к отсутствию большей части мозга и черепа. У младенцев, рожденных с этим заболеванием, отсутствует основная часть переднего мозга, они обычно слепы, глухи и имеют серьезные черепно-лицевые аномалии. Отсутствие функционирующего головного мозга не позволит младенцу даже прийти в сознание. Младенцы либо рождаются мертвыми, либо обычно умирают в течение нескольких часов или дней после рождения. [6] Например, анэнцефалия у людей может быть результатом мутаций киназы NUAK2 . [7]
Энцефалоцеле характеризуется выпячиванием головного мозга через череп, имеющим мешковидную форму и покрытым оболочкой. Это может быть бороздка посередине верхней части черепа, между лбом и носом или задней частью черепа. [8] В зависимости от диапазона локализации энцефалоцеле классифицируются по локализации, а также типу дефекта, который он вызывает. Подтипы включают затылочное энцефалоцеле, энцефалоцеле карнавального свода и носовые энцефалоцеле (лобноэтмоидальные энцефалоцеле и базальные энцефалоцеле), при этом примерно 80% всех энцефалоцеле возникают в затылочной области. [9] Энцефалоцеле часто бывает очевидным и диагностируется сразу. Иногда небольшие энцефалоцеле в носу и лбу остаются незамеченными. [10] Несмотря на широкий диапазон последствий, энцефалоцеле, скорее всего, вызвано неправильным разделением поверхностной эктодермы и нейроэктодермы после закрытия нервных складок на четвертой неделе гаструляции. [11]
Гидранэнцефалия — это состояние, при котором полушария головного мозга отсутствуют и вместо этого заполнены мешочками спинномозговой жидкости. Люди рождаются с гидранэнцефалией, но в большинстве случаев симптомы появляются на более поздней стадии. Новорожденные с гидранцефалией могут глотать, плакать, спать, а их голова пропорциональна телу. [12] Однако через несколько недель у младенцев развивается повышенный мышечный тонус и раздражительность. Через несколько месяцев мозг начинает наполняться спинномозговой жидкостью (гидроцефалия). Это имеет несколько последствий. У младенцев начинаются проблемы со зрением, слухом, ростом и обучением. Отсутствие частей мозга и количества спинномозговой жидкости также может привести к судорогам, спазмам, проблемам с регулированием температуры тела, а также проблемам с дыханием и пищеварением. Помимо проблем с мозгом, гидранэнцефалию можно наблюдать и снаружи. Гидроцефалия приводит к увеличению количества спинномозговой жидкости в головном мозге, что может привести к увеличению головы. [13] [14]
Причина гидранэнцефалии не ясна. Гидранэнцефалия является результатом повреждения нервной системы или аномального развития нервной системы. Нервная трубка закрывается на шестой неделе беременности [15] , поэтому на этих неделях беременности развивается гидранэнцефалия. Причина этих повреждений/развития не ясна. [16]
Теории относительно причин гидранцефалии включают:
Иэнцефалия — редкий дефект нервной трубки, приводящий к сильному наклону головы к позвоночнику. Диагноз обычно можно поставить с помощью дородового ультразвукового сканирования, но в противном случае он, несомненно, будет поставлен сразу после рождения, поскольку голова запрокинута назад, а лицо смотрит вверх. Обычно шея отсутствует. Кожа лица соединяется непосредственно с грудью, а скальп соединяется с верхней частью спины. Люди с иэнцефалией обычно умирают в течение нескольких часов после рождения. [17]
Расщелина позвоночника подразделяется на два подкласса: кистозная расщелина позвоночника и скрытая расщелина позвоночника. [18]
Было обнаружено, что недостаточный уровень фолиевой кислоты (витамина B 9 ) и витамина B 12 во время беременности приводит к повышенному риску ДНТ. [23] [24] Хотя оба являются частью одного и того же биопути, дефицит фолиевой кислоты встречается гораздо чаще и, следовательно, вызывает большую озабоченность. [23] [24] Фолат необходим для производства и поддержания новых клеток, для синтеза ДНК и синтеза РНК. Фолат необходим для переноса одной углеродной группы для метилирования и синтеза нуклеиновой кислоты. Было высказано предположение, что ранние эмбрионы человека могут быть особенно уязвимы к дефициту фолиевой кислоты из-за различий функциональных ферментов этого пути во время эмбриогенеза в сочетании с высокой потребностью в посттрансляционном метилировании цитоскелета в нервных клетках во время закрытия нервной трубки. [25] Нарушение посттрансляционного метилирования цитоскелета, необходимого для дифференцировки, связано с дефектами нервной трубки. [26] Витамин B12 также является важным рецептором в биопути фолиевой кислоты, поэтому исследования показали, что дефицит витамина B12 также способствует риску возникновения ДНТ. [27] Имеются убедительные доказательства того, что прямой прием фолиевой кислоты увеличивает уровень биодоступного фолата в сыворотке крови, хотя по крайней мере одно исследование показало медленную и вариабельную активность дигидрофолатредуктазы в печени человека. [28] [29] Диета, богатая природными фолатами (350 мкг/день), может привести к такому же увеличению содержания фолатов в плазме, как и прием низких уровней фолиевой кислоты (250 мкг/день) у отдельных лиц [30]. Однако сравнение населения в целом результаты во многих странах с разными подходами к увеличению потребления фолиевой кислоты показали, что только общее обогащение продуктов питания фолиевой кислотой уменьшает дефекты нервной трубки. [31] Хотя существовали опасения по поводу связи приема добавок фолиевой кислоты с повышенным риском развития рака, систематический обзор, проведенный в 2012 году, показывает, что нет никаких доказательств, за исключением случая рака простаты, который указывает на умеренное снижение риска. [32]
Были проведены исследования, показывающие взаимосвязь между ДНТ, дефицитом фолиевой кислоты и разницей в пигментации кожи в популяциях людей в разных широтах. Существует множество факторов, которые могут влиять на уровень фолиевой кислоты в организме человека: (i) прямое поступление фолиевой кислоты с пищей через обогащенные продукты, (ii) факторы окружающей среды, такие как УФ-излучение. Что касается последнего, то исследования in vitro и in vivo показали, что фотолиз фолата, индуцированный УФ-излучением, снижает уровень фолата и участвует в этиологии ДНТ не только у людей, но и у других видов амфибий. Таким образом, защита от фотолиза фолата, вызванного УФ-излучением, необходима для эволюции человеческих популяций, живущих в тропических регионах, где воздействие УФ-излучения является высоким в течение года. Одной из естественных адаптаций организма является повышение концентрации меланина внутри кожи. Меланин действует либо как оптический фильтр для рассеивания входящих ультрафиолетовых лучей, либо как свободный радикал для стабилизации опасных фотохимических продуктов. Многочисленные исследования продемонстрировали, что сильно меланизированный покров как защита от фотолиза фолата у коренных американцев или афроамериканцев коррелирует с более низкой частотой возникновения ДНТ в целом. [33] [34]
Как сообщили Бруно Реверсаде и его коллеги, инактивация киназы NUAK2 у человека приводит к анэнцефалии . [7] Считается, что этот фатальный врожденный дефект возникает в результате нарушения передачи сигналов HIPPO . [7] Другие гены, такие как TRIM36, также связаны с анэнцефалией у людей. [35]
Дефицит фолиевой кислоты сам по себе не вызывает дефектов нервной трубки. Связь, наблюдаемая между уменьшением дефектов нервной трубки и приемом добавок фолиевой кислоты, обусловлена взаимодействием генов и окружающей среды, таким как уязвимость, вызванная вариантом C677T метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Прием фолиевой кислоты во время беременности снижает распространенность ДНТ, не подвергая эту субклиническую мутацию воздействию отягчающих условий. [36] Другие потенциальные причины могут включать антиметаболиты фолиевой кислоты (такие как метотрексат ), микотоксины в загрязненной кукурузной муке, мышьяк , гипертермию на ранних стадиях развития и радиацию. [37] [38] [39] Также было обнаружено, что материнское ожирение является фактором риска развития ДНТ. [40] Исследования показали, что курение сигарет матерью и воздействие пассивного курения на мать повышают риск дефектов нервной трубки у потомства. [41] Механизм, посредством которого воздействие сигаретного дыма на мать может увеличить риск ЗТБ у потомства, предложен в нескольких исследованиях, которые показывают связь между курением сигарет и повышением уровня гомоцистеина . [42] Сигаретный дым во время беременности, в том числе пассивное, может увеличить риск дефектов нервной трубки. [43] Все вышеперечисленное может действовать путем вмешательства в некоторые аспекты нормального метаболизма фолиевой кислоты и клеточные процессы, связанные с метилированием фолиевой кислоты, поскольку существует множество генов этого типа, связанных с дефектами нервной трубки. [44]
Прием фолиевой кислоты снижает распространенность дефектов нервной трубки примерно на 70%, что указывает на то, что 30% дефектов нервной трубки не зависят от фолиевой кислоты и вызваны какой-либо причиной, отличной от изменений паттернов метилирования. [45] Существует множество других генов, связанных с дефектами нервной трубки, которые являются кандидатами на дефекты нервной трубки, нечувствительные к фолиевой кислоте. [44] Существует также несколько синдромов, таких как синдром Меккеля и триплоидный синдром , которые часто сопровождаются дефектами нервной трубки, которые, как предполагается, не связаны с метаболизмом фолиевой кислоты [46]
Обследования дефектов нервной трубки включают ультразвуковое исследование и измерение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери ( MSAFP ). УЗИ во втором триместре рекомендуется в качестве основного метода скрининга ДНТ, а MSAFP — в качестве вторичного скринингового инструмента. [47] Это связано с повышенной безопасностью, повышенной чувствительностью и снижением частоты ложноположительных результатов УЗИ по сравнению с MSAFP. [47] Тесты на альфа-фетопротеин амниотической жидкости (AFAFP) и ацетилхолинэстеразу амниотической жидкости (AFAChE) также используются для подтверждения того, указывает ли ультразвуковой скрининг на положительный риск. [48] Часто эти дефекты проявляются при рождении, но острые дефекты могут быть диагностированы только в более позднем возрасте. Повышенный MSAFP, измеренный на сроке 16–18 недель беременности, является хорошим предиктором открытых дефектов нервной трубки, однако этот тест имеет очень высокий уровень ложноположительных результатов (2% всех женщин, прошедших тестирование в Онтарио, Канада, в период с 1993 по 2000 год, дали положительный результат, не имея открытый дефект нервной трубки (хотя во всем мире обычно указывается 5%), и только часть дефектов нервной трубки выявляется с помощью этого скринингового теста (73% в том же исследовании Онтарио). [49] Скрининг MSAFP в сочетании с рутинным УЗИ имеет лучший показатель обнаружения, хотя выявление с помощью УЗИ зависит от подготовки оператора и качества оборудования. [50] [51]
Было показано, что частота дефектов нервной трубки снижается за счет поддержания адекватного уровня фолиевой кислоты до и во время беременности. Это достигается за счет пищевых источников и добавок фолиевой кислоты. [52] В 1996 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало правила, требующие добавления фолиевой кислоты в обогащенный хлеб, крупы, муку и другие зерновые продукты. [53] Аналогичные правила сделали обязательным обогащение отдельных зерновых продуктов фолиевой кислотой в Канаде к 1998 году. [54] В течение первых четырех недель беременности (когда большинство женщин даже не осознают, что они беременны) необходимо адекватное потребление фолиевой кислоты. для правильного функционирования процесса нейруляции . Поэтому всем, кто может забеременеть, рекомендуется есть продукты, обогащенные фолиевой кислотой, или принимать добавки в дополнение к продуктам, богатым фолиевой кислотой, чтобы снизить риск серьезных врожденных дефектов. [55] [56] [57] В Канаде было показано, что обязательное обогащение отдельных продуктов фолиевой кислотой снижает частоту дефектов нервной трубки на 46% по сравнению с заболеваемостью до обязательного обогащения. [58] Однако полагаться только на диету, богатую фолиевой кислотой, не рекомендуется для предотвращения дефектов нервной трубки при попытке зачатия, поскольку обычная диета обычно не содержит достаточного количества фолиевой кислоты для удовлетворения потребностей беременности. [59] [60] Всем людям, у которых есть возможность забеременеть, рекомендуется ежедневно получать 400 мкг фолиевой кислоты. [61] [62] Эту ежедневную дозу фолиевой кислоты в размере 400 мкг можно найти в большинстве поливитаминов, рекламируемых как предназначенные для женщин. [63] Более высокие дозы можно найти в поливитаминах для беременных, но эти дозы могут быть необходимы не всем. [64] [65] Лица, которые ранее родили ребенка с дефектом нервной трубки и пытаются зачать ребенка снова, могут получить пользу от добавки, содержащей 4,0 мг в день, следуя рекомендациям врача. [63] В Канаде рекомендации по приему фолиевой кислоты при попытке зачатия основаны на оценке риска возникновения дефекта нервной трубки во время беременности. Риск делится на категории высокого, среднего и низкого риска. [62] В группу высокого риска входят те, у кого в прошлом был опыт дефектов нервной трубки либо у самих, либо во время другой беременности. [62]Лица со средним риском — это люди с определенными заболеваниями, которые подвергают их более высокому риску возникновения дефекта нервной трубки. К ним относятся наличие родственника первой или второй степени родства или партнера с дефектами нервной трубки в анамнезе, желудочно-кишечное заболевание, которое влияет на нормальный характер всасывания, прогрессирующее заболевание почек , диализ почек , злоупотребление алкоголем или другая беременность, приведшая к врожденной аномалии. это было чувствительно к фолиевой кислоте. К лицам со средним риском также относятся те, кто принимает лекарства, которые могут влиять на всасывание фолиевой кислоты, такие как противосудорожные средства , метформин , сульфасалазин , триамтерен и триметоприм . [62] К низкому риску относятся все остальные, кто не попадает ни в категорию среднего, ни в высокий риск. Рекомендации о том, когда начинать прием фолиевой кислоты для всех людей, желающих забеременеть, основаны на предварительном зачатии, по крайней мере, за три месяца. [60] [62] Если человек находится в категории высокого риска, рекомендуемая доза составляет 4–5 мг фолиевой кислоты в день до 12 недель беременности, а затем снижается до 0,4–1 мг в течение 4–6 недель после родов или в течение любого другого периода времени. грудное вскармливание продолжается. [62] Если человек находится в категории среднего риска, рекомендуемая доза составляет 1 мг фолиевой кислоты в день до 12 недель беременности, а затем можно либо продолжать прием 1 мг, либо снизить до 0,4 мг в день до 4–6 недель после родов или иным образом. длительное грудное вскармливание. [62] Если при беременности низкий риск развития дефекта нервной трубки, то рекомендация для этого человека составляет 0,4 мг в день до 4–6 недель после родов или в течение любой продолжительности грудного вскармливания. [62] Все рекомендации по дозировке и оценка риска должны выполняться по рекомендации квалифицированного медицинского работника. [61]
По состоянию на 2008 год лечение ДНТ зависит от тяжести осложнения. Лечение анэнцефалии не существует, и младенцы обычно не выживают более нескольких часов. Агрессивное хирургическое лечение улучшило выживаемость и функции детей с расщелиной позвоночника, менингоцеле и легким миеломенингоцеле. [66] Успех операции часто зависит от количества ткани головного мозга, вовлеченной в энцефалоцеле. Цель лечения ДНТ – позволить человеку достичь наивысшего уровня функциональности и независимости. Операция на плоде внутриутробно на сроке до 26 недель беременности проводилась с некоторой надеждой на положительный результат, включая уменьшение порока развития Арнольда-Киари и, таким образом, уменьшение необходимости в вентрикулоперитонеальном шунтировании , но эта процедура сопряжена с очень высоким риском как для матери, так и для ребенка. и считается чрезвычайно агрессивным, когда задаются вопросы о том, что положительные результаты могут быть связаны с предвзятостью в установлении , а не с истинной пользой. Кроме того, эта операция не является лекарством от всех проблем, связанных с дефектом нервной трубки. Другие области исследований включают тканевую инженерию и терапию стволовыми клетками, но эти исследования не применялись на людях. [67]
Дефекты нервной трубки стали причиной 71 000 смертей во всем мире в 2010 году. [68] Неясно, насколько распространено это заболевание в странах с низким уровнем дохода. [69]
Уровень распространенности ДНТ при рождении раньше был надежным показателем фактического числа детей, пораженных этими заболеваниями. [70] Однако из-за достижений в области технологий и возможности пренатальной диагностики показатели при рождении больше не являются надежными. [70] Измерение числа случаев при рождении может быть наиболее практичным способом, но наиболее точным способом было бы включить мертворожденных и живорожденных. [70] Большинство исследований, в которых рассчитываются показатели распространенности, включают только данные о живорождениях и мертворожденных детях и обычно исключают данные об абортах и выкидышах. [70] Аборты являются огромным фактором, способствующим повышению уровня распространенности; одно исследование показало, что в 1986 году только четверть беременностей с выявленным ДНТ была прервана, но к 1999 году это число уже удвоилось. [70] Благодаря этим данным становится ясно, что исключение данных об абортах может сильно повлиять на уровень распространенности. Это также может объяснить, почему уровень распространенности, по-видимому, снизился. Если аборты не включены в данные, но половина выявленных случаев прерываются, данные могут показать, что уровень распространенности снижается, хотя на самом деле это не так. Однако неясно, какое влияние это может оказать на уровень распространенности, поскольку уровень абортов и развитие технологий сильно различаются в зависимости от страны. [70]
Существует множество материнских факторов, которые также играют роль в распространенности ДНТ. [70] Эти факторы включают в себя такие факторы, как возраст матери и ожирение, а также социально-экономический статус и многие другие. [70] Не было доказано, что возраст матери оказывает огромное влияние на уровень распространенности, но когда связь установлена, пожилые матери наряду с очень молодыми матерями подвергаются повышенному риску. [70] Хотя возраст матери, возможно, не имеет большого значения, матери с индексом массы тела более 29 удваивают риск развития у их ребенка ДНТ. [70] Исследования также показали, что матери, у которых было трое или более предыдущих детей, имеют умеренный риск развития ДНТ у их следующего ребенка. [70]