Дефицит дофамин-бета-(β)-гидроксилазы — это заболевание человека, связанное с недостаточностью дофамин-бета-гидроксилазы . Он характеризуется повышенным содержанием дофамина в сыворотке крови и отсутствием норадреналина (НЭ) и адреналина .
Дофамин высвобождается как ложный нейромедиатор вместо норадреналина (он же норадреналин и норадреналин). Это состояние иногда называют «дефицитом норадреналина». Исследователи таких расстройств, как шизофрения , заинтересованы в изучении этого расстройства, поскольку у пациентов с этими конкретными заболеваниями может наблюдаться увеличение количества дофамина в организме, но при этом не проявляться другие симптомы дефицита DβH.
Дефицит дофамин-бета-гидроксилазы — редкая форма дизавтономии . Он принадлежит к классу редких заболеваний , с «распространенностью менее 20 человек, все западноевропейского происхождения». Это аутосомно-рецессивное заболевание , вызванное мутацией гена DβH, которая приводит к выработке нефункционального фермента дофамин-β-гидроксилазы. [1] Без этого фермента у пациентов с дефицитом DβH развиваются многие клинические проявления, которые влияют на их повседневную жизнь.
Дефицит дофамин-бета-(β)-гидроксилазы влияет на вегетативную нервную систему (ВНС). ВНС работает через две противоположные ветви: симпатическую и парасимпатическую, обе из которых антагонистически контролируют непроизвольные процессы, регулирующие гомеостаз организма . Проблемы, связанные с дефицитом DβH, часто проявляются как осложнения вскоре после рождения. Постнатальные симптомы могут включать рвоту, обезвоживание, гипотонию , мышечную гипотонию , гипотермию и гипогликемию . [2]
Из-за дефицита норадреналина и адреналина у пострадавших могут наблюдаться опущение век ( птоз ), заложенность носа и гипотония. Наиболее распространенной жалобой является ортостатическая гипотензия . Симптомами, связанными с ортостатической гипотензией, являются головокружение, нечеткость зрения и обморок при вставании. Пациенты могут испытывать трудности с длительным стоянием. Это явление особенно выражено при переходе из горизонтального положения в вертикальное, например при вставании с постели. Состояние ухудшается в жарком климате из-за потери жидкости в результате потоотделения. Трудности с поддержанием нормального артериального давления затрудняют занятия спортом ( непереносимость физических упражнений ). У мужчин может наблюдаться ретроградная эякуляция – выброс спермы назад в мочевой пузырь из-за нарушения моторики гладких мышц, иннервируемых ВНС. Подгруппа пациентов страдает гипермобильностью . [1] Синдром постуральной ортостатической тахикардии , еще одна форма дизавтономии, также демонстрирует коморбидность с гипермобильностью в форме редкого заболевания соединительной ткани, называемого синдромом Элерса-Данлоса .
Другим часто встречающимся симптомом является гипогликемия, которая, как полагают, вызвана адреномедуллярной недостаточностью. Потеря норадренергического контроля проявляется в виде нарушений зубца Т на электрокардиограмме . Пролактин часто подавляется избытком дофамина в центральной нервной системе. Избыток дофамина также может влиять на пищеварение, вызывая рвоту и подавляя двигательную передачу сигналов в желудочно-кишечный тракт. [3]
Лицам, не получающим лечения, следует избегать жарких помещений, напряженных физических упражнений, длительного стояния и обезвоживания. Следует соблюдать осторожность при переходе из горизонтального положения в вертикальное. [3]
L-трео-ДОПС — синтетический предшественник норадреналина. Превращение дигидроксифенилсерина ( Дроксидопа ; торговое название: Northera; также известное как L-DOPS, L-трео-дигидроксифенилсерин, L-трео-DOPS и SM-5688) в норадреналин обходит стадию бета-гидроксилирования дофамина при синтезе катехоламинов , L -Трео-ДОПС является предпочтительным терапевтическим агентом. [4] [5] [6] [7] У людей введение L-Трео-ДОПС оказалось эффективным в лечении артериального давления и постуральных симптомов. [8]
L-DOPS продолжает изучаться фармакологически и фармакокинетически и демонстрирует способность значительно повышать уровень норадреналина в центральной нервной системе, хотя L-DOPS сравнительно трудно преодолевает гематоэнцефалический барьер по сравнению с такими лекарствами, как L-DOPA . Одновременное применение повышает эффективность, поскольку они оба участвуют в пути синтеза норадреналина и связаны с ним.
L-DOPS может в конечном итоге помочь при других состояниях или симптомах, таких как боль, симптомы хронического инсульта и прогрессирующий надъядерный паралич. Клинически сообщалось, что L-DOPS полезен при лечении других состояний, связанных с гипотонией, таких как:
Сообщалось об эмпирических доказательствах умеренной эффективности использования минералокортикоидов или агонистов адренергических рецепторов в качестве терапии. [2]
Другие лекарства, которые могут облегчить симптомы, включают: [10]
Витамин С ( аскорбиновая кислота ) является необходимым кофактором фермента дофамин-бета-гидроксилазы . Витамин С быстро катализирует превращение дофамина в норадреналин посредством стимуляции дофамин-бета-гидроксилазы. [10]
Это форма дизавтономии, отличающаяся от семейной дизавтономии отсутствием семейных дисавтономных симптомов, таких как потеря чувства боли и обоняния. L-трео-ДОПС был описан как «очень эффективный для восстановления норадренергического тонуса и коррекции постуральной гипотензии, ответ на лечение варьируется, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен». [11]
Исследователи собрали ретроспективные данные, чтобы лучше контролировать прогрессирование этого орфанного заболевания . Большинство исследований показывают, что в перинатальный период ВНС неспособна контролировать артериальное давление, уровень сахара в крови и температуру тела. Опыт ортостатической гипотонии, непереносимости физической нагрузки и «травматических заболеваний, связанных с падениями и обмороками» был зарегистрирован позже в жизни людей с этим заболеванием. [2] Чтобы обеспечить основу для улучшения эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа, исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческим учреждением был создан реестр пациентов. Международная рабочая группа по расстройствам, связанным с нейротрансмиттерами (iNTD). [12]
Исследования изучали связь между дефицитом DβH, лечением Дроксидопой и влиянием на ортостатическую толерантность и гомеостаз глюкозы . Сообщалось, что Дроксидопа увеличивала острую и позднюю секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, и улучшала чувствительность пациентов к инсулину. Однако было обнаружено, что использование дроксидопы вызывает лишь «умеренные изменения в гомеостазе глюкозы». Это показывает, что следует использовать методы лечения, отличные от дроксидопы, в качестве возможных дополнительных средств при гиперинсулинемии , наблюдаемой при дефиците DβH. [13]