stringtranslate.com

Индометацин

Индометацин , также известный как индометацин , является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), обычно используемым в качестве рецептурного препарата для снижения лихорадки , боли , скованности и отека от воспаления . Он работает путем ингибирования выработки простагландинов , эндогенных сигнальных молекул, которые, как известно, вызывают эти симптомы. Он делает это путем ингибирования циклооксигеназы , фермента , который катализирует выработку простагландинов. [2] [3]

Он был запатентован в 1961 году и одобрен для медицинского применения в 1963 году . [4] [5] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] В 2021 году это был 253-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 1  миллионом рецептов. [7] [8]

Медицинское применение

Как НПВП, индометацин является анальгетиком , противовоспалительным и жаропонижающим средством . Клинические показания для индометацина включают:
Заболевания суставов

Головные боли

Другие

Противопоказания

Побочные эффекты

В целом, побочные эффекты индометацина аналогичны побочным эффектам всех других НПВП. Например, индометацин ингибирует как циклооксигеназу-1, так и циклооксигеназу-2 , что затем подавляет выработку простагландинов в желудке и кишечнике, ответственных за поддержание слизистой оболочки желудочно -кишечного тракта . Поэтому индометацин, как и другие неселективные ингибиторы ЦОГ, может вызывать пептические язвы . Эти язвы могут привести к серьезному кровотечению или перфорации, требующей госпитализации пациента.

Чтобы снизить вероятность возникновения пептических язв, индометацин следует назначать в минимальной дозировке, необходимой для достижения терапевтического эффекта, обычно от 50 до 200 мг/день. Его всегда следует принимать во время еды. Почти всем пациентам помогает препарат, защищающий от язвы (например, высокодозированные антациды, ранитидин 150 мг перед сном или омепразол 20 мг перед сном). Другие распространенные желудочно-кишечные жалобы, включая диспепсию , изжогу и легкую диарею , менее серьезны и редко требуют отмены индометацина.

Многие НПВП, но особенно индометацин, вызывают задержку лития , снижая его выведение почками . Таким образом, пользователи индометацина имеют повышенный риск токсичности лития. Для пациентов, принимающих литий (например, для лечения депрессии или биполярного расстройства ), предпочтительны менее токсичные НПВП, такие как сулиндак или аспирин .

Все НПВП, включая индометацин, также повышают активность ренина плазмы и уровень альдостерона , а также увеличивают задержку натрия и калия . Активность вазопрессина также повышается. Вместе это может привести к:

Возможны также повышение уровня креатинина в сыворотке и более серьезные поражения почек, такие как острая почечная недостаточность , хронический нефрит и нефротический синдром . Эти состояния также часто начинаются с отеков и высокого уровня калия в крови .

Парадоксально, но нечасто, индометацин может вызывать головную боль (от 10 до 20%), иногда с вертиго и головокружением, потерей слуха, шумом в ушах, нечеткостью зрения (с повреждением сетчатки или без него). Имеются неподтвержденные сообщения об ухудшении болезни Паркинсона, эпилепсии и психических расстройств. Сообщалось о случаях опасного для жизни шока (включая ангионевротический отек , потливость, тяжелую гипотонию и тахикардию , а также острый бронхоспазм ), тяжелого или летального гепатита и тяжелого повреждения костного мозга. Кожные реакции и светочувствительность также являются возможными побочными эффектами.

Частота и тяжесть побочных эффектов, а также наличие более переносимых альтернатив делают индометацин сегодня препаратом второго выбора. Его применение при острых приступах подагры и дисменорее хорошо известно, поскольку при этих показаниях продолжительность лечения ограничена всего несколькими днями, поэтому серьезные побочные эффекты вряд ли возникнут.

Людям следует регулярно проходить медицинский осмотр для выявления отеков и признаков побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Измерение артериального давления выявит развитие гипертонии. Следует периодически проводить измерения электролитов сыворотки (натрия, калия, хлорида), общий анализ крови и оценку ферментов печени, а также креатинина (функции почек). Это особенно важно, если Индометацин назначается вместе с ингибитором АПФ или с калийсберегающими диуретиками , поскольку эти комбинации могут привести к гиперкалиемии и/или серьезной почечной недостаточности. Никаких обследований не требуется, если применяются только местные препараты (спрей или гель).

Редкие случаи показали, что использование этого препарата беременными женщинами может оказывать влияние на сердце плода, что может привести к его гибели из-за преждевременного закрытия артериального протока . [14]

В октябре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) потребовало обновить этикетки всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у нерожденных детей, которые приводят к низкому уровню амниотической жидкости. [15] [16] Они рекомендуют избегать приема НПВП беременными женщинами на 20 неделе беременности и позже. [15] [16]

Механизм действия

Индометацин, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), имеет схожий механизм действия по сравнению с другими препаратами этой группы. Это неселективный ингибитор циклооксигеназы ( ЦОГ) 1 и 2, ферментов, которые участвуют в синтезе простагландинов из арахидоновой кислоты . Простагландины — это гормоноподобные молекулы, которые обычно присутствуют в организме и оказывают широкий спектр эффектов, некоторые из которых приводят к боли, лихорадке и воспалению. Ингибируя синтез простагландинов, индометацин может уменьшать боль, лихорадку и воспаление. [9] Механизм действия индометацина, наряду с несколькими другими НПВП, которые ингибируют ЦОГ, был описан в 1971 году. [17]

Кроме того, недавно было обнаружено, что индометацин является положительным аллостерическим модулятором (ПАМ) каннабиноидного рецептора CB 1. Усиливая связывание и сигнализацию эндогенных каннабиноидов , таких как анандамид , ПАМ могут вызывать повышенную каннабинергическую сигнализацию тканеспецифическим образом , снижая частоту проблемных побочных эффектов, таких как психоактивность, при сохранении некоторой антиноцицептивной активности. [18]

Индометацин имеет логарифмическое значение p K a от 3 до 4,5. Поскольку физиологический pH тела значительно выше диапазона pKa индометацина, большинство молекул индометацина будут диссоциированы в ионизированную форму, оставляя очень мало неионизированной формы индометацина для пересечения клеточной мембраны. Если градиент pH через клеточную мембрану высок, большинство молекул индометацина будут захвачены на одной стороне мембраны с более высоким pH. Это явление называется «ионным захватом». Явление ионного захвата особенно заметно в желудке, поскольку pH в слое слизистой оболочки желудка чрезвычайно кислый, в то время как париетальные клетки более щелочные. Поэтому индометацин захвачен внутри париетальных клеток в ионизированной форме, повреждая клетки желудка, вызывая раздражение желудка. Это раздражение желудка может уменьшиться, если кислотность желудка снижена, так как побочные эффекты со стороны ЖКТ от НПВП, как правило, уменьшаются при снижении кислотности желудка. [9]

Роль индометацина в лечении некоторых головных болей уникальна по сравнению с другими НПВП. В дополнение к классовому эффекту ингибирования ЦОГ, есть данные, что индометацин обладает способностью снижать мозговой кровоток не только посредством модуляции путей оксида азота, но и посредством внутричерепной прекапиллярной вазоконстрикции. [19] Свойство индометацина снижать мозговой кровоток полезно при лечении повышенного внутричерепного давления. Отчет о клиническом случае показал, что внутривенная болюсная доза индометацина, вводимая в течение 2 часов непрерывной инфузии, способна снизить внутричерепное давление на 37% за 10-15 минут и одновременно повысить давление мозговой перфузии на 30%. [9] Это снижение мозгового давления может быть причиной замечательной эффективности в группе головных болей, которые называются «головными болями, реагирующими на индометацин», такими как идиопатическая колющая головная боль, хроническая пароксизмальная гемикраниальная и головная боль при напряжении. [20] С другой стороны, активация верхнего слюноотделительного ядра в стволе мозга используется для стимуляции тройничной автономной рефлекторной дуги, вызывая тип головной боли, называемый тройничной автономной цефалгией . Индометацин подавляет верхнее слюноотделительное ядро, тем самым облегчая этот тип головной боли. [9]

Простагландины также вызывают сокращения матки у беременных женщин. Индометацин является эффективным токолитическим средством , [21] способным задерживать преждевременные роды путем снижения сокращений матки посредством ингибирования синтеза простагландинов в матке и, возможно, посредством блокады кальциевых каналов .

Индометацин легко проникает через плаценту и может снижать выработку мочи у плода для лечения многоводия . Он делает это за счет снижения почечного кровотока и повышения сопротивления почечных сосудов, возможно, за счет усиления воздействия вазопрессина на почки плода.

Другие механизмы действия индометацина:

Номенклатура

Индометацин — это МННПодсказка Международное непатентованное название, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, и ЯНПодсказка Японское принятое имяпрепарата, в то время как индометацин является USANПодсказка: Одобренное имя США, и бывший AANПодсказка: Австралийское одобренное имяи БАНПодсказка: одобренное британцами имя. [23] [24] [25]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abc Brayfield A, ed. (14 января 2014 г.). "Индометацин". Martindale: The Complete Drug Reference . London, UK: Pharmaceutical Press . Получено 22 июня 2014 г.
  3. ^ "TGA Approved Terminology for Medicines, Section 1 – Chemical Substances" (PDF) . Управление по терапевтическим товарам, Департамент здравоохранения и старения, Правительство Австралии. Июль 1999 г. стр. 70.
  4. ^ Hart FD, Boardman PL (октябрь 1963 г.). «Индометацин: новое нестероидное противовоспалительное средство». British Medical Journal . 2 (5363): 965–970. doi : 10.1136/bmj.2.5363.965. PMC 1873102. PMID  14056924. 
  5. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 517. ISBN 9783527607495.
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  7. ^ "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  8. ^ "Индометацин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г.
  9. ^ abcdefghi Lucas S (февраль 2016 г.). «Фармакология индометацина». Головная боль . 56 (2): 436–446. doi :10.1111/head.12769. PMID  26865183. S2CID  205160729.
  10. ^ abcdefghijk Dodick DW (февраль 2004 г.). «Синдромы головной боли, реагирующие на индометацин». Current Pain and Headache Reports . 8 (1): 19–26. doi :10.1007/s11916-004-0036-6. PMID  14731379. S2CID  24393617.
  11. ^ Sekar KC, Corff KE (май 2008). «Лечение открытого артериального протока: индометацин или ибупрофен?». Журнал перинатологии . 28 (Приложение 1): S60–S62. doi :10.1038/jp.2008.52. PMID  18446180. S2CID  5553768.
  12. ^ "ИНДОМЕТАЦИН". Банк данных по опасным веществам (HSDB) . TOXNET Национальной медицинской библиотеки . Получено 4 апреля 2013 г.
  13. ^ Акбарпур Ф., Афрасиаби А., Вазири НД. (июнь 1985 г.). «Тяжелая гиперкалиемия, вызванная индометацином и добавками калия». Southern Medical Journal . 78 (6): 756–757. doi :10.1097/00007611-198506000-00039. PMID  4002013.
  14. ^ Enzensberger C, Wienhard J, Weichert J, Kawecki A, Degenhardt J, Vogel M и др. (август 2012 г.). «Идиопатическое сужение артериального протока плода: три случая и обзор литературы». Журнал ультразвука в медицине . 31 (8): 1285–1291. doi :10.7863/jum.2012.31.8.1285. PMID  22837295. S2CID  6798504.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  15. ^ ab "FDA предупреждает, что использование обезболивающих и жаропонижающих препаратов во второй половине беременности может привести к осложнениям". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 15 октября 2020 г. Получено 15 октября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  16. ^ ab "НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у нерожденных детей". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 21 июля 2017 г. Получено 15 октября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  17. ^ Ferreira SH, Moncada S, Vane JR (июнь 1971 г.). «Индометацин и аспирин отменяют высвобождение простагландина из селезенки». Nature . 231 (25): 237–239. doi :10.1038/newbio231237a0. PMID  5284362.
  18. ^ Laprairie RB, Mohamed KA, Zagzoog A, Kelly ME, Stevenson LA, Pertwee R и др. (18 октября 2019 г.). «Индометацин усиливает сигнализацию каннабиноидных рецепторов типа 1». Frontiers in Molecular Neuroscience . 12 : 257. doi : 10.3389 /fnmol.2019.00257 . PMC 6813218. PMID  31680861. 
  19. ^ Кастеллано А.Э., Мичели Дж., Беллантонио П., Буцци М.Г., Марчеселли С., Помпео Ф. и др. (ноябрь 1998 г.). «Индометацин увеличивает влияние изосорбида динитрата на церебральную гемодинамику у пациентов с мигренью: патогенетические и терапевтические последствия». Цефалгия . 18 (9): 622–630. дои : 10.1046/j.1468-2982.1998.1809622.x. ПМИД  9876886.
  20. ^ Dowd FJ, Johnson B, Mariotti A. «Глава 23, Лекарственные средства для лечения орофациальных болевых синдромов». Фармакология и терапия для стоматологии — электронная книга. Elsevier Health Sciences; 2016 3 сентября . С. 384–385.
  21. ^ Giles W, Bisits A (октябрь 2007 г.). «Преждевременные роды. Настоящее и будущее токолиза». Передовая практика и исследования. Клиническое акушерство и гинекология . 21 (5): 857–868. doi :10.1016/j.bpobgyn.2007.03.011. PMID  17459777.
  22. ^ Draper MP, Martell RL, Levy SB (1997). «Индометацин-опосредованное обращение множественной лекарственной устойчивости и отток лекарств в клеточных линиях человека и мышей, сверхэкспрессирующих MRP, но не P-гликопротеин». British Journal of Cancer . 75 (6): 810–815. doi :10.1038/bjc.1997.145. PMC 2063393. PMID 9062400  . 
  23. ^ Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 684. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  24. ^ Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. с. 550. ИСБН 978-3-88763-075-1.
  25. ^ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 153. ISBN 978-94-011-4439-1.