stringtranslate.com

N-нитрозодиметиламин

N -нитрозодиметиламин ( NDMA ), также известный как диметилнитрозамин ( DMN ), представляет собой органическое соединение с формулой (CH3 ) 2NNO . Это один из простейших членов большого класса нитрозаминов . Это летучее желтое масло. NDMA привлек широкое внимание как высокотоксичный для печени и известный канцероген для лабораторных животных. [2]

Происшествие

Питьевая вода

Более общая проблема заключается в том, что NDMA может образовываться при обработке воды путем хлорирования или хлораминирования . Вопрос в уровне, на котором он производится. В американском штате Калифорния допустимый уровень составляет 10 нанограмм/литр. [3] Канадская провинция Онтарио установила стандарт на уровне 9 нг/л. Потенциальная проблема больше для переработанной воды, которая может содержать диметиламин . [4] Кроме того, NDMA может образовываться или выщелачиваться во время обработки воды анионообменными смолами . [5]

Загрязнение питьевой воды НДМА вызывает особую озабоченность из-за малых концентраций, при которых он опасен, и сложности его обнаружения в таких концентрациях.

Относительно высокие уровни УФ- излучения в диапазоне от 200 до 260  нм разрушают связь N–N. Таким образом, его можно использовать для разложения NDMA. Кроме того, обратный осмос удаляет около 50% NDMA. [6]

Вяленое мясо

NDMA в низких концентрациях содержится во многих продуктах, потребляемых человеком, включая вяленое мясо, рыбу, пиво, а также при употреблении табачных изделий и вдыхании табачного дыма. [5] [7]

Ракетное топливо

Несимметричный диметилгидразин , ракетное топливо, является высокоэффективным предшественником НДМА:

(CH 3 ) 2 NNH 2 + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Подземные воды вблизи стартовых площадок ракет часто имеют высокий уровень NDMA. [6]

Регулирование

Соединенные Штаты

Агентство по охране окружающей среды США (EPA) определило, что максимально допустимая концентрация NDMA в питьевой воде составляет 7 нг/л. [8] По состоянию на июль 2020 года EPA не установило нормативный максимальный уровень загрязнения (MCL) для питьевой воды. В высоких дозах это «мощный гепатотоксин , который может вызвать фиброз печени » у крыс. [9] Индукция опухолей печени у крыс после хронического воздействия низких доз хорошо документирована. [10] Его токсическое воздействие на людей выведено из экспериментов на животных, но не установлено экспериментально.

В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество , как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. [11]

Евросоюз

В июле 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) вынес заключение, требующее от компаний принять меры по ограничению присутствия нитрозаминов в лекарственных средствах для человека, насколько это возможно, и гарантировать, что уровни этих примесей не превышают установленных пределов. [12] [13] Нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак). Пределы для нитрозаминов в лекарственных средствах были установлены с использованием согласованных на международном уровне стандартов (ICH M7(R1)) на основе пожизненного воздействия. [12] Как правило, люди не должны подвергаться пожизненному риску рака, превышающему 1 из 100 000 из-за нитрозаминов в их лекарственных средствах. [12] Регуляторы ЕС впервые узнали о нитрозаминах в лекарственных средствах в середине 2018 года и предприняли регулирующие действия, включая отзыв лекарств и прекращение использования активных веществ от определенных производителей. [12] Последующий обзор CHMP сартановых лекарств от артериального давления в 2019 году привел к новым требованиям к производству сартанов, в то время как обзор ранитидина 2020 года рекомендовал приостановить производство ранитидиновых лекарств на всей территории ЕС. [12]

Химия

Ядро C 2 N 2 O NDMA является плоским, как установлено с помощью рентгеновской кристаллографии . Центральный азот связан с двумя метильными группами и группой NO с углами связи 120°. Расстояния NN и NO составляют 1,32 и 1,26 Å соответственно. [14]

NDMA образуется из различных соединений, содержащих диметиламин, например, гидролиз диметилформамида . Диметиламин подвержен окислению до несимметричного диметилгидразина , который окисляется на воздухе до NDMA. [15]

В лаборатории НДМА можно синтезировать путем реакции азотистой кислоты с диметиламином :

HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O

Механизм его канцерогенности включает этапы метаболической активации, приводящие к образованию метилдиазония , алкилирующего агента . [2]

Метаболическая активация NDMA, имеющая отношение к его канцерогенности. [2]

Как яд

Несколько случаев, когда NDMA преднамеренно использовался для отравления другого человека, привлекли внимание СМИ.

В 1978 году учитель в Ульме, Германия, был приговорен к пожизненному заключению за попытку убийства своей жены путем отравления джемом с NDMA и кормления ею ее. И жена, и учитель позже умерли от печеночной недостаточности. [16] [17] В том же году Стивен Рой Харпер подсыпал NDMA в лимонад в доме семьи Джонсон в Омахе , штат Небраска . Инцидент привел к гибели 30-летнего Дуэйна Джонсона и 11-месячного Чада Шелтона. За свое преступление Харпер был приговорен к смертной казни, но покончил с собой в тюрьме до того, как его казнили. [18]

В деле об отравлении в Фудане в 2013 году Хуан Ян, аспирант-медик в Университете Фудань , стал жертвой отравления в Шанхае , Китай . Хуан был отравлен своим соседом по комнате Линь Сэнхао, который поместил NDMA в кулер для воды в их общежитии. Линь утверждал, что сделал это только в качестве первоапрельской шутки. Он получил смертный приговор и был казнен в 2015 году. [19]

В 2018 году NDMA был использован при попытке отравления в Университете Квинс в Кингстоне, Канада.

Наркотическое загрязнение

В 2018 году, а затем снова в 2019 году, различные марки валсартана были отозваны из-за загрязнения NDMA. [20] [21] В 2019 году ранитидин был отозван по всему миру из-за загрязнения NDMA. [22] В декабре 2019 года FDA начало тестирование образцов препарата для лечения диабета метформин на NDMA. [23] Объявление FDA последовало за отзывом трех версий метформина в Сингапуре и просьбой Европейского агентства по лекарственным средствам к производителям провести тестирование на NDMA. [24] [25]

В сентябре 2019 года в продуктах ранитидина ряда производителей был обнаружен N -нитрозодиметиламин, что привело к отзыву продукции. [26] [27] [28] [29] [30] [31] В апреле 2020 года ранитидин был отозван с рынка США, приостановлен в Европейском союзе и приостановлен в Австралии из-за опасений по поводу NDMA. [28] [32] [33] [34] [35]

В августе 2021 года был выпущен отзыв лекарственных средств класса 2 для партии метформина гидрохлорида 500 мг/5 мл перорального раствора от Rosemont Pharmaceuticals Limited, который впервые был распространен в декабре 2020 года, в связи с выявлением более высоких, чем допустимые, уровней NDMA. [36]

Воздействие на биологические системы

Исследование показало, что NDMA нарушает биосинтез аргинина, поддержание митохондриального генома и восстановление повреждений ДНК у дрожжей. [37]

Ссылки

  1. ^ abcdef Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям. "#0461". Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  2. ^ abc Tricker, AR; Preussmann, R. (1991). «Канцерогенные N -нитрозамины в рационе: возникновение, образование, механизмы и канцерогенный потенциал». Mutation Research/Genetic Toxicology . 259 (3–4): 277–289. doi :10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID  2017213.
  3. ^ «Нитрозамины — проблемы с питьевой водой | Калифорнийский государственный совет по контролю за водными ресурсами».
  4. ^ Дэвид Л. Седлак; Рула А. Диб; Элизабет Л. Хоули; Уильям А. Митч; Тимоти Д. Дурбин; Сэм Моубрей; Стив Карр (2005). «Источники и судьба нитрозодиметиламина и его прекурсоров на муниципальных очистных сооружениях». Water Environment Research . 77 (1, Emerging Micropollutants in Treatment Systems (Jan.–Feb. 2005)): 32–39. Bibcode : 2005WaEnR..77...32S. doi : 10.2175/106143005X41591 . JSTOR  25045835. PMID  15765933. S2CID  9690388.
  5. ^ ab Najm, I.; Trussell, RR (2001). "Образование NDMA в воде и сточных водах". Журнал Американской ассоциации водопроводных сооружений . 93 (2): 92–99. Bibcode :2001JAWWA..93b..92N. doi :10.1002/j.1551-8833.2001.tb09129.x. ISSN  0003-150X. S2CID  93202942.
  6. ^ ab Mitch, WA; Sharp, JO; Trussell, RR; Valentine, RL; Alvarez-Cohen, L. ; Sedlak, DL (2003). "N-нитрозодиметиламин (NDMA) как загрязнитель питьевой воды: обзор". Environmental Engineering Science . 20 (5): 389–404. CiteSeerX 10.1.1.184.204 . doi :10.1089/109287503768335896. 
  7. ^ Хехт, Стивен С. (1998). «Биохимия, биология и канцерогенность специфичных для табака N-нитрозамино↻. Химические исследования в токсикологии . 11 (6): 559–603. doi :10.1021/tx980005y. PMID  9625726.
  8. ^ Andrzejewski, P.; Kasprzyk-Hordern, B.; Nawrocki, J. (2005). «Опасность образования N-нитрозодиметиламина (NDMA) при дезинфекции воды сильными окислителями». Опреснение . 176 (1–3): 37–45. Bibcode : 2005Desal.176...37A. doi : 10.1016/j.desal.2004.11.009.
  9. ^ Джордж, Дж.; Рао, К. Р.; Стерн, Р.; Чандракасан, Г. (2001). «Повреждение печени у крыс, вызванное диметилнитрозамином: раннее отложение коллагена». Токсикология . 156 (2–3): 129–138. Bibcode : 2001Toxgy.156..129G. doi : 10.1016/S0300-483X(00)00352-8. PMID  11164615.
  10. ^ Пето, Р.; Грей, Р.; Брантом, П.; Грассо, П. (1991). «Зависимость дозы и времени для индукции опухолей в печени и пищеводе 4080 инбредных крыс при хроническом приеме N-нитрозодиэтиламина или N-нитрозодиметиламина». Cancer Research . 51 (23 Часть 2): 6452–6469. PMID  1933907.
  11. ^ "40 CFR 355: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества" (ред. 14.02.2024). Правительственная типография . Получено 16 февраля 2024 г.
  12. ^ abcde "EMA завершает выработку мнения о наличии нитрозаминов в лекарственных средствах". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 9 июля 2020 г. Получено 11 июля 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  13. ^ "Примеси нитрозамина". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 23 октября 2019 г. Получено 11 июля 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  14. ^ Кребс, Бернт; Мандт, Юрген (1975). «Кристаллструктура N -нитрозодиметиламинов». Химише Берихте . 108 (4): 1130–1137. дои : 10.1002/cber.19751080419.
  15. ^ Митч, Уильям А.; Седлак, Дэвид Л. (2002). «Образование N-нитрозодиметиламина (NDMA) из диметиламина во время хлорирования». Environmental Science & Technology . 36 (4): 588–595. Bibcode : 2002EnST...36..588M. doi : 10.1021/es010684q. PMID  11878371.
  16. ^ Ein teuflischer Plan: Tod aus dem Marmeladeglas (архив из оригинала, на немецком языке).
  17. ^ Карстен Стрей: «Die Welt der Gifte», Lehmanns, 2. Издание, стр. 193 (на немецком языке).
  18. ^ Roueché, Berton (25 января 1982 г.). «Прогноз для этого пациента ужасен». The New Yorker . стр. 57–71 . Получено 2 июля 2021 г.
  19. ^ "15 дней в больнице". Архивировано из оригинала 2014-01-09 . Получено 2013-04-30 .
  20. ^ "Обновления FDA и пресс-релизы об отзыве блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (Вальсартан, Лозартан и Ирбесартан)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 7 ноября 2019 г. Получено 15 ноября 2019 г.
  21. ^ "EMA рассматривает лекарства, содержащие валсартан, из Zhejiang Huahai после обнаружения примеси: некоторые из них отзываются по всему ЕС". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 17 сентября 2018 г. Получено 3 декабря 2019 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  22. ↑ BBC Staff (29 сентября 2019 г.). «Продажа лекарства от изжоги приостановлена ​​из-за опасений по поводу рака». BBC News . Получено 3 декабря 2019 г.
  23. ^ «Обновления FDA и пресс-релизы о NDMA в метформине». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2 июля 2020 г. Получено 11 июля 2020 г.
  24. ^ Лауэрман, Джон (4 декабря 2019 г.). «Лекарства от диабета стали последними объектами проверки на канцерогенность». Bloomberg Business . Получено 5 января 2020 г.
  25. ^ Koenig, D. (6 декабря 2019 г.). «FDA исследует метформин на предмет возможного канцерогена». Medscape . Получено 14 декабря 2019 г.
  26. ^ "Health Canada assessmenting NDMA in ranitidine". Health Canada . 13 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 26 сентября 2019 г. Получено 26 сентября 2019 г.
  27. ^ «Заявление, предупреждающее пациентов и медицинских работников об обнаружении NDMA в образцах ранитидина». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 26 сентября 2019 г. Получено 26 сентября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  28. ^ ab "Вопросы и ответы: примеси NDMA в ранитидине (широко известном как Zantac)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 11 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2019 г. Получено 23 октября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  29. ^ "EMA предоставит руководство по предотвращению использования нитрозаминов в лекарственных средствах для человека". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 13 сентября 2019 г. Получено 19 сентября 2019 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  30. ^ "EMA рассмотрит препараты ранитидина после обнаружения NDMA". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 13 сентября 2019 г. Получено 19 сентября 2019 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  31. ^ "Обновления FDA и пресс-релизы о NDMA в Zantac (ранитидин)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 28 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 29 октября 2019 г. Получено 28 октября 2019 г. FDA заметило, что метод тестирования, используемый сторонней лабораторией, использует более высокие температуры. Более высокие температуры привели к очень высоким уровням NDMA из продуктов ранитидина из-за процедуры тестирования. FDA опубликовало метод тестирования блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на наличие примесей нитрозамина. Этот метод не подходит для тестирования ранитидина, поскольку нагревание образца приводит к образованию NDMA. FDA рекомендует использовать протокол тестирования LC-HRMS для тестирования образцов ранитидина. Метод тестирования LC-HRMS FDA не использует повышенные температуры и показал наличие гораздо более низких уровней NDMA в препаратах ранитидина, чем сообщалось сторонней лабораторией. Международные регулирующие органы, использующие аналогичные методы тестирования ЖХ-МС, также выявили наличие низких уровней НДМА в образцах ранитидина.
     Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  32. ^ «FDA требует изъять все продукты ранитидина (Зантак) с рынка». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (пресс-релиз). 1 апреля 2020 г. Получено 1 апреля 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  33. ^ "Приостановка действия лекарств на основе ранитидина в ЕС". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 30 апреля 2020 г. Получено 2 июня 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  34. ^ "Лекарственные средства, содержащие ранитидин". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 30 апреля 2020 г. Получено 6 мая 2020 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  35. ^ "Ранитидин". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 2 апреля 2020 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Получено 19 июля 2020 г.
  36. ^ "Отзыв лекарственных средств 2 класса: Rosemont Pharmaceuticals Limited, Метформина гидрохлорид 500 мг/5 мл пероральный раствор, PL 00427/0139, EL (21)A/20". GOV.UK . Получено 27.08.2021 .
  37. ^ Огбеде, Дж. У., Джиавер, Г. и Нислоу, К. Геномный портрет распространенных лекарственных загрязнителей. Sci Rep 11, 12487 (2021). doi :10.1038/s41598-021-91792-1

Внешние ссылки