stringtranslate.com

Динорфин

Динорфины ( Dyn ) представляют собой класс опиоидных пептидов , которые возникают из белка- предшественника продинорфина . Когда продинорфин расщепляется во время обработки пропротеиновой конвертазой 2 (PC2), высвобождается несколько активных пептидов: динорфин A , динорфин B и α / β-неоэндорфин . [1] Деполяризация нейрона , содержащего продинорфин, стимулирует обработку PC2, которая происходит внутри синаптических пузырьков в пресинаптическом окончании . [2] Иногда продинорфин не полностью перерабатывается, что приводит к высвобождению «большого динорфина». «Большой динорфин» представляет собой молекулу из 32 аминокислот, состоящую как из динорфина A, так и из динорфина B. [3]

Динорфин А, динорфин В и большой динорфин содержат высокую долю основных аминокислотных остатков, в частности лизина и аргинина (29,4%, 23,1% и 31,2% основных остатков соответственно), а также много гидрофобных остатков (41,2%, 30,8% и 34,4% гидрофобных остатков соответственно). [4] Хотя динорфины широко распространены в ЦНС, их самые высокие концентрации находятся в гипоталамусе , продолговатом мозге , мосту , среднем мозге и спинном мозге . [5] Динорфины хранятся в крупных (диаметром 80–120 нм) пузырьках с плотным ядром , которые значительно больше пузырьков, хранящих нейротрансмиттеры . Эти крупные везикулы с плотным ядром отличаются от мелких синаптических везикул тем, что для того, чтобы крупные везикулы высвободили свое содержимое в синаптическую щель , требуется более интенсивный и продолжительный стимул . Хранение везикул с плотным ядром характерно для хранения опиоидных пептидов. [6]

Первые подсказки о функциональности динорфинов были получены Голдштейном и др. [7] в их работе с опиоидными пептидами. Группа обнаружила эндогенный опиоидный пептид в свином гипофизе, который оказалось трудно выделить. Секвенировав первые 13 аминокислот пептида, они создали синтетическую версию пептида с эффективностью, аналогичной природному пептиду. Голдштейн и др. [7] применили синтетический пептид к продольной мышце подвздошной кишки гвинеи и обнаружили, что это необычайно мощный опиоидный пептид. Пептид был назван динорфином (от греческого dynamis , что означает сила), чтобы описать его эффективность. [7]

Динорфины оказывают свое действие в первую очередь через κ-опиоидный рецептор (KOR), рецептор, сопряженный с G-белком . Было идентифицировано два подтипа KOR: K1 и K2. [3] Хотя KOR является основным рецептором для всех динорфинов, пептиды имеют некоторое сродство к μ-опиоидному рецептору (MOR), δ-опиоидному рецептору (DOR) и глутаматному рецептору типа N-метил-D-аспарагиновой кислоты ( NMDA ). [6] [8] Различные динорфины демонстрируют различную селективность рецепторов и силу воздействия на рецепторы. Большой динорфин и динорфин А имеют одинаковую селективность для человеческого KOR, но динорфин А более селективен для KOR по сравнению с MOR и DOR, чем большой динорфин. Большой динорфин более эффективен в KOR, чем динорфин А. И большой динорфин, и динорфин А более эффективны и более селективны, чем динорфин В. [9]

Производство

Динорфин вырабатывается во многих различных частях нервной системы, включая гипоталамус , полосатое тело , гиппокамп и спинной мозг . Паттерны экспрессии генов из атласов мозга Аллена у мышей, макак и людей можно увидеть здесь.

Динорфин оказывает множество различных физиологических действий в зависимости от места его выработки. [ необходима цитата ]

Анальгезия

Было показано, что динорфин является модулятором болевой реакции. Хан и Сье обнаружили, что инъекция динорфина в субарахноидальное пространство спинного мозга крысы вызывала дозозависимую анальгезию, которая измерялась латентностью отдергивания хвоста. [10] Анальгезию частично устранял опиоидный антагонист налоксон . [10]

Хан и Сье обнаружили, что динорфин в 6-10 раз более эффективен, чем морфин, на моль. [10] Кроме того, толерантность к морфину не снижала анальгезию, вызванную динорфином. [10] Рен и др. продемонстрировали некоторые сложности, связанные с анальгезией, вызванной динорфином. [11] Авторы обнаружили, что объединение субанальгетических уровней морфина и динорфина А 1-13 , версии динорфина А, содержащей только первые 13 аминокислот пептида, в спинном мозге крысы имело аддитивные эффекты. Однако, когда динорфин А 1-13 вводили в интрацеребровентрикулярную (ICV) область мозга, он оказывал антагонистическое действие на анальгезию, вызванную морфином.

Исследование Лая и соавторов показало, что динорфин на самом деле может стимулировать боль. [8] Группа обнаружила, что он действует на рецептор брадикинина, а также на KOR. N-концевой тирозин динорфина А необходим для активации опиоидных рецепторов, таких как KOR, но не нужен для связывания с рецепторами брадикинина. [8] Лай и соавторы изучали эффекты динорфина А 2-13 , который не содержал N-концевого тирозина. Основываясь на результатах динорфина А 2-13 , авторы предложили механизм, в котором динорфин А активирует рецепторы брадикинина и, таким образом, стимулирует болевую реакцию. [8]

Согласно этому механизму, динорфин активирует рецепторы брадикинина, что запускает высвобождение ионов кальция в клетку через потенциалозависимые каналы в клеточной мембране. [8] Блокирование рецепторов брадикинина в поясничной области спинного мозга устраняет постоянную боль. [8] Система множественных путей может помочь объяснить противоречивые эффекты динорфина в ЦНС.

Свенссон и др. представили еще один возможный механизм, посредством которого динорфин может вызывать боль в спинном мозге. [12] Авторы обнаружили, что введение укороченного динорфина A 2-17 , который не связывается с опиоидными рецепторами, вызывает увеличение фосфорилированной митоген-активируемой протеинкиназы p38 (МАРК) в микроглии в заднем роге спинного мозга. Активированный p38 ранее был связан с вызванным NMDA высвобождением простагландина , что вызывает боль. [13] Таким образом, динорфин также может вызывать боль в спинном мозге через неопиоидный путь p38.

Другие исследования выявили роль стимуляции динорфина и каппа-опиоидных рецепторов при нейропатической боли. [14] Эта же группа также показала, что система динорфин-KOR опосредует пролиферацию астроцитов посредством активации p38 MAPK, которая необходима для влияния нейропатической боли на анальгетические реакции. [15] В совокупности эти отчеты предполагают, что динорфин может вызывать множественные эффекты как на каппа-опиоидных, так и на неопиоидных путях для модуляции анальгетических реакций.

Зависимость

Кокаиновая зависимость возникает из-за сложных молекулярных изменений в мозге после многократного воздействия кокаина. [16] Было показано, что динорфины играют важную роль в этом процессе. Хотя однократное воздействие кокаина не влияет на уровень динорфина в мозге, повторное воздействие препарата увеличивает концентрацию динорфина в полосатом теле и черной субстанции у крыс. [17]

Один из предложенных молекулярных механизмов повышения уровня динорфина включает транскрипционную регуляцию CREB (белок, связывающий элемент ответа 3', 5'-монофосфата). Согласно модели, предложенной Карлезоном и др., употребление кокаина увеличивает экспрессию цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы ( PKA ). [18] PKA приводит к активации CREB, что увеличивает экспрессию динорфина в прилежащем ядре и дорсальном полосатом теле, областях мозга, важных для наркомании. [18] Динорфин снижает высвобождение дофамина , связываясь с KOR на дофаминовых нервных окончаниях. [19]

Кокаин

Карлезон и др. [18] провели несколько экспериментов для проверки этой модели. Они обнаружили, что когда мышам вводили кокаин, они предпочитали находиться в месте, куда им вводили (проявляли более сильное предпочтение места) значительно больше, чем контрольные мыши (которым вводили физиологический раствор). Однако у мышей с повышенной экспрессией CREB под действием конститутивного промотора наблюдалось отвращение к месту. [18] Это указывает на то, что увеличение CREB отменяет положительные эффекты кокаина. Анализ Нозерн-блоттинга через несколько дней после повышенной экспрессии CREB показал заметное увеличение мРНК динорфина в прилежащем ядре. [18]

Блокирование KOR антагонистом (norBNI) блокировало аверсивные эффекты, вызванные сверхэкспрессией CREB. [18] Таким образом, употребление кокаина в конечном итоге приводит к увеличению транскрипции мРНК продинорфина. Динорфин ингибирует высвобождение дофамина, что может объяснять усиливающие свойства кокаина. [20]

Также есть данные, указывающие на то, что повышенное количество динорфина может защитить людей от кокаиновой зависимости. Согласно исследованиям в Университете Рокфеллера, ген динорфина присутствует в двух версиях: функциональная вариация с «высоким выходом» и «низким выходом». [21] Функциональная вариация с высоким выходом гена содержит полиморфизмы в промоторных областях, которые, как предполагается, заставляют его производить больше копий мРНК динорфина, что дает людям, несущим эту вариацию, «встроенную систему защиты» от наркотической зависимости. [21]

Стресс и депрессия

Лэнд и др. впервые описали механизм дисфории, при котором кортиколиберин-рилизинг фактор (CRF) провоцирует высвобождение динорфина. [22] В то время как контрольные мыши демонстрировали аверсивное поведение в ответ на тесты принудительного плавания и удары током по ногам, мыши, лишенные динорфина, не демонстрировали никаких признаков отвращения. Они отметили, что инъекция CRF приводила к аверсивному поведению у мышей с функциональными генами динорфина даже при отсутствии стресса, но не у мышей с делециями гена динорфина. Отвращение к месту устранялось, когда рецептор CRF2 блокировался антагонистом. [22]

В совокупности эти результаты привели Лэнда и др. к выводу, что дисфорические элементы стресса возникают, когда CRF2 стимулирует высвобождение динорфина и активирует KOR. [22] Группа далее предположила, что этот путь может быть вовлечен в поведение поиска наркотиков. В поддержку этого ранее было показано, что стресс может восстановить поведение поиска кокаина у мышей через механизм CRF. [23]

Динорфин также, как было показано, влияет на поведение поиска наркотиков и требуется для вызванного стрессом, но не вызванного праймом возобновления поиска кокаина. [24] [25] Нижестоящий элемент этого пути был позже идентифицирован Бручасом и др. [26] Авторы обнаружили, что KOR активирует p38, член семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), посредством фосфорилирования. Активация p38 необходима для создания зависимого от KOR поведения. [26]

Из-за своей роли в опосредовании дисфории динорфин также исследовался в связи с депрессией . Ньютон и др. [27] изучали влияние CREB и динорфина на выученную беспомощность (животную модель депрессии) у мышей. Повышенная экспрессия доминантного отрицательного CREB (mCREB) у трансгенных мышей имела антидепрессивный эффект (с точки зрения поведения), тогда как повышенная экспрессия CREB дикого типа вызывала усиление симптомов, подобных депрессии. [27] Как было описано ранее, CREB увеличивает транскрипцию продинорфина, что приводит к появлению различных подтипов динорфина. [18] Ньютон и др. [27] поддержали этот механизм, поскольку mCREB был колокализован с пониженной экспрессией продинорфина. Кроме того, прямой антагонизм динорфина вызывал антидепрессантоподобные эффекты, аналогичные тем, которые наблюдались при экспрессии mCREB. [27] Таким образом, путь CREB-динорфин регулирует как настроение, так и вознаграждение за употребление кокаина.

Шираяма и др. [28] использовали несколько моделей депрессии у животных на крысах, чтобы описать эффекты динорфинов A и B при депрессии. Авторы обнаружили, что выученная беспомощность увеличивает уровни динорфинов A и B в гиппокампе и прилежащем ядре, а инъекция антагониста KOR norBNI вызывает восстановление после выученной беспомощности. Стресс иммобилизации вызывает увеличение уровней как динорфинов A, так и B в гиппокампе и прилежащем ядре. [28] Стресс принудительного плавания увеличивает уровни динорфина A в гиппокампе. Шираяма и др. [28] пришли к выводу, что как динорфины A, так и B важны в реакции на стресс. Авторы предложили несколько механизмов для объяснения эффектов антагониста KOR norBNI на выученную беспомощность. Во-первых, повышенные уровни динорфина блокируют высвобождение глутамата , нейромедиатора, участвующего в пластичности в гиппокампе, что будет препятствовать новому обучению. [28]

Блокирование эффектов динорфина позволит высвободить глутамат и восстановить функциональную пластичность в гиппокампе, обращая вспять феномен выученной беспомощности. Кроме того, блокирование динорфина усилит сигнализацию дофамина и, таким образом, уменьшит депрессивные симптомы, связанные со стрессом. [28] Авторы предполагают, что антагонисты KOR могут иметь потенциал в лечении депрессии у людей.

Аппетит и циркадные ритмы

Динорфины важны для поддержания гомеостаза посредством контроля аппетита и циркадных ритмов . Пржевлоки и др. [29] обнаружили, что в течение дня динорфины естественным образом повышаются в нейропромежуточной доле гипофиза (NI гипофиз) и снижаются в гипоталамусе. Эта закономерность меняется на противоположную ночью. [29] Кроме того, у мышей, лишенных пищи и воды или только воды, в течение дня наблюдался повышенный уровень динорфина в гипоталамусе. [29] Лишение только воды также снижало уровень динорфина в NI гипофизе. [29] Эти результаты привели Пржевлоки и др. [29] к выводу, что динорфины необходимы для поддержания гомеостаза.

Динорфин считается стимулятором аппетита. Ряд исследований [30] на крысах показали, что повышение уровня динорфина стимулирует прием пищи. Антагонисты опиоидов, такие как налоксон , могут обратить вспять эффекты повышенного уровня динорфина. [31] Это торможение особенно сильно проявляется у тучных животных или животных, имеющих доступ к особенно привлекательной пище. [32] Инуи и др. [33] обнаружили, что введение динорфина собакам увеличило потребление как пищи, так и воды. Динорфин играет роль в пищевом поведении животных, впадающих в спячку. Низеилски и др. [34] исследовали уровень динорфина у суслика, который испытывает периоды чрезмерного питания и периоды голодания перед зимой. Они обнаружили, что уровень динорфина увеличивался в периоды голодания. Берман и др. [35] изучали уровень динорфина в периоды ограничения пищи. Группа обнаружила, что, хотя пища не влияет на экспрессию динорфина B, она повышает уровень динорфина A в нескольких областях мозга крыс ( гипоталамус , прилежащее ядро ​​и ядро ​​ложа терминальной полоски).

Недавние исследования на мышах с нокаутом динорфина не обнаружили различий в потреблении пищи между нокаутированными и контрольными животными, но обнаружили, что у самцов нокаутированных мышей было снижено накопление жира. [36] Жирные кислоты окислялись быстрее у нокаутированных животных. [36]

Исследования также показали, что употребление в пищу продуктов с высоким содержанием жиров увеличивает экспрессию гена динорфина в гипоталамусе. [37] Таким образом, динорфин может вызывать переедание при наличии продуктов с высоким содержанием жиров. [37] [38] Морли и Левин были первыми, кто описал роль опиоидных пептидов в еде, связанной со стрессом. В их исследовании мышам зажимали хвосты (вызывает стресс), что вызывало прием пищи. Стрессовое потребление пищи было снижено путем инъекции налоксона, антагониста опиоидных пептидов. [38]

Манденофф и др. [32] предположили, что, хотя эндогенные опиоиды не являются необходимыми для поддержания веса тела и расхода энергии в предсказуемых обстоятельствах, они активируются в стрессовых условиях. Они обнаружили, что эндогенные опиоиды, такие как динорфин, стимулируют аппетит и снижают расход энергии. В совокупности вышеприведенные исследования указывают на важный эволюционный механизм, при котором во время стресса организм потребляет больше пищи, запасает больше питательных веществ и расходует меньше энергии.

Регулировка температуры

В дополнение к своей роли в контроле веса, динорфины, как было обнаружено, регулируют температуру тела. Опиоидные пептиды были впервые исследованы при гипертермии , где было обнаружено, что агонисты MOR стимулируют эту реакцию при инъекции в область серого вещества околоводопроводного вещества (PAG) мозга. [3] Xin et al. [39] показали, что доставка динорфина A 1-17 (агониста KOR) посредством микродиализа в область PAG вызывала гипотермию у крыс. Авторы обнаружили, что тяжесть гипотермии была пропорциональна введенной дозе динорфина A 1-17 . Гипотермию можно было предотвратить, введя крысе антагониста KOR norBNI. [39] Xin et al. [39] выдвинули гипотезу, что в то время как агонисты MOR опосредуют гипертермию, агонисты KOR, такие как динорфин, опосредуют гипотермию.

Шарма и Альм [40] обнаружили, что воздействие на крыс тепла (38˚C) вызывало повышение уровня динорфинов в коре головного мозга, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга. Кроме того, авторы обнаружили, что введение ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) снижало уровень динорфина A1-17 в мозге и ослабляло симптомы, связанные с тепловым стрессом. Шарма и Альм [40] пришли к выводу, что гипертермия повышает уровень динорфина, что может вызывать повреждения и способствовать реакции на тепловой стресс. Они также выдвинули гипотезу, что оксид азота является частью этого механизма. Ансонофф и др. [41] обнаружили, что гипотермические эффекты опосредуются через K1 (κ-опиоидный рецептор 1), но не через K2. Авторы применили агонист KOR к мышам с нокаутом K1, что устранило гипотермическую реакцию. Таким образом, K2, по-видимому, не играет роли в механизме гипотермии.

Клиническое значение

Производные динорфина, как правило, считаются малопригодными для клинического применения из-за их очень короткой продолжительности действия. [42]

Ссылки

  1. ^ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (январь 1998 г.). «Обработка продинорфина пропротеиновой конвертазой 2. Расщепление по отдельным основным остаткам и усиленная обработка в присутствии активности карбоксипептидазы». Журнал биологической химии . 273 (2): 829–836. doi : 10.1074/jbc.273.2.829 . PMID  9422738.
  2. ^ Яковлева Т, Базов И, Себерс Г, Маринова З, Хара И, Ахмед А, Власковска М, Йоханссон Б, Хохгешвендер У, Сингх ИН, Брюс-Келлер А.Дж., Хёрд Ю.Л., Канеко Т, Терениус Л, Экстрём Т.Дж., Хаузер К.Ф., Пикель В.М., Бакалкин Г (октябрь 2006 г.). «Хранение и обработка продинорфина в аксональных терминалях и дендритах». Журнал FASEB . 20 (12): 2124–2126. doi : 10.1096/fj.06-6174fje . PMID  16966485. S2CID  2219587.
  3. ^ abc Nyberg F, Hallberg M (2007). "Нейропептиды при гипертермии". Neurobiology of Hyperthermia . Progress in Brain Research. Vol. 162. pp. 277–293. doi :10.1016/S0079-6123(06)62014-1. ISBN 978-0-444-51926-9. PMID  17645924.
  4. ^ Маринова З, Вукоевич В, Сурчева С, Яковлева Т, Цеберс Г, Пасикова Н, Усынин И, Хугонин Л, Фанг В, Халлберг М, Хиршберг Д, Бергман Т, Лангель Ю, Хаузер К.Ф., Праманик А, Олдрич Й.В., Граслунд А, Терениус Л., Бакалкин Г (июль 2005 г.). «Транслокация нейропептидов динорфина через плазматическую мембрану. Предполагаемый механизм передачи сигнала». Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26360–26370. дои : 10.1074/jbc.M412494200 . ПМИД  15894804.
  5. ^ Goldstein A, Ghazarossian VE (октябрь 1980 г.). «Иммунореактивный динорфин в гипофизе и мозге». Труды Национальной академии наук . 77 (10): 6207–6710. Bibcode : 1980PNAS...77.6207G. doi : 10.1073/pnas.77.10.6207 . PMC 350244. PMID  6108564 . 
  6. ^ ab Drake CT, Chavkin C, Milner TA (2007). «Опиоидные системы в зубчатой ​​извилине». Зубчатая извилина: всеобъемлющее руководство по структуре, функции и клиническим последствиям . Прогресс в исследованиях мозга. Том 163. С. 245–263. doi :10.1016/S0079-6123(07)63015-5. ISBN 978-0-444-53015-8. PMID  17765723.
  7. ^ abc Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (декабрь 1979 г.). «Динорфин-(1-13), чрезвычайно мощный опиоидный пептид». Труды Национальной академии наук . 76 (12): 6666–6670. Bibcode : 1979PNAS...76.6666G. doi : 10.1073/pnas.76.12.6666 . PMC 411929. PMID  230519 . 
  8. ^ abcdef Лай Дж., Луо MC, Чен Q, Ма С., Гарделл Л.Р., Осипов М.Х., Поррека Ф. (декабрь 2006 г.). «Динорфин А активирует рецепторы брадикинина для поддержания нейропатической боли». Природа Нейронауки . 9 (12): 1534–1540. дои : 10.1038/nn1804. PMID  17115041. S2CID  1867322.
  9. ^ Merg F, Filliol D, Usynin I, Bazov I, Bark N, Hurd YL, Yakovleva T, Kieffer BL, Bakalkin G (апрель 2006 г.). «Большой динорфин как предполагаемый эндогенный лиганд для каппа-опиоидного рецептора». Journal of Neurochemistry . 97 (1): 292–301. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03732.x . PMID  16515546. S2CID  41599853.
  10. ^ abcd Han JS, Xie CW (февраль 1984). «Динорфин: мощный анальгетический эффект в спинном мозге крысы». Scientia Sinica. Серия B, Химические, биологические, сельскохозяйственные, медицинские и науки о Земле . 27 (2): 169–77. PMID  6147015.
  11. ^ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). «Динорфин-A-(1-13) противодействует анальгезии морфина в головном мозге и усиливает анальгезию морфина в спинном мозге». Пептиды . 6 (6): 1015–20. doi :10.1016/0196-9781(85)90423-1. PMID  2871545. S2CID  36515131.
  12. ^ Свенссон CI, Хуа XY, Пауэлл ХК, Лай Дж, Поррека Ф, Якш ТЛ (октябрь 2005 г.). «Высвобождение простагландина E2, вызванное интратекальным динорфином, зависит от спинальной митоген-активируемой протеинкиназы p38». Нейропептиды . 39 (5): 485–94. дои : 10.1016/j.npep.2005.08.002. PMID  16176831. S2CID  27248843.
  13. ^ Svensson CI, Hua XY, Protter AA, Powell HC, Yaksh TL (июнь 2003 г.). «Спинальная p38 MAP киназа необходима для спинального высвобождения PGE(2), вызванного NMDA, и тепловой гипералгезии». NeuroReport . 14 (8): 1153–7. doi :10.1097/00001756-200306110-00010. PMID  12821799. S2CID  29569020.
  14. ^ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (май 2004 г.). «Нейропатическая боль активирует эндогенную κ-опиоидную систему в спинном мозге мышей и вызывает толерантность к опиоидным рецепторам». J. Neurosci . 24 (19): 4576–84. doi :10.1523/JNEUROSCI.5552-03.2004. PMC 2376823 . PMID  15140929. 
  15. ^ Xu M, Bruchas MR, Ippolito DL, Gendron L, Chavkin C (март 2007 г.). «Пролиферация астроцитов спинного мозга, вызванная перевязкой седалищного нерва, опосредована κ-опиоидной активацией митоген-активируемой протеинкиназы p38». J. Neurosci . 27 (10): 2570–81. doi :10.1523/JNEUROSCI.3728-06.2007. PMC 2104780 . PMID  17344394. 
  16. ^ Nestler EJ, Aghajanian GK (октябрь 1997). «Молекулярная и клеточная основа зависимости». Science . 278 (5335): 58–63. doi :10.1126/science.278.5335.58. PMID  9311927. S2CID  7875007.
  17. ^ Sivam SP (сентябрь 1989). «Кокаин селективно увеличивает уровень динорфина в полосатом теле с помощью дофаминергического механизма». J. Pharmacol. Exp. Ther . 250 (3): 818–24. PMID  2476548.
  18. ^ abcdefg Карлесон В.А., Том Дж., Олсон В.Г., Лейн-Лэдд С.Б., Бродкин Э.С., Хирой Н., Думан Р.С., Нив Р.Л., Нестлер Э.Дж. (декабрь 1998 г.). «Регулирование вознаграждения за кокаин со стороны CREB». Наука . 282 (5397): 2272–5. Бибкод : 1998Sci...282.2272C. дои : 10.1126/science.282.5397.2272 . ПМИД  9856954.
  19. ^ Krebs MO, Gauchy C, Desban M, Glowinski J, Kemel ML (апрель 1994 г.). «Роль динорфина и ГАМК в ингибиторной регуляции высвобождения дофамина, вызванного NMDA, в областях полосатого тела крысы, обогащенных стриосомами и матриксом». J. Neurosci . 14 (4): 2435–43. doi :10.1523/JNEUROSCI.14-04-02435.1994. PMC 6577130 . PMID  7908960. 
  20. ^ You ZB, Herrera-Marschitz M, Terenius L (сентябрь 1999 г.). «Модуляция высвобождения нейротрансмиттеров в базальных ганглиях мозга крысы пептидами динорфина». J. Pharmacol. Exp. Ther . 290 (3): 1307–15. PMID  10454508.
  21. ^ ab Clavin W (2002-04-14). "Динорфин: природное противоядие от кокаина (и удовольствия?)" . Получено 2009-07-10 .
  22. ^ abc Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (январь 2008 г.). «Дисфорический компонент стресса кодируется активацией κ-опиоидной системы динорфина». J. Neurosci . 28 (2): 407–14. doi :10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008. PMC 2612708 . PMID  18184783. 
  23. ^ Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB (июнь 2005 г.). «Опыт употребления кокаина устанавливает контроль над глутаматами и дофамином в среднем мозге с помощью кортиколиберина: роль в стресс-индуцированном рецидиве к поиску наркотиков». J. Neurosci . 25 (22): 5389–96. doi :10.1523/JNEUROSCI.0955-05.2005. PMC 6725007 . PMID  15930388. 
  24. ^ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (ноябрь 2005 г.). «Дифференциальные эффекты нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов, JDTic, на возобновление поиска кокаина, вызванного стрессорами в виде электрошока, по сравнению с праймингом кокаина и его антидепрессантоподобными эффектами у крыс». Психофармакология . 183 (1): 118–26. doi :10.1007/s00213-005-0167-4. PMID  16184376. S2CID  31140425.
  25. ^ Редила ВА, Чавкин С (сентябрь 2008 г.). «Стресс-индуцированное возобновление поиска кокаина опосредовано каппа-опиоидной системой». Психофармакология . 200 (1): 59–70. doi :10.1007/s00213-008-1122-y. PMC 2680147. PMID  18575850 . 
  26. ^ ab Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (октябрь 2007 г.). «Вызванная стрессом активация митоген-активируемой протеинкиназы p38 опосредует κ-опиоид-зависимую дисфорию». J. Neurosci . 27 (43): 11614–23. doi :10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007. PMC 2481272 . PMID  17959804. 
  27. ^ abcd Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS (декабрь 2002 г.). «Ингибирование белка, связывающего элемент ответа цАМФ, или динорфина в прилежащем ядре вызывает эффект, подобный антидепрессанту». J. Neurosci . 22 (24): 10883–90. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-24-10883.2002. PMC 6758459 . PMID  12486182. 
  28. ^ abcde Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS (сентябрь 2004 г.). «Стресс увеличивает иммунореактивность динорфина в лимбических областях мозга, а антагонизм динорфина вызывает эффекты, подобные антидепрессантам». J. Neurochem . 90 (5): 1258–68. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02589.x . PMID  15312181. S2CID  24121205.
  29. ^ abcde Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (январь 1983). «Опиоидный пептид динорфин, циркадные ритмы и голодание». Science . 219 (4580): 71–3. Bibcode :1983Sci...219...71P. doi :10.1126/science.6129699. PMID  6129699.
  30. ^ Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR (июль 1993 г.). «Роль нейропептида-Y, динорфина и норадреналина в центральном контроле потребления пищи после пищевой депривации». Эндокринология . 133 (1): 29–32. doi :10.1210/endo.133.1.8100519. PMID  8100519.
  31. ^ Morley LE (1995). «Роль пептидов в регуляции аппетита у разных видов». American Zoologist . 35 (6): 437–445. doi : 10.1093/icb/35.6.437 .
  32. ^ ab Mandenoff A, Fumeron F, Apfelbaum M, Margules DL (март 1982). «Эндогенные опиаты и энергетический баланс». Science . 215 (4539): 1536–8. Bibcode :1982Sci...215.1536M. doi :10.1126/science.7063865. PMID  7063865.
  33. ^ Инуи А, Окита М, Накадзима М, Иноуэ Т, Сакатани Н, Оя М, Мориока Х, Окимура Ю, Чихара К, Баба С (сентябрь 1991 г.). «Нейропептидная регуляция питания собак». Являюсь. Дж. Физиол . 261 (3 ч. 2): R588–94. doi :10.1152/ajpregu.1991.261.3.R588. ПМИД  1716066.
  34. ^ Nizielski SE, Levine AS, Morley JE, Hall KA, Gosnell BA (1986). «Сезонные изменения в опиоидной модуляции питания у 13-полосого суслика». Physiol. Behav . 37 (1): 5–9. doi :10.1016/0031-9384(86)90375-6. PMID  2874573. S2CID  46167333.
  35. ^ Berman Y, Devi L, Carr KD (ноябрь 1994 г.). «Влияние хронического ограничения пищи на пептиды, полученные из продинорфина, в областях мозга крыс». Brain Res . 664 (1–2): 49–53. doi :10.1016/0006-8993(94)91952-6. PMID  7895045. S2CID  8071343.
  36. ^ ab Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (июль 2007 г.). «Выключение динорфина снижает жировую массу и увеличивает потерю веса во время голодания у мышей». Mol. Endocrinol . 21 (7): 1722–35. doi : 10.1210/me.2006-0367 . hdl : 2123/16193 . PMID  17456788.
  37. ^ ab Leibowitz SF (август 2007 г.). «Чрезмерное потребление жиров и алкоголя в пище: механизмы, связанные с липидами и гипоталамическими пептидами». Physiol. Behav . 91 (5): 513–21. doi :10.1016/j.physbeh.2007.03.018. PMC 2077813. PMID  17481672 . 
  38. ^ ab Morley JE, Levine AS (сентябрь 1980 г.). «Вызванное стрессом питание опосредовано эндогенными опиатами». Science . 209 (4462): 1259–61. Bibcode :1980Sci...209.1259M. doi :10.1126/science.6250222. PMID  6250222.
  39. ^ abc Xin L, Geller EB, Adler MW (апрель 1997 г.). «Температура тела и анальгетические эффекты селективных агонистов мю- и каппа-опиоидных рецепторов, микродиализированных в мозг крысы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (1): 499–507. PMID  9103537.
  40. ^ ab Sharma HS, Alm P (2002). «Ингибиторы синтазы оксида азота влияют на иммунореактивность динорфина A (1–17) в мозге крысы после гипертермии». Аминокислоты . 23 (1–3): 247–59. doi :10.1007/s00726-001-0136-0. PMID  12373545. S2CID  23780396.
  41. ^ Ansonoff MA, Zhang J, Czyzyk T, Rothman RB, Stewart J, Xu H, Zjwiony J, Siebert DJ, Yang F, Roth BL , Pintar JE (август 2006 г.). «Антиноцицептивные и гипотермические эффекты сальвинорина А устранены у новых мышей с нокаутом каппа-опиоидного рецептора-1». J. Pharmacol. Exp. Ther . 318 (2): 641–8. doi :10.1124/jpet.106.101998. PMID  16672569. S2CID  2827243.
  42. ^ Brugos B, Arya V, Hochhaus G (2004). «Стабилизированные производные динорфина для модуляции антиноцицептивной активности у крыс, толерантных к морфину: влияние различных путей введения». AAPS J . 6 (4): 68–73. doi :10.1208/aapsj060436. PMC 2751232 . PMID  15760101. 

Внешние ссылки