stringtranslate.com

Врожденный дискератоз

Врожденный дискератоз ( DKC ), также известный как синдром Цинссера-Энгмана-Коула , является редким прогрессирующим врожденным заболеванием с сильно изменчивым фенотипом . [3] Классически это заболевание определялось триадой: аномальная пигментация кожи, дистрофия ногтей и лейкоплакия слизистой оболочки полости рта , а также миелодиспластический синдром (MDS) или острый миелоидный лейкоз (AML), но эти компоненты встречаются не всегда. [3] DKC характеризуется короткими теломерами . Первоначально заболевание может поражать кожу , но основным последствием является прогрессирующая недостаточность костного мозга , которая встречается более чем в 80%, вызывая раннюю смертность. [3]

Презентация

DKC может характеризоваться кожной пигментацией, преждевременным поседением, дистрофией ногтей , лейкоплакией слизистой оболочки полости рта, постоянным слезотечением из-за атрезии слезных протоков , часто тромбоцитопенией , анемией , атрофией яичек у мужчин-носителей и предрасположенностью к раку . [4] [5] Кроме того, с этим синдромом связаны аномалии печени, узловая регенеративная гипоплазия печени, хотя и редкая, но одно из многих проявлений заболеваний печени, которые могут быть вызваны короткими теломерами. [6]

Предрасположенность к раку

Считается [7] , что без функциональной теломеразы хромосомы, скорее всего, будут соединяться вместе на своих концах через негомологичный путь соединения концов. Если это окажется достаточно распространенным явлением, то злокачественность возможна даже без присутствия теломеразы. Миелодиспластический синдром связан с этим синдромом, обычно проявляющимся как гипоплазия костного мозга, которая может напоминать апластическую анемию, но может быть дифференцирован с >10% дисплазией в пораженных клеточных линиях, хотя иногда это невозможно из-за гипоплазии костного мозга, уменьшающей количество наблюдаемых клеток крови, генетические клоны обычно не присутствуют чаще, чем нет, при гипопластическом миелодиспластическом расстройстве, связанном с врожденным дискератозом.

Генетика

Из компонентов компонента теломеразной РНК (TERC) одним из ключевых является домен H/ACA . Этот домен H/ACA отвечает за созревание и стабильность TERC и, следовательно, теломеразы в целом. Рибонуклеопротеин млекопитающих H/ACA содержит четыре белковые субъединицы: дискерин, Gar1, Nop10 и Nhp2. Было показано, что мутации в Nop10, [8] Nhp2 [9] и дискерине1 [10] приводят к симптомам, подобным DKC.

Х-сцепленный

Наиболее охарактеризованная форма врожденного дискератоза является результатом одной или нескольких мутаций в длинном плече Х-хромосомы в гене DKC1. [7] [10] Это приводит к рецессивной форме заболевания, сцепленной с Х-хромосомой, при которой основным затронутым белком является дискерин. Из пяти мутаций, описанных Хейссом и коллегами в Nature Genetics , [10] четыре были однонуклеотидными полиморфизмами, все из которых приводили к изменению высококонсервативных аминокислот . Один случай был внутрирамочной делецией, приведшей к потере остатка лейцина , также сохраняющегося у млекопитающих. В трех случаях конкретные затронутые аминокислоты ( фенилаланин , пролин , глицин ) находятся в том же локусе у людей, что и у дрожжей ( S. Cerevisiae ) и серой крысы ( R. Norvegicus ). [10] Это устанавливает консервацию последовательности и важность дискерина внутри эукариот. Соответствующая природа дискерина у большинства видов заключается в катализе посттранскрипционного псевдоуридилирования определенных уридинов, обнаруженных в некодирующих РНК, таких как рибосомальная РНК (рРНК). Cbf5, дрожжевой аналог человеческого дискерина, действительно известен своей связью с обработкой и созреванием рРНК. [7] У людей эта роль может быть приписана дискерину. [10] Таким образом, Х-сцепленная форма этого заболевания может приводить к специфическим проблемам, связанным с дисфункциональной РНК и, возможно, более серьезному фенотипу. У позвоночных, в отличие от одноклеточных эукариот, дискерин является ключевым компонентом компонента теломеразной РНК (TERC) в форме мотива H/ACA. [11] Эта Х-сцепленная разновидность, как и мутации Nop10 и Nhp2, демонстрирует укороченные теломеры в результате более низких концентраций TERC. [12]

Аутосомно-доминантный

3 гена: TERC, TERT, TINF2 Доказательства, подтверждающие важность домена H/ACA в человеческой теломеразе, многочисленны. По крайней мере одно исследование [13] показало, что эти мутации влияют на активность теломеразы, отрицательно влияя на сборку pre-RNP и созревание человеческой теломеразной РНК. Тем не менее, мутации, которые напрямую влияют на компоненты теломеразной РНК, предположительно существуют и также должны вызывать преждевременное старение или симптомы, подобные DKC. Действительно, три семьи с мутациями в гене TERC человека были изучены с интригующими результатами. [7] В двух из этих семей присутствовали два семейно-специфических однонуклеотидных полиморфизма, в то время как в другой сохранялась крупномасштабная делеция (821 пара оснований ДНК) на хромосоме 3 , которая включает 74 основания, кодирующих часть домена H/ACA. Эти три различные мутации приводят к легкой форме врожденного дискератоза, который однозначно следует аутосомно-доминантному типу наследования. Преждевременное поседение, ранняя потеря зубов, предрасположенность к раку кожи, а также укорочение длины теломер продолжают оставаться характерными для этого заболевания. [14]

Аутосомно-рецессивный

6 генов: истинный фенотип людей с DKC может зависеть от того, какой белок подвергся мутации. Одна задокументированная аутосомно-рецессивная мутация [8] в семье, которая является носителем DKC, была обнаружена в NOP10. В частности, мутация представляет собой изменение основания с цитозина на тимин в высококонсервативной области последовательности NOP10. Эта мутация на хромосоме 15 приводит к изменению аминокислоты с аргинина на триптофан . Гомозиготные рецессивные люди демонстрируют симптомы врожденного дискератоза в полном объеме. По сравнению с нормальными людьми того же возраста, у людей, страдающих DKC, теломеры намного короче. Кроме того, гетерозиготы, те, у кого есть один нормальный аллель и один кодирующий заболевание, также демонстрируют относительно укороченные теломеры. Было установлено, что причиной этого является снижение уровней TERC у людей с мутацией Nop10. При снижении уровня TERC, поддержание теломер, особенно в развитии, как предполагается, соответственно страдает. Это приводит к описанному укорочению теломер. [8]

Мутации NHP2 по характеристике схожи с мутациями NOP10. Эти мутации также являются аутосомно-рецессивными с тремя специфическими однонуклеотидными полиморфизмами , которые распознаются, что приводит к врожденному дискератозу. Также, как и при NOP10, у людей с этими мутациями NHP2 наблюдается снижение количества компонента теломеразной РНК (TERC), присутствующего в клетке. Опять же, можно предположить, что снижение TERC приводит к аберрантному поддержанию теломер и, таким образом, к укорочению теломер. У гомозиготных рецессивных мутаций в NHP2 теломеры действительно укорачиваются по сравнению с нормальными людьми того же возраста. [9]

Патофизиология

Врожденный дискератоз — это расстройство, связанное с плохим поддержанием теломер [7], в основном из-за ряда генных мутаций , которые приводят к аномальной функции рибосом, называемой рибосомопатией . В частности, заболевание связано с одной или несколькими мутациями, которые напрямую или косвенно влияют на компонент РНК теломеразы позвоночных (TERC). [15]

Теломераза — это обратная транскриптаза , которая поддерживает определенную повторяющуюся последовательность ДНК , теломеры, во время развития. Теломеры размещаются теломеразой на обоих концах линейных хромосом как способ защиты линейной ДНК от общих форм химического повреждения и для коррекции укорочения концов хромосом, которое происходит во время нормальной репликации ДНК . [16] Это укорочение концов является результатом того, что у эукариотических ДНК-полимераз нет механизма синтеза конечных нуклеотидов, присутствующих на конце «отстающей цепи» двухцепочечной ДНК. ДНК-полимераза может синтезировать новую ДНК только из старой цепи ДНК в направлении 5'→3'. Учитывая, что ДНК имеет две цепи, которые являются комплементарными, одна цепь должна быть 5'→3', а другая 3'→5'. Эта неспособность синтезировать в направлении 3'→5' компенсируется использованием фрагментов Оказаки , коротких фрагментов ДНК, которые синтезируются 5'→3' из 3'→5' по мере движения репликационной вилки. Поскольку ДНК-полимеразе требуются РНК-праймеры для связывания ДНК, чтобы начать репликацию, каждому фрагменту Оказаки, таким образом, предшествует РНК-праймер на синтезируемой цепи. Когда достигается конец хромосомы, последний РНК-праймер помещается на этот нуклеотидный участок, и он неизбежно удаляется. К сожалению, как только праймер удаляется, ДНК-полимераза не может синтезировать оставшиеся основания. [16] [17]

Было показано, что у страдающих DKC наблюдается снижение уровня TERC, что неизменно влияет на нормальную функцию теломеразы, которая поддерживает эти теломеры. [7] [8] [10] При снижении уровня TERC соответственно страдает поддержание теломер в процессе развития. У людей теломераза неактивна в большинстве типов клеток после раннего развития (за исключением крайних случаев, таких как рак). [11] Таким образом, если теломераза не способна эффективно влиять на ДНК в начале жизни, хромосомная нестабильность становится серьезной возможностью у людей гораздо раньше, чем можно было бы ожидать. [18]

Исследование показывает, что пролиферативные дефекты в кератиноцитах кожи DC корректируются экспрессией обратной транскриптазы теломеразы , TERT, или активацией эндогенной теломеразы посредством экспрессии компонента РНК теломеразы вируса папилломы E6/E7 , TERC. [19]

Диагноз

Поскольку заболевание имеет широкий спектр симптомов из-за вовлечения нескольких систем организма, диагностическое тестирование зависит от клинических результатов у каждого отдельного пациента. Обычно используемые тесты включают общий анализ крови (ОАК), исследование костного мозга, тест длины теломеры лейкоцитов (например, Flow FISH), тест функции легких и генетическое тестирование . [20] [21]

Управление

Основой лечения врожденного дискератоза является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , наилучший результат достигается при использовании донора-брата. Краткосрочная терапия на начальных стадиях проводится с использованием анаболических стероидов [оксиметолона, даназола] или эритропоэтиноподобных гормонов или фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов [филграстима]. Все эти методы лечения направлены на устранение последствий недостаточности костного мозга, которая проявляется в виде низкого количества красных и белых кровяных телец. Эти препараты помогают увеличить количество компонентов крови и восполнить дефицит, вызванный недостаточностью костного мозга. Врожденный дискератоз в отношении трансплантации стволовых клеток необходимо лечить очень осторожно с помощью низкоинтенсивного облучения/химиотерапии, чтобы избежать потенциально катастрофических последствий реакции «хозяин против трансплантата» и токсичности для других органов, пораженных короткими теломерами, что делает их очень чувствительными к любому облучению, особенно легких и печени. [22]

Прогноз

DC ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни, но многие доживают по крайней мере до 60 лет . [23] Основная причина смертности у этих пациентов связана с недостаточностью костного мозга. Почти у 80% пациентов с врожденным дискератозом развивается недостаточность костного мозга. [24]

Исследовать

Недавние исследования использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для изучения механизмов заболевания у людей и обнаружили, что перепрограммирование соматических клеток восстанавливает удлинение теломер в клетках с врожденным дискератозом (DKC), несмотря на генетические повреждения, которые влияют на теломеразу. Перепрограммированные клетки DKC смогли преодолеть критическое ограничение в уровнях TERC и восстановить функцию (поддержание теломер и самообновление). Терапевтически, методы, направленные на увеличение экспрессии TERC, могут оказаться полезными при DKC. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): 305000
  2. ^ Джеймс В., Бергер Т., Элстон Д. (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0..
  3. ^ abc Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): 127550
  4. ^ Кирван М., Докал И. (апрель 2009 г.). «Врожденный дискератоз, стволовые клетки и теломеры». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярные основы заболеваний . 1792 (4): 371–379. doi :10.1016/j.bbadis.2009.01.010. PMC 2686081. PMID  19419704 . 
  5. ^ Докал И, Туммала Х, Вульями Т (август 2022 г.). «Наследственная недостаточность костного мозга у педиатрических пациентов». Кровь . 140 (6): 556–570. doi :10.1182/blood.2020006481. PMC 9373017 . PMID  35605178. 
  6. ^ Peters JJ (1988). "Module # 4: Geriatric Syndromes" (PDF) . Учебная программа по гериатрии, паллиативной помощи и межпрофессиональной командной работе . 4 : 27. Архивировано (PDF) из оригинала 22.12.2016 . Получено 20.08.2022 – через New York and New Jersey VA Health Care Network.
  7. ^ abcdef Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ и др. (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирует при аутосомно-доминантном дискератозе». Nature . 413 (6854): 432–435. Bibcode :2001Natur.413..432V. doi :10.1038/35096585. PMID  11574891. S2CID  4348062.
  8. ^ abcd Walne AJ, Vulliamy T, Marrone A, Beswick R, Kirwan M, Masunari Y и др. (июль 2007 г.). «Генетическая гетерогенность при аутосомно-рецессивном врожденном дискератозе с одним подтипом из-за мутаций в связанном с теломеразой белке NOP10». Human Molecular Genetics . 16 (13): 1619–1629. doi :10.1093/hmg/ddm111. PMC 2882227 . PMID  17507419. 
  9. ^ ab Vulliamy T, Beswick R, Kirwan M, Marrone A, Digweed M, Walne A и др. (июнь 2008 г.). «Мутации в компоненте теломеразы NHP2 вызывают синдром преждевременного старения diskeratosis congenita». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (23): 8073–8078. doi : 10.1073/pnas.0800042105 . PMC 2430361. PMID  18523010 . 
  10. ^ abcdef Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ и др. (май 1998 г.). "Врожденный дискератоз, сцепленный с Х-хромосомой, вызван мутациями в высококонсервативном гене с предполагаемыми ядрышковыми функциями". Nature Genetics . 19 (1): 32–38. doi :10.1038/ng0598-32. PMID  9590285. S2CID  205342127.
  11. ^ ab Wong JM, Collins K (октябрь 2006 г.). «Уровень РНК теломеразы ограничивает поддержание теломер при врожденном дискератозе, сцепленном с Х-хромосомой». Genes & Development . 20 (20): 2848–2858. doi :10.1101/gad.1476206. PMC 1619937 . PMID  17015423. 
  12. ^ Wong JM, Collins K (октябрь 2006 г.). «Уровень теломеразы РНК ограничивает поддержание теломер при врожденном дискератозе, сцепленном с Х-хромосомой». Genes & Development . 20 (20): 2848–2858. doi :10.1101/gad.1476206. PMC 1619937. PMID  17015423 . 
  13. ^ Trahan C, Dragon F (февраль 2009 г.). «Мутации врожденного дискератоза в домене H/ACA человеческой теломеразной РНК влияют на ее сборку в пре-РНП». РНК . 15 (2): 235–243. doi :10.1261/rna.1354009. PMC 2648702 . PMID  19095616. 
  14. ^ Кирван М., Докал И. (апрель 2009 г.). «Врожденный дискератоз, стволовые клетки и теломеры». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярные основы заболеваний . 1792 (4): 371–379. doi :10.1016/j.bbadis.2009.01.010. PMC 2686081. PMID  19419704 . 
  15. ^ Доргалелех С., Нагипур К., Хаджимохаммади З., Даставиз Ф., Оладнаби М. (февраль 2022 г.). «Молекулярное понимание врожденного дискератоза: дефекты гомеостаза длины теломер». Журнал клинических и трансляционных исследований . 8 (1): 20–30. PMC 8791241. PMID  35097237 . 
  16. ^ ab Greider CW (май 1996). «Регулирование длины теломер». Annual Review of Biochemistry . 65 : 337–365. doi :10.1146/annurev.bi.65.070196.002005. PMID  8811183. S2CID  45169518.
  17. ^ Уотсон Дж. Д., Бейкер ТА, Белл СП, Ганн А., Левин М., Лосик Р. М. (2004). Молекулярная биология гена (5-е изд.). Сан-Франциско: Pearson/Benjamin Cummings. OCLC  1256524135.
  18. ^ Sarek G, Marzec P, Margalef P, Boulton SJ (ноябрь 2015 г.). «Молекулярная основа дисфункции теломер при генетических заболеваниях человека». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (11): 867–874. doi :10.1038/nsmb.3093. PMID  26581521. S2CID  205523942.
  19. ^ Gourronc FA, Robertson MM, Herrig AK, Lansdorp PM, Goldman FD, Klingelhutz AJ (март 2010 г.). «Пролиферативные дефекты в кератиноцитах кожи при врожденном дискератозе корректируются экспрессией обратной транскриптазы теломеразы, TERT, или активацией эндогенной теломеразы через экспрессию E6/E7 папилломавируса или компонента РНК теломеразы, TERC». Experimental Dermatology . 19 (3): 279–288. doi :10.1111/j.1600-0625.2009.00916.x. PMC 2852488 . PMID  19558498. 
  20. ^ Fernández García MS, Teruya-Feldstein J (2014-08-21). «Диагностика и лечение врожденного дискератоза: обзор». Journal of Blood Medicine . 5 : 157–167. doi : 10.2147/JBM.S47437 . PMC 4145822. PMID  25170286 . 
  21. ^ Savage SA, Niewisch MR (2019-11-21). "Врожденный дискератоз и связанные с ним нарушения биологии теломер". В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE (ред.). GeneReviews . Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301779. Получено 2020-12-27 .
  22. ^ Фьоредда Ф., Якобелли С., Кортхоф Э.Т., Кнол С., ван Бизен А., Брестерс Д. и др. (октябрь 2018 г.). «Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при врожденном дискератозе». Британский журнал гематологии . 183 (1): 110–118. дои : 10.1111/bjh.15495 . PMID  29984823. S2CID  51602130.
  23. ^ Alter BP, Rosenberg PS, Giri N, Baerlocher GM, Lansdorp PM, Savage SA (март 2012 г.). «Длина теломер связана с тяжестью заболевания и снижается с возрастом при врожденном дискератозе». Haematologica . 97 (3): 353–359. doi :10.3324/haematol.2011.055269. PMC 3291588 . PMID  22058220. 
  24. ^ Докал I (10 декабря 2011 г.). «Врожденный дискератоз». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2011 (1): 480–486. doi :10.1182/asheducation-2011.1.480. PMID  22160078.
  25. ^ Agarwal S, Loh YH, McLoughlin EM, Huang J, Park IH, Miller JD и др. (март 2010 г.). «Удлинение теломер в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках пациентов с врожденным дискератозом». Nature . 464 (7286): 292–296. Bibcode :2010Natur.464..292A. doi :10.1038/nature08792. PMC 3058620 . PMID  20164838. 

Внешние ссылки