Зависимость доза-реакция , или зависимость воздействие-реакция , описывает величину реакции организма как функцию воздействия (или доз ) стимула или стрессора (обычно химического вещества ) после определенного времени воздействия. [1] Зависимость доза-реакция может быть описана кривыми доза-реакция . Это объясняется более подробно в следующих разделах. Функция стимул-реакция или кривая стимул-реакция определяется более широко как реакция на любой тип стимула, не ограничиваясь химическими веществами.
Изучение реакции на дозу и разработка моделей реакции на дозу играют центральную роль в определении «безопасных», «опасных» и (где это уместно) полезных уровней и дозировок для лекарств, загрязняющих веществ, продуктов питания и других веществ, воздействию которых подвергаются люди или другие организмы . Эти выводы часто являются основой для государственной политики. Агентство по охране окружающей среды США разработало обширные руководства и отчеты по моделированию и оценке реакции на дозу, а также программное обеспечение. [2] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США также имеет руководство по выяснению взаимосвязей доза-реакция [3] во время разработки лекарств . Зависимости доза-реакция могут использоваться для отдельных лиц или популяций. Поговорка « Доза делает яд» отражает то, как небольшое количество токсина не оказывает существенного эффекта, в то время как большое количество может быть смертельным. Это отражает то, как взаимосвязи доза-реакция могут использоваться для отдельных лиц. В популяциях взаимосвязи доза-реакция могут описывать то, как группы людей или организмы подвергаются воздействию при разных уровнях воздействия. Зависимости доза-реакция, смоделированные с помощью кривых реакции на дозу, широко используются в фармакологии и разработке лекарств. В частности, форма кривой зависимости эффекта от дозы препарата (количественно определяемая параметрами EC50, nH и ymax) отражает биологическую активность и силу препарата.
Некоторые примеры мер для дозозависимых соотношений показаны в таблицах ниже. Каждый сенсорный стимул соответствует определенному сенсорному рецептору , например, никотиновому ацетилхолиновому рецептору для никотина или механорецептору для механического давления. Однако стимулы (такие как температура или излучение) могут также влиять на физиологические процессы за пределами ощущений (и даже давать измеримую реакцию смерти). Ответы могут быть записаны как непрерывные данные (например, сила сокращения мышц) или дискретные данные (например, количество смертей).
Кривая доза -реакция представляет собой координатный график, связывающий величину дозы (стимула) с реакцией биологической системы. Можно изучить ряд эффектов (или конечных точек ). Применяемая доза обычно отображается на оси X, а реакция отображается на оси Y. В некоторых случаях на оси X отображается логарифм дозы. Кривая обычно имеет сигмоидальную форму с самой крутой частью в середине. Биологически обоснованные модели, использующие дозу, предпочтительнее использования логарифма (дозы), поскольку последний может визуально подразумевать пороговую дозу, когда на самом деле ее нет. [ необходима цитата ]
Статистический анализ кривых доза-реакция может быть выполнен с помощью методов регрессии, таких как пробит-модель или логит-модель , или других методов, таких как метод Спирмена-Кербера. [5] Эмпирические модели, основанные на нелинейной регрессии, обычно предпочтительнее использования некоторого преобразования данных, которое линеаризует зависимость доза-реакция. [6]
Типичными экспериментальными разработками для измерения зависимости «доза-реакция» являются подготовка органов к ванночке , анализы связывания лигандов , функциональные анализы и клинические испытания лекарственных средств .
Специально для изучения реакции на дозы радиации Общество физики здравоохранения (в Соединенных Штатах) опубликовало серию документальных фильмов об истоках линейной беспороговой модели (ЛБП), хотя общество не приняло политику в отношении ЛБП.
Логарифмические кривые доза-реакция обычно имеют сигмоидальную форму и монотонны и могут быть подобраны к классическому уравнению Хилла . Уравнение Хилла является логистической функцией относительно логарифма дозы и похоже на модель логита . Также была предложена обобщенная модель для многофазных случаев. [7]
Уравнение Хилла представляет собой следующую формулу, где — величина реакции, — концентрация препарата (или, что эквивалентно, интенсивность стимула), — концентрация препарата, которая вызывает 50%-ную максимальную реакцию, — коэффициент Хилла .
Параметры кривой «доза-реакция» отражают показатели активности (такие как EC50, IC50, ED50 и т. д.) и показатели эффективности (такие как реакция ткани, клетки или популяции).
Обычно используемая кривая зависимости «доза-реакция» — это кривая EC50 , полумаксимальной эффективной концентрации, где точка EC50 определяется как точка перегиба кривой.
Кривые «доза-эффект» обычно подгоняются под уравнение Хилла .
Первая точка на графике, где достигается ответ выше нуля (или выше контрольного ответа), обычно называется пороговой дозой. Для большинства полезных или рекреационных наркотиков желаемые эффекты обнаруживаются при дозах, немного превышающих пороговую дозу. При более высоких дозах нежелательные побочные эффекты появляются и усиливаются по мере увеличения дозы. Чем сильнее конкретное вещество, тем круче будет эта кривая. В количественных ситуациях ось Y часто обозначается процентами, которые относятся к проценту подвергшихся воздействию лиц, регистрирующих стандартный ответ (который может быть смертью, как в LD 50 ). Такая кривая называется квантовой кривой доза-реакция, отличая ее от градуированной кривой доза-реакция, где ответ непрерывен (либо измеряется, либо оценивается).
Уравнение Хилла можно использовать для описания зависимости реакции от дозы, например, вероятности открытия ионного канала в зависимости от концентрации лиганда . [9]
Доза обычно измеряется в миллиграммах, микрограммах или граммах на килограмм веса тела для перорального воздействия или в миллиграммах на кубический метр окружающего воздуха для ингаляционного воздействия. Другие единицы измерения дозы включают моли на вес тела, моли на животное и для дермального воздействия моли на квадратный сантиметр.
Модель E max является обобщением уравнения Хилла, где эффект может быть установлен для нулевой дозы. Используя те же обозначения, что и выше, мы можем выразить модель как: [10]
Сравните с перестановкой Хилла:
Модель E max является наиболее распространенной моделью для описания зависимости «доза-реакция» при разработке лекарственных препаратов. [10]
Форма кривой доза-реакция обычно зависит от топологии целевой сети реакции. Хотя форма кривой часто монотонна , в некоторых случаях можно увидеть немонотонные кривые доза-реакция. [11]
Концепция линейной зависимости доза-реакция, пороги и реакции «все или ничего» могут не применяться к нелинейным ситуациям. Пороговая модель или линейная беспороговая модель могут быть более подходящими в зависимости от обстоятельств. Недавняя критика этих моделей в их применении к эндокринным разрушителям приводит к существенному пересмотру моделей тестирования и токсикологических моделей при низких дозах из-за наблюдаемой немонотонности , т. е. U-образных кривых доза/реакция. [12]
Отношения доза-реакция обычно зависят от времени воздействия и пути воздействия (например, вдыхание, диетическое потребление); количественная оценка реакции после другого времени воздействия или для другого пути приводит к другому отношению и, возможно, другим выводам о влиянии рассматриваемого стрессора. Это ограничение вызвано сложностью биологических систем и часто неизвестными биологическими процессами, действующими между внешним воздействием и неблагоприятным клеточным или тканевым ответом. [ необходима цитата ]
Анализ Шильда также может дать представление о действии лекарственных препаратов.
![{\displaystyle {\ce {[A]}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/881146b6653b24508d87e34a81c84832f1d5ffea)
![{\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+ [A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}} }}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2f925d0aa80958bffa0823bb0af1776f883c85e0)
![{\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_ {\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm { ЕС} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ba22280d1fc6d1db52bf0ae46800e77d582b632f)
![{\ displaystyle E_ {\ mathrm {hill} } = {\ frac {{[A]} ^ {n} \ times {E _ {\ mathrm {max} }} {{[A]} ^ {n} + \ матрм {EC} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/12552d523bba224b4d70fea7e1cbbc2d6781792a)