stringtranslate.com

WW-домен

Домен WW [2] (также известный как домен rsp5 [3] или повторяющийся мотив WWP [4] ) представляет собой модульный белковый домен , который опосредует специфические взаимодействия с белковыми лигандами. Этот домен обнаружен в ряде неродственных сигнальных и структурных белков и может повторяться до четырех раз в некоторых белках. [2] [3] [4] [5] Помимо преимущественного связывания с белками, богатыми пролином , с определенными мотивами пролина, [AP]-PP-[AP]-Y, некоторые домены WW связываются с мотивами, содержащими фосфосерин и фосфотреонин . [6]

Структура и лиганды

Домен WW является одним из самых маленьких белковых модулей , состоящим всего из 40 аминокислот, который опосредует специфические белок-белковые взаимодействия с короткими мотивами, богатыми пролином или содержащими пролин. [6] Названный в честь наличия двух консервативных триптофанов (W), которые расположены на расстоянии 20-22 аминокислот друг от друга в последовательности, [2] домен WW сворачивается в извилистый трехцепочечный бета-лист . [7] Идентификация домена WW была облегчена анализом двух изоформ сплайсинга продукта гена YAP , названных YAP1-1 и YAP1-2, которые отличались наличием дополнительных 38 аминокислот. Эти дополнительные аминокислоты кодируются сплайсированным экзоном и представляют собой второй домен WW в изоформе YAP1-2. [2] [8]

Первая структура домена WW была определена в растворе методом ЯМР . [7] Она представляла собой домен WW человеческого YAP в комплексе с пептидным лигандом, содержащим консенсусный мотив Пролин-Пролин-x–Тирозин (PPxY, где x = любая аминокислота). [6] [7] Недавно структура домена WW YAP в комплексе с пептидом, полученным из SMAD и содержащим мотив PPxY, была дополнительно уточнена. [9] Помимо мотива PPxY, некоторые домены WW распознают мотив LPxY (где L — лейцин), [10] и несколько доменов WW связываются с мотивами фосфо-серин-пролин (p-SP) или фосфо-треонин-пролин (p-TP) фосфозависимым образом. [11] Структуры этих комплексов доменов WW подтвердили молекулярные детали взаимодействий, регулируемых фосфорилированием . [1] [12] Существуют также домены WW, которые взаимодействуют с полипролинами, фланкированными остатками аргинина или прерываемыми остатками лейцина, но они не содержат ароматических аминокислот. [13] [14]

Функция сигнализации

Известно, что домен WW опосредует регуляторные белковые комплексы в различных сигнальных сетях, включая сигнальный путь Hippo . [15] Важность комплексов, опосредованных доменом WW, в передаче сигналов была подчеркнута характеристикой генетических синдромов, которые вызваны точечными мутациями потери функции в домене WW или его родственном лиганде. Эти синдромы - синдром Голаби-Ито-Холла интеллектуальной инвалидности, вызванной миссенс-мутацией в домене WW [16] [17] и синдром Лиддла гипертензии , вызванной точечными мутациями в мотиве PPxY. [18] [19]

Примеры

Известно большое разнообразие белков, содержащих домен WW. К ним относятся: дистрофин , многодоменный белок цитоскелета; утрофин , белок, подобный дистрофину; белок позвоночных YAP, субстрат серин-треониновых киназ LATS1 и LATS2 пути подавления опухолей Hippo; Mus musculus ( мышь ) NEDD4 , участвующий в эмбриональном развитии и дифференцировке центральной нервной системы; Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи) RSP5, похожий на NEDD4 по своей молекулярной организации; Rattus norvegicus ( крыса ) FE65 , активатор фактора транскрипции, преимущественно экспрессируемый в мозге; Nicotiana tabacum (табак обыкновенный) белок DB10 и другие. [20]

В 2004 году была опубликована первая комплексная карта взаимодействия белка и пептида для человеческого модульного домена с использованием индивидуально экспрессируемых доменов WW и предсказанных геномом синтетических пептидов, содержащих PPxY. [21] В настоящее время в человеческом протеоме с помощью анализа последовательности генома идентифицировано 98 доменов WW [22] и более 2000 пептидов, содержащих PPxY [17] .

Ингибитор

YAP — это белок, содержащий домен WW, который функционирует как мощный онкоген . [2] [23] Его домены WW должны быть неповрежденными, чтобы YAP действовал как транскрипционный коактиватор , который индуцирует экспрессию пролиферативных генов. [24] Недавнее исследование показало, что эндоэдральный металлофуллеренол , соединение, которое изначально было разработано как контрастное вещество для МРТ ( магнитно-резонансной томографии ), обладает противоопухолевыми свойствами. [25] С помощью молекулярно-динамического моделирования была задокументирована способность этого соединения вытеснять богатые пролином пептиды и эффективно связываться с доменом WW YAP. [26] Эндоэдральный металлофуллеренол может представлять собой ведущее соединение для разработки методов лечения онкологических больных, у которых наблюдается усиленный или сверхэкспрессированный YAP. [26] [27]

При изучении сворачивания белков

Из-за своего небольшого размера и четко определенной структуры домен WW был разработан группами Грюбеле и Келли в любимый объект исследований сворачивания белков . [28] [29] [30] [31] [32] [33] Среди этих исследований также следует отметить работу Рамы Ранганатана [34] [35] и Дэвида Э. Шоу . [36] [37] Команда Ранганатана показала, что простая статистическая энергетическая функция , которая определяет коэволюцию между аминокислотными остатками в домене WW, необходима и достаточна для указания последовательности, которая сворачивается в нативную структуру. [35] Используя такой алгоритм , он и его команда синтезировали библиотеки искусственных доменов WW, которые функционировали очень похоже на их естественные аналоги, распознавая специфичные для класса пролин-богатые лигандные пептиды, [34] Лаборатория Шоу разработала специализированную машину, которая позволила выяснить поведение домена WW на атомном уровне в биологически значимой временной шкале. [36] Он и его команда использовали равновесное моделирование домена WW и определили семь событий разворачивания и восемь событий сворачивания. [37]

Будучи относительно коротким, длиной от 30 до 35 аминокислот, домен WW поддается химическому синтезу. Он кооперативно сворачивается и может содержать химически введенные неканонические аминокислоты. На основании этих свойств было показано, что домен WW является универсальной платформой для химического исследования внутримолекулярных взаимодействий и конформационных склонностей в сложенных белках. [38]

Ссылки

  1. ^ ab PDB : 1PIN ​; Ranganathan R, Lu KP, Hunter T, Noel JP (июнь 1997 г.). «Структурный и функциональный анализ митотической ротамазы Pin1 предполагает, что распознавание субстрата зависит от фосфорилирования». Cell . 89 (6): 875–86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80273-1 . PMID  9200606. S2CID  16219532.
  2. ^ abcde Bork P, Sudol M (декабрь 1994). «Домен WW: сигнальный участок в дистрофине?». Trends in Biochemical Sciences . 19 (12): 531–3. doi :10.1016/0968-0004(94)90053-1. PMID  7846762.
  3. ^ ab Hofmann K, Bucher P (январь 1995). «Домен rsp5 используется белками с различными функциями». FEBS Letters . 358 (2): 153–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)01415-W . PMID  7828727. S2CID  23110605.
  4. ^ ab André B, Springael JY (декабрь 1994 г.). "WWP, новый аминокислотный мотив, присутствующий в одной или нескольких копиях в различных белках, включая дистрофин и SH3-связывающий Yes-ассоциированный белок YAP65". Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (2): 1201–5. doi :10.1006/bbrc.1994.2793. PMID  7802651.
  5. ^ Sudol M, Chen HI, Bougeret C, Einbond A, Bork P (август 1995 г.). «Характеристика нового модуля связывания белка — домена WW». FEBS Letters . 369 (1): 67–71. doi : 10.1016/0014-5793(95)00550-S . PMID  7641887. S2CID  20664267.
  6. ^ abc Chen HI, Sudol M (август 1995 г.). «WW-домен Yes-ассоциированного белка связывает лиганд, богатый пролином, что отличается от консенсуса, установленного для модулей связывания Src homology 3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7819–23. Bibcode : 1995PNAS...92.7819C. doi : 10.1073/pnas.92.17.7819 . PMC 41237. PMID  7644498 . 
  7. ^ abc Macias MJ, Hyvönen M, Baraldi E, Schultz J, Sudol M, Saraste M, Oschkinat H (август 1996 г.). «Структура домена WW белка, ассоциированного с киназой, в комплексе с богатым пролином пептидом». Nature . 382 (6592): 646–9. Bibcode :1996Natur.382..646M. doi :10.1038/382646a0. PMID  8757138. S2CID  4306964.
  8. ^ Sudol M, Bork P, Einbond A, Kastury K, Druck T, Negrini M, Huebner K, Lehman D (июнь 1995 г.). «Характеристика гена YAP млекопитающих (Yes-ассоциированный белок) и его роль в определении нового белкового модуля, домена WW». Журнал биологической химии . 270 (24): 14733–41. doi : 10.1074/jbc.270.24.14733 . PMID  7782338.
  9. ^ Арагон Э., Гёрнер Н., Си К., Гомес Т., Гао С., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (октябрь 2012 г.). «Структурная основа для универсальных взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β». Структура . 20 (10): 1726–36. doi :10.1016/j.str.2012.07.014. PMC 3472128. PMID  22921829 . 
  10. ^ Bruce MC, Kanelis V, Fouladkou F, Debonneville A, Staub O, Rotin D (октябрь 2008 г.). «Регулирование самоубиквитинирования и стабильности Nedd4-2 мотивом PY, расположенным в его домене HECT». The Biochemical Journal . 415 (1): 155–63. doi :10.1042/BJ20071708. PMID  18498246.
  11. ^ Lu PJ, Zhou XZ, Shen M, Lu KP (февраль 1999). "Функция доменов WW как модулей связывания фосфосерина или фосфотреонина". Science . 283 (5406): 1325–8. Bibcode :1999Sci...283.1325L. doi :10.1126/science.283.5406.1325. PMID  10037602.
  12. ^ Verdecia MA, Bowman ME, Lu KP, Hunter T, Noel JP (август 2000 г.). «Структурная основа распознавания фосфосерина-пролина доменами WW группы IV». Nature Structural Biology . 7 (8): 639–43. doi :10.1038/77929. PMID  10932246. S2CID  20088089.
  13. ^ Bedford MT, Sarbassova D, Xu J, Leder P, Yaffe MB (апрель 2000 г.). «Новый мотив pro-Arg, распознаваемый доменами WW». Журнал биологической химии . 275 (14): 10359–69. doi : 10.1074/jbc.275.14.10359 . PMID  10744724.
  14. ^ Ermekova KS, Zambrano N, Linn H, Minopoli G, Gertler F, Russo T, Sudol M (декабрь 1997 г.). «WW-домен нейронного белка FE65 взаимодействует с богатыми пролином мотивами в Mena, млекопитающем гомологе Drosophila». Журнал биологической химии . 272 ​​(52): 32869–77. doi : 10.1074/jbc.272.52.32869 . PMID  9407065.
  15. ^ Sudol M, Harvey KF (ноябрь 2010 г.). «Модульность сигнального пути Hippo». Trends in Biochemical Sciences . 35 (11): 627–33. doi :10.1016/j.tibs.2010.05.010. PMID  20598891.
  16. ^ Lubs H, Abidi FE, Echeverri R, Holloway L, Meindl A, Stevenson RE, Schwartz CE (июнь 2006 г.). «Синдром Голаби-Ито-Холла является результатом миссенс-мутации в домене WW гена PQBP1». Журнал медицинской генетики . 43 (6): e30. doi :10.1136/jmg.2005.037556. PMC 2564547. PMID  16740914 . 
  17. ^ ab Tapia VE, Nicolaescu E, McDonald CB, Musi V, Oka T, Inayoshi Y, Satteson AC, Mazack V, Humbert J, Gaffney CJ, Beullens M, Schwartz CE, Landgraf C, Volkmer R, Pastore A, Farooq A, Bollen M, Sudol M (июнь 2010 г.). "Миссенс-мутация Y65C в домене WW белка синдрома Голаби-Ито-Холла PQBP1 влияет на его связывающую активность и дерегулирует сплайсинг пре-мРНК". Журнал биологической химии . 285 (25): 19391–401. doi : 10.1074/jbc.M109.084525 . PMC 2885219. PMID  20410308 . 
  18. ^ Schild L, Lu Y, Gautschi I, Schneeberger E, Lifton RP, Rossier BC (май 1996). «Идентификация мотива PY в субъединицах эпителиальных Na-каналов как целевой последовательности для мутаций, вызывающих активацию каналов, обнаруженных при синдроме Лиддла». The EMBO Journal . 15 (10): 2381–7. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00594.x. PMC 450168 . PMID  8665845. 
  19. ^ Staub O, Gautschi I, Ishikawa T, Breitschopf K, Ciechanover A, Schild L, Rotin D (ноябрь 1997 г.). «Регулирование стабильности и функции эпителиального Na+-канала (ENaC) путем убиквитинирования». The EMBO Journal . 16 (21): 6325–36. doi :10.1093/emboj/16.21.6325. PMC 1170239. PMID  9351815. 
  20. ^ ИнтерПро :  IPR001202
  21. ^ Hu H, Columbus J, Zhang Y, Wu D, Lian L, Yang S, Goodwin J, Luczak C, Carter M, Chen L, James M, Davis R, Sudol M, Rodwell J, Herrero JJ (март 2004 г.). «Карта взаимодействий семейства доменов WW». Proteomics . 4 (3): 643–55. doi :10.1002/pmic.200300632. PMID  14997488. S2CID  1656676.
  22. ^ Sudol M, McDonald CB, Farooq A (август 2012 г.). «Молекулярное понимание домена WW белка синдрома Голаби-Ито-Холла PQBP1». FEBS Letters . 586 (17): 2795–9. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.041. PMC 3413755. PMID  22710169 . 
  23. ^ Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D (август 2005 г.). «Сигнальный путь Hippo координированно регулирует пролиферацию и апоптоз клеток, инактивируя Yorkie, гомолога YAP у дрозофилы». Cell . 122 (3): 421–34. doi : 10.1016/j.cell.2005.06.007 . PMID  16096061. S2CID  14139806.
  24. ^ Zhao B, Kim J, Ye X, Lai ZC, Guan KL (февраль 2009 г.). «Для стимуляции роста и онкогенной трансформационной активности yes-ассоциированного белка требуются как домены TEAD-связывания, так и домены WW». Cancer Research . 69 (3): 1089–98. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2997 . PMID  19141641.
  25. ^ Kang SG, Zhou G, Yang P, Liu Y, Sun B, Huynh T, Meng H, Zhao L, Xing G, Chen C, Zhao Y, Zhou R (сентябрь 2012 г.). «Молекулярный механизм ингибирования метастазов опухоли поджелудочной железы с помощью Gd@C82(OH)22 и его значение для разработки наномедицины de novo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (38): 15431–6. Bibcode : 2012PNAS..10915431K. doi : 10.1073/pnas.1204600109 . PMC 3458392. PMID  22949663 . 
  26. ^ ab Kang SG, Huynh T, Zhou R (2012). "Неразрушающее ингибирование металлофуллеренола Gd@C(82)(OH)(22) на домене WW: влияние на путь передачи сигнала". Scientific Reports . 2 : 957. Bibcode :2012NatSR...2E.957K. doi :10.1038/srep00957. PMC 3518810 . PMID  23233876. 
  27. ^ Sudol M, Shields DC, Farooq A (сентябрь 2012 г.). «Структуры доменов белка YAP раскрывают перспективные цели для разработки новых лекарств от рака». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 23 (7): 827–33. doi :10.1016/j.semcdb.2012.05.002. PMC 3427467. PMID  22609812 . 
  28. ^ Crane, JC, Koepf, EK, Kelly, JW, Gruebele M (апрель 2000 г.). «Картирование переходного состояния бета-листа домена WW». Журнал молекулярной биологии . 298 (2): 283–92. doi :10.1006/jmbi.2000.3665. PMID  10764597.
  29. ^ Jäger, M, Nguyen, H, Crane, JC, Kelly, JW, Gruebele M (август 2001 г.). «Механизм складывания бета-листа: домен WW». Журнал молекулярной биологии . 311 (2): 373–93. doi :10.1006/jmbi.2001.4873. PMID  11478867.
  30. ^ Fuller AA, Du D, Liu F, Davoren JE, Bhabha G, Kroon G, Case DA, Dyson HJ , Powers ET, Wipf P, Gruebele M, Kelly JW (июль 2009 г.). «Оценка имитаторов бета-поворота как нуклеаторов складывания бета-слоя». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (27): 11067–72. Bibcode : 2009PNAS..10611067F. doi : 10.1073/pnas.0813012106 . PMC 2708776. PMID  19541614 . 
  31. ^ Jager M, Deechongkit S, Koepf EK, Nguyen H, Gao J, Powers ET, Gruebele M, Kelly JW (2008). «Понимание механизма сворачивания бета-листа с химической и биологической точки зрения». Biopolymers . 90 (6): 751–8. doi :10.1002/bip.21101. PMID  18844292.
  32. ^ Jäger M, Zhang Y, Bieschke J, Nguyen H, Dendle M, Bowman ME, Noel JP, Gruebele M, Kelly JW (июль 2006 г.). «Структура-функция-сворачивание связи в домене WW». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (28): 10648–53. Bibcode : 2006PNAS..10310648J. doi : 10.1073/pnas.0600511103 . PMC 1502286. PMID  16807295 . 
  33. ^ Scaletti C, Samuel Russell PP, Hebel KJ, Rickard MM, Boob M, Danksagmüller F, Taylor SA, Pogorelov TV, Gruebele M (май 2024 г.). «Гетерогенность водородных связей коррелирует со временем прохождения переходного состояния сворачивания белка, как показано с помощью ультразвуковой обработки данных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 121 (22): 1–8. doi :10.1073/pnas.2319094121.
  34. ^ ab Russ WP, Lowery DM, Mishra P, Yaffe MB, Ranganathan R (сентябрь 2005 г.). "Естественноподобная функция в искусственных доменах WW". Nature . 437 (7058): 579–83. Bibcode :2005Natur.437..579R. doi :10.1038/nature03990. PMID  16177795. S2CID  4424336.
  35. ^ ab Socolich M, Lockless SW, Russ WP, Lee H, Gardner KH, Ranganathan R (сентябрь 2005 г.). "Эволюционная информация для указания белковой укладки". Nature . 437 (7058): 512–8. Bibcode :2005Natur.437..512S. doi :10.1038/nature03991. PMID  16177782. S2CID  4363255.
  36. ^ ab Piana S, Sarkar K, Lindorff-Larsen K, Guo M, Gruebele M, Shaw DE (январь 2011 г.). «Вычислительное проектирование и экспериментальное тестирование самого быстросворачивающегося β-листового белка». Журнал молекулярной биологии . 405 (1): 43–8. doi :10.1016/j.jmb.2010.10.023. PMID  20974152.
  37. ^ ab Шоу Д.Е., Марагакис П., Линдорф-Ларсен К., Пиана С., Дрор Р.О., Иствуд М.П., ​​Банк Дж.А., Джампер Дж.М., Салмон Дж.К., Шан Ю., Риггерс В. (октябрь 2010 г.). «Характеристика структурной динамики белков на атомном уровне». Наука . 330 (6002): 341–6. Бибкод : 2010Sci...330..341S. дои : 10.1126/science.1187409. PMID  20947758. S2CID  3495023.
  38. ^ Ardejani MS, Powers ET, Kelly JW (август 2017 г.). «Использование кооперативно сложенных пептидов для измерения энергий взаимодействия и конформационных склонностей». Accounts of Chemical Research . 50 (8): 1875–1882. doi :10.1021/acs.accounts.7b00195. PMC 5584629. PMID  28723063 . 

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR001202