Доставка лекарств в мозг — это процесс прохождения терапевтически активных молекул через гематоэнцефалический барьер в мозг . Это сложный процесс, который должен учитывать сложную анатомию мозга, а также ограничения, накладываемые особыми соединениями гематоэнцефалического барьера.
Гематоэнцефалический барьер образован особыми плотными соединениями между эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды мозга. Кровеносные сосуды всех тканей содержат этот монослой эндотелиальных клеток , однако только эндотелиальные клетки мозга имеют плотные соединения, предотвращающие пассивную диффузию большинства веществ в мозговую ткань . [1] Структура этих плотных соединений была впервые определена в 1960-х годах Томом Ризом, Моррисом Крановски и Милтоном Брайтманом. Кроме того, астроцитарные «концевые ножки», терминальные области астроцитарных отростков, окружают внешнюю часть эндотелиальных клеток капилляров мозга . [1] Астроциты являются глиальными клетками , ограниченными головным и спинным мозгом , и помогают поддерживать свойства гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках мозга . [1]
Основная функция гематоэнцефалического барьера — защищать мозг и изолировать его от вредных токсинов, которые потенциально могут находиться в кровотоке . Он выполняет это благодаря своей структуре, как это обычно бывает в организме, структура определяет его функцию. Плотные соединения между эндотелиальными клетками не позволяют крупным молекулам и многим ионам проходить между пространствами соединений. Это заставляет молекулы проходить через эндотелиальные клетки, чтобы попасть в мозговую ткань , а это означает, что они должны пройти через клеточные мембраны эндотелиальных клеток . [2] Из-за этого единственные молекулы, которые могут легко преодолеть гематоэнцефалический барьер, — это очень жирорастворимые молекулы . Это не единственные молекулы, которые могут преодолеть гематоэнцефалический барьер; глюкоза , кислород и углекислый газ не являются жирорастворимыми , но активно транспортируются через барьер, чтобы поддерживать нормальную клеточную функцию мозга . [ 3] Тот факт, что молекулы должны полностью пересекать эндотелиальные клетки, делает их идеальной баррикадой для неопределенных частиц, проникающих в мозг, работая на защиту мозга любой ценой. Кроме того, поскольку большинство молекул транспортируется через барьер, он очень эффективно поддерживает гомеостаз самого важного органа человеческого тела. [1]
Из-за сложности прохождения лекарств через гематоэнцефалический барьер было проведено исследование для определения факторов, которые влияют на способность соединения преодолевать гематоэнцефалический барьер. В этом исследовании они рассмотрели несколько различных факторов для изучения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Они использовали липофильность , изотерму адсорбции Гиббса , график Co CMC и площадь поверхности лекарства по отношению к воде и воздуху. Они начали с изучения соединений, проницаемость крови к мозгу которых была известна, и обозначили их как CNS+ или CNS- для соединений, которые легко преодолевают барьер, и тех, которые этого не делают. [4] Затем они приступили к анализу вышеуказанных факторов, чтобы определить, что необходимо для преодоления гематоэнцефалического барьера. То, что они обнаружили, было немного удивительным: липофильность не является ведущей характеристикой для прохождения лекарства через барьер. Это удивительно, потому что можно было бы подумать, что наиболее эффективным способом заставить лекарство пройти через липофильный барьер является увеличение его липофильности , оказывается, что это сложная функция всех этих характеристик, которая делает лекарство способным проходить через гематоэнцефалический барьер. Исследование показало, что диэлектрическая проницаемость барьера «основана на измерении поверхностной активности и, как таковая, учитывает молекулярные свойства как гидрофобных , так и заряженных остатков интересующей молекулы». [4] Они обнаружили, что не существует простого ответа на вопрос, какие соединения пересекают гематоэнцефалический барьер, а какие нет. Скорее, он основан на комплексном анализе поверхностной активности молекулы, а также относительного размера .
Существуют и другие проблемы, помимо простого прохождения через гематоэнцефалический барьер. Первая из них заключается в том, что во многих случаях, даже если соединение преодолевает барьер, оно не делает этого таким образом, чтобы концентрация препарата была терапевтически значимой. [5] Это может иметь много причин, самая простая из которых заключается в том, что способ производства препарата позволяет лишь небольшому количеству пройти через барьер. Другой причиной этого может быть связывание с другими белками в организме, что делает препарат неэффективным, чтобы быть терапевтически активным или иметь возможность проходить через барьер с прикрепленным белком . [6] Другая проблема, которую необходимо учитывать, — это наличие ферментов в мозговой ткани , которые могут сделать препарат неактивным. Препарат может хорошо проходить через мембрану, но будет разрушен, как только он окажется внутри мозговой ткани, что сделает его бесполезным. Все эти проблемы необходимо решать и учитывать при попытке доставки эффективных лекарственных растворов в мозговую ткань. [5]
Группа из Оксфордского университета во главе с профессором Мэтью Вудом утверждает, что экзосомы могут пересекать гематоэнцефалический барьер и доставлять siRNA , антисмысловые олигонуклеотиды, химиотерапевтические агенты и белки специально к нейронам после их системной инъекции (в кровь). Поскольку эти экзосомы способны пересекать гематоэнцефалический барьер, этот протокол может решить проблему плохой доставки лекарств в центральную нервную систему и вылечить болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак мозга, среди других заболеваний. Недавно лаборатория получила крупный новый проект стоимостью 30 миллионов евро, в котором участвуют ведущие эксперты из 14 академических учреждений, двух биотехнологических компаний и семи фармацевтических компаний, для перевода концепции в клинику. [7] [8] [9] [10]
Это процесс маскировки активных с медицинской точки зрения молекул липофильными молекулами, которые позволяют им лучше проникать через гематоэнцефалический барьер. Лекарства можно замаскировать с помощью более липофильных элементов или структур. Эта форма лекарства будет неактивной из-за липофильных молекул, но затем будет активирована либо ферментативной деградацией, либо каким-либо другим механизмом для удаления липофильной маскировки , чтобы высвободить лекарство в его активную форму. У этих пролекарств все еще есть некоторые серьезные недостатки. Первый из них заключается в том, что пролекарство может проходить через барьер, а затем также повторно проходить через барьер, никогда не высвобождая лекарство в его активной форме. Второй заключается в том, что огромный размер этих типов молекул все еще затрудняет прохождение через гематоэнцефалический барьер. [11]
Подобно идее пролекарств, другим способом маскировки химического состава лекарств является маскировка характеристик пептида путем объединения с другими молекулярными группами, которые с большей вероятностью пройдут через гематоэнцефалический барьер. Примером этого является использование молекулы холестерина вместо холестерина , которая служит для сокрытия водорастворимых характеристик лекарства. Этот тип маскировки, а также помощь в прохождении через гематоэнцефалический барьер. Он также может работать для маскировки пептида лекарства от пептид-разрушающих ферментов в мозге [7] Также к лекарству может быть присоединена молекула «таргетера», которая помогает ему пройти через барьер, а затем, попав внутрь мозга, разрушается таким образом, что лекарство не может пройти обратно через мозг. Как только лекарство не может пройти обратно через барьер, лекарство может быть сконцентрировано и сделано эффективным для терапевтического использования. [7] Однако существуют и недостатки. Как только лекарство попадает в мозг, наступает момент, когда его необходимо разрушить, чтобы предотвратить передозировку мозговой ткани . Также, если препарат не может пройти обратно через гематоэнцефалический барьер, это усугубляет проблемы дозировки и требует интенсивного мониторинга. Для того, чтобы это было эффективно, должен быть механизм удаления активной формы препарата из мозговой ткани. [7]
Это лекарственные соединения, которые увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера. [12] Уменьшая ограничивающую способность барьера, гораздо легче заставить молекулу пройти через него. Эти препараты временно увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивая осмотическое давление в крови , что ослабляет плотные соединения между эндотелиальными клетками . Ослабляя плотные соединения , можно осуществлять обычную инъекцию лекарств через [IV] и эффективно вводить их в мозг. [8] Это должно быть сделано в строго контролируемой среде из-за риска, связанного с этими препаратами. Во-первых, мозг может быть переполнен молекулами, которые плывут через кровоток , и которые обычно блокируются барьером. Во-вторых, когда плотные соединения ослабевают, гомеостаз мозга также может быть нарушен, что может привести к судорогам и нарушению функции мозга. [8]
Наиболее перспективной системой доставки лекарств является использование систем доставки наночастиц , это системы, в которых лекарство связано с наночастицей, способной преодолевать гематоэнцефалический барьер. Наиболее перспективным соединением для наночастиц является человеческий сывороточный альбумин (HSA). Главным преимуществом этого является то, что частицы, изготовленные из HSA, хорошо переносятся без серьезных побочных эффектов, а также функциональные группы альбумина могут быть использованы для модификации поверхности, что обеспечивает специфическое поглощение клетками. [5] Было показано, что эти наночастицы пересекают гематоэнцефалический барьер, перенося лекарства-хозяева. Чтобы повысить эффективность наночастиц, ученые пытаются покрыть наночастицы , чтобы сделать их более эффективными для пересечения гематоэнцефалического барьера. Исследования показали, что «покрытие [наночастиц] полисорбатом 80 привело к концентрации доксорубицина в мозге до 6 мкг/г после внутривенной инъекции 5 мг/кг» по сравнению с отсутствием обнаруживаемого увеличения при инъекции только препарата или непокрытой наночастицы. [13] Это очень новая наука и технология, поэтому реальная эффективность этого процесса не была полностью изучена. Какими бы молодыми ни были исследования, результаты многообещающие, указывая на нанотехнологию как на путь вперед в лечении различных заболеваний мозга .
Микропузырьки — это небольшие «пузырьки» монолипидов, способные проходить через гематоэнцефалический барьер. Они образуют липофильный пузырь, который может легко перемещаться через барьер. [14] Однако одним из препятствий для этого является то, что эти микропузырьки довольно большие, что препятствует их диффузии в мозг. Этому противодействует сфокусированный ультразвук . Ультразвук увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, вызывая помехи в плотных контактах в локализованных областях. Это в сочетании с микропузырьками обеспечивает очень специфическую область диффузии для микропузырьков , поскольку они могут диффундировать только там, где ультразвук разрушает барьер. [10] Гипотеза и полезность этого заключается в возможности загрузки микропузырька активным лекарством для диффузии через барьер и нацеливания на определенную область. [10] Существует несколько важных факторов, делающих это жизнеспособным решением для доставки лекарств . Во-первых, загруженный микропузырьок не должен быть существенно больше незагруженного пузырька. Это гарантирует, что диффузия будет одинаковой, а ультразвуковое разрушение будет достаточным для того, чтобы вызвать диффузию . Вторым фактором, который необходимо определить, является стабильность загруженного микропузырька. Это означает, что лекарство полностью удерживается в пузырьке или происходит утечка. Наконец, необходимо определить, как лекарство должно высвобождаться из микропузырька после того, как оно проходит через гематоэнцефалический барьер. Исследования показали эффективность этого метода для доставки лекарств в определенные участки мозга в животных моделях. [10]