Адаптивная иммунная система , также известная как приобретенная иммунная система или специфическая иммунная система, представляет собой подсистему иммунной системы , состоящую из специализированных системных клеток и процессов, которые уничтожают патогены или предотвращают их рост. Приобретенная иммунная система — одна из двух основных стратегий иммунитета , обнаруженных у позвоночных (вторая — врожденная иммунная система ).
Как и врожденная система, адаптивная иммунная система включает в себя как компоненты гуморального иммунитета , так и компоненты клеточно-опосредованного иммунитета и уничтожает вторгшиеся патогены. В отличие от врожденной иммунной системы , которая заранее запрограммирована реагировать на общие категории патогенов, адаптивная иммунная система очень специфична для каждого конкретного патогена, с которым столкнулся организм. [1]
Адаптивный иммунитет создает иммунологическую память после первоначальной реакции на конкретный патоген и приводит к усилению реакции на будущие встречи с этим патогеном. Антитела являются важной частью адаптивной иммунной системы. Адаптивный иммунитет может обеспечить длительную защиту, иногда на всю жизнь человека. Например, человек, выздоровевший от кори, теперь защищен от кори на всю жизнь; в других случаях он не обеспечивает пожизненной защиты, как при ветряной оспе . Этот процесс адаптивного иммунитета лежит в основе вакцинации . [ нужна цитата ]
Клетки, которые осуществляют адаптивный иммунный ответ, представляют собой лейкоциты, известные как лимфоциты . В-клетки и Т-клетки , два разных типа лимфоцитов, выполняют основные функции: реакцию антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ. В ответ на антитела В-клетки активируются и секретируют антитела , которые представляют собой белки, также известные как иммуноглобулины. Антитела перемещаются по кровотоку и связываются с чужеродным антигеном, вызывая его инактивацию, что не позволяет антигену связываться с хозяином. [2] Антигены – это любые вещества, вызывающие адаптивный иммунный ответ. Иногда адаптивная система не способна отличить вредные чужеродные молекулы от безвредных; Последствиями этого могут быть сенная лихорадка , астма или любая другая аллергия .
При адаптивном иммунитете специфичные к возбудителю рецепторы «приобретаются» в течение жизни организма (тогда как при врожденном иммунитете специфичные к возбудителю рецепторы уже закодированы в геноме ). Этот приобретенный ответ называется «адаптивным», поскольку он готовит иммунную систему организма к будущим вызовам (хотя на самом деле он также может быть неадаптивным , когда приводит к аллергии или аутоиммунитету ).
Система легко адаптируется по двум причинам. Во-первых, соматическая гипермутация — это процесс ускоренных случайных генетических мутаций в генах, кодирующих антитела, который позволяет создавать антитела с новой специфичностью. Во-вторых, рекомбинация V(D)J случайным образом выбирает одну переменную (V), одну область разнообразия (D) и одну соединительную область (J) для генетической рекомбинации и отбрасывает остальные, что приводит к совершенно уникальной комбинации сегментов гена антиген-рецептор в каждый лимфоцит. Этот механизм позволяет небольшому количеству генетических сегментов генерировать огромное количество различных антигенных рецепторов, которые затем уникальным образом экспрессируются на каждом отдельном лимфоците . Поскольку перестройка генов приводит к необратимым изменениям в ДНК каждой клетки, все потомство (потомство) этой клетки наследует гены, которые кодируют одну и ту же специфичность рецептора, включая В-клетки памяти и Т-клетки памяти , которые являются ключом к долгоживущим. специфический иммунитет.
Термин «адаптивный» впервые был использован Робертом Гудом в отношении реакции антител у лягушек как синоним «приобретенного иммунного ответа» в 1964 году. Гуд признал, что использовал эти термины как синонимы, но объяснил лишь, что предпочитает использовать термин «адаптивный». ". Возможно, он имел в виду существовавшую в то время неправдоподобную теорию образования антител, согласно которой антитела были пластичными и могли адаптироваться к молекулярной форме антигенов, и/или концепции «адаптивных ферментов», описанной Моно у бактерий, т.е. , ферменты, экспрессия которых может быть индуцирована их субстратами. Эту фразу использовали почти исключительно Гуд, его ученики и несколько других иммунологов, работающих с маргинальными организмами, до 1990-х годов, когда она стала широко использоваться в тандеме с термином «врожденный иммунитет», который стал популярной темой после открытия рецепторной системы Толля. у дрозофилы , ранее маргинального организма для изучения иммунологии. Термин «адаптивный», используемый в иммунологии, проблематичен, поскольку приобретенные иммунные реакции могут быть как адаптивными, так и дезадаптивными в физиологическом смысле. Действительно, как приобретенные, так и врожденные иммунные реакции могут быть как адаптивными, так и дезадаптивными в эволюционном смысле. В большинстве учебников сегодня, после раннего использования Джейнвей , почти исключительно используется слово «адаптивный», а в глоссариях отмечается, что этот термин является синонимом «приобретенного». [ нужна цитата ]
Классический смысл «приобретенного иммунитета» со времени открытия Тонегавы стал означать «антиген-специфический иммунитет, опосредованный соматическими перестройками генов, которые создают клон-определяющие антигенные рецепторы». В последнее десятилетие термин «адаптивный» все чаще применяется к другому классу иммунного ответа, пока еще не связанному с перестройками соматических генов. К ним относятся экспансия естественных киллеров (NK) клеток с пока необъяснимой специфичностью к антигенам, экспансия NK-клеток, экспрессирующих рецепторы, кодируемые зародышевой линией, и активация других врожденных иммунных клеток в активированное состояние, которое обеспечивает кратковременную «иммунную память». ". В этом смысле «адаптивный иммунитет» больше напоминает понятие «активированное состояние» или «гетеростаз», возвращаясь, таким образом, по смыслу к физиологическому смыслу «адаптации» к изменениям окружающей среды. [ нужна цитата ]
Приобретенный иммунитет запускается у позвоночных, когда патоген уклоняется от врожденной иммунной системы и (1) генерирует пороговый уровень антигена и (2) генерирует сигналы «незнакомца» или «опасности», активирующие дендритные клетки . [3]
Основные функции приобретенной иммунной системы включают :
У людей адаптивной иммунной системе требуется 4–7 дней, чтобы обеспечить значимый ответ. [4]
Т- и В- лимфоциты являются клетками адаптивной иммунной системы. В организме человека имеется около 2 триллионов лимфоцитов, которые составляют 20–40% лейкоцитов; их общая масса примерно такая же, как у мозга или печени . Периферический кровоток содержит только 2% всех циркулирующих лимфоцитов; остальные 98% перемещаются в тканях и лимфатической системе , включая лимфатические узлы и селезенку . [2] У людей примерно 1–2% пула лимфоцитов циркулирует каждый час, что увеличивает возможность клеток встретиться с конкретным патогеном и антигеном, на которые они реагируют. [5]
В-клетки и Т-клетки происходят из одних и тех же мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток и выглядят одинаково друг с другом до тех пор, пока не будут активированы. В-клетки играют большую роль в гуморальном иммунном ответе , тогда как Т-клетки тесно вовлечены в клеточно-опосредованные иммунные реакции . У всех позвоночных, кроме Agnatha , В- и Т-клетки производятся стволовыми клетками костного мозга. [6] Предшественники Т-клеток затем мигрируют из костного мозга в тимус , где они развиваются дальше.
У взрослого животного периферические лимфоидные органы содержат смесь В- и Т-клеток как минимум на трех стадиях дифференцировки :
Приобретенный иммунитет основан на способности иммунных клеток различать собственные клетки организма и нежелательные захватчики. Клетки хозяина экспрессируют «собственные» антигены . Эти антигены отличаются от антигенов на поверхности бактерий или на поверхности инфицированных вирусом клеток-хозяев («чужие» или «чужие» антигены). Приобретенный иммунный ответ запускается путем распознавания чужеродного антигена в клеточном контексте активированной дендритной клетки. [ нужна цитата ]
За исключением безъядерных клеток (включая эритроциты ), все клетки способны презентировать антиген посредством функции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC). [6] Некоторые клетки специально оборудованы для презентации антигена и примирования наивных Т-клеток. Дендритные клетки , В-клетки и макрофаги оснащены специальными «костимулирующими» лигандами, распознаваемыми костимулирующими рецепторами на Т-клетках, и называются профессиональными антигенпрезентирующими клетками (APC). [ нужна цитата ]
Несколько подгрупп Т-клеток могут быть активированы профессиональными APC, и каждый тип Т-клеток специально оснащен для борьбы с каждым уникальным токсином или микробным патогеном. Тип активированных Т-клеток и тип генерируемого ответа частично зависят от контекста, в котором APC впервые встретил антиген. [3]
Дендритные клетки поглощают экзогенные патогены, такие как бактерии, паразиты или токсины, в тканях, а затем мигрируют посредством хемотаксических сигналов в лимфатические узлы, обогащенные Т-клетками. Во время миграции дендритные клетки подвергаются процессу созревания, в ходе которого они теряют большую часть своей способности поглощать другие патогены и развивают способность взаимодействовать с Т-клетками. Дендритная клетка использует ферменты для измельчения патогена на более мелкие кусочки, называемые антигенами . В лимфатическом узле дендритная клетка отображает эти чужеродные антигены на своей поверхности, связывая их с рецептором, называемым главным комплексом гистосовместимости , или MHC (также известным у людей как человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)). Этот комплекс MHC-антиген распознается Т-клетками, проходящими через лимфатический узел. Экзогенные антигены обычно отображаются на молекулах MHC класса II , которые активируют CD4 + Т-хелперные клетки . [3]
Эндогенные антигены продуцируются внутриклеточными бактериями и вирусами, реплицирующимися внутри клетки-хозяина. Клетка-хозяин использует ферменты для переваривания белков, связанных с вирусом, и отображает эти фрагменты на своей поверхности Т-клеткам, связывая их с MHC. Эндогенные антигены обычно отображаются на молекулах MHC класса I и активируют CD8 + цитотоксические Т-клетки. За исключением безъядерных клеток (включая эритроциты ), MHC класса I экспрессируется всеми клетками-хозяевами. [3]
Цитотоксические Т-клетки (также известные как ТС, Т-клетки-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ)) представляют собой подгруппу Т-клеток, которые вызывают гибель клеток, инфицированных вирусами (и другими патогенами) или иным образом поврежден или неработоспособен. [3]
Наивные цитотоксические Т-клетки активируются, когда их Т-клеточный рецептор (TCR) сильно взаимодействует с связанной с пептидом молекулой MHC класса I. Это сродство зависит от типа и ориентации комплекса антиген/MHC и является тем, что удерживает CTL и инфицированную клетку вместе. [3] После активации CTL подвергаются процессу, называемому клональной селекцией , в ходе которого они приобретают функции и быстро делятся, образуя армию «вооруженных» эффекторных клеток. Активированный CTL затем путешествует по всему организму в поисках клеток, несущих этот уникальный пептид MHC класса I +. [ нужна цитата ]
При воздействии этих инфицированных или дисфункциональных соматических клеток эффекторные CTL выделяют перфорин и гранулизин : цитотоксины, которые образуют поры в плазматической мембране клетки-мишени , позволяя ионам и воде проникать в инфицированную клетку и вызывая ее разрыв или лизис . CTL высвобождают гранзим , сериновую протеазу, инкапсулированную в гранулу, которая проникает в клетки через поры, вызывая апоптоз (гибель клеток). Чтобы ограничить обширное повреждение тканей во время инфекции, активация CTL строго контролируется и, как правило, требует очень сильного сигнала активации MHC/антигена или дополнительных сигналов активации, обеспечиваемых «помощниками» Т-клетками (см. ниже). [3]
После разрешения инфекции большинство эффекторных клеток погибают, и фагоциты уничтожают их, но некоторые из этих клеток остаются в качестве клеток памяти. [6] При более поздней встрече с тем же антигеном эти клетки памяти быстро дифференцируются в эффекторные клетки, что значительно сокращает время, необходимое для формирования эффективного ответа. [ нужна цитата ]
CD4+-лимфоциты, также называемые Т-хелперами, являются медиаторами иммунного ответа и играют важную роль в установлении и максимизации возможностей приобретенного иммунного ответа. [3] Эти клетки не обладают цитотоксической или фагоцитарной активностью; и не может убивать инфицированные клетки или уничтожать патогены, но, по сути, «управляет» иммунным ответом, направляя другие клетки на выполнение этих задач. [ нужна цитата ]
Т-хелперы экспрессируют Т-клеточные рецепторы (TCR), которые распознают антиген, связанный с молекулами MHC класса II. Активация наивной Т-хелперной клетки заставляет ее высвобождать цитокины, которые влияют на активность многих типов клеток, включая APC (антигенпрезентирующую клетку), которая ее активировала. Т-хелперам требуется гораздо более мягкий стимул активации, чем цитотоксическим Т-клеткам. Т-хелперы могут подавать дополнительные сигналы, которые «помогают» активировать цитотоксические клетки. [6]
Классически, два типа ответов эффекторных CD4 + Т-хелперных клеток могут быть индуцированы профессиональными APC, обозначенными Th1 и Th2, каждый из которых предназначен для устранения различных типов патогенов. Факторы, которые определяют, вызывает ли инфекция ответ типа Th1 или Th2, до конца не изучены, но возникающий ответ действительно играет важную роль в устранении различных патогенов. [3]
Ответ Th1 характеризуется выработкой гамма-интерферона , который активирует бактерицидную активность макрофагов и индуцирует В-клетки вырабатывать опсонизирующие (маркирующие фагоцитоз) и связывающие комплемент антитела, а также приводит к клеточно-опосредованному иммунитету . [3] В целом, ответы Th1 более эффективны против внутриклеточных патогенов (вирусов и бактерий, находящихся внутри клеток-хозяев).
Ответ Th2 характеризуется высвобождением интерлейкина 5 , который индуцирует эозинофилы в удалении паразитов. [8] Th2 также производит интерлейкин 4 , который облегчает переключение изотипа B-клеток . [3] В целом, ответы Th2 более эффективны против внеклеточных бактерий, паразитов, включая гельминтов и токсинов . [3] Как и цитотоксические Т-клетки, большинство CD4 + хелперных клеток погибают при разрешении инфекции, а некоторые остаются в виде CD4 + клеток памяти.
В результате научных исследований на мышах и людях все чаще появляются убедительные доказательства более широкого разнообразия подмножеств CD4 + эффекторных Т-хелперных клеток. [9] [10] Регуляторные Т-клетки (Treg) были идентифицированы как важные негативные регуляторы адаптивного иммунитета, поскольку они ограничивают и подавляют иммунную систему, контролируя аберрантные иммунные реакции на аутоантигены; важный механизм контроля развития аутоиммунных заболеваний. [6] Фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh) представляют собой еще одну особую популяцию эффекторных CD4 + Т-клеток, которые развиваются из наивных Т-клеток после активации антигена. Клетки Tfh специализируются на поддержании гуморального иммунитета В-клеток , поскольку они обладают уникальной способностью мигрировать к фолликулярным В-клеткам во вторичных лимфоидных органах и передавать им положительные паракринные сигналы, позволяющие генерировать и вызывать выработку высококачественных антител , созревших по аффинности . Подобно Treg, клетки Tfh также играют роль в иммунологической толерантности , поскольку аномальное увеличение количества клеток Tfh может привести к неограниченной выработке аутореактивных антител, вызывая тяжелые системные аутоиммунные нарушения. [11]
Актуальность CD4 + Т-хелперных клеток подчеркивается во время ВИЧ- инфекции. ВИЧ способен разрушить иммунную систему, специфически атакуя CD4 + Т-клетки, именно те клетки, которые могут способствовать выведению вируса, а также клетки, обеспечивающие иммунитет против всех других патогенов, встречающихся в течение жизни организма. [6]
Гамма-дельта-Т-клетки (γδ-Т-клетки) обладают альтернативным Т-клеточным рецептором (TCR) в отличие от CD4+ и CD8+ αβ-Т-клеток и имеют общие характеристики Т-хелперных Т-клеток, цитотоксических Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Подобно другим «нетрадиционным» подмножествам Т-клеток, несущим инвариантные TCR, таким как CD1d -рестриктированные естественные Т-киллеры Т-клетки , γδ-Т-клетки обладают характеристиками, которые ставят их на границу между врожденным и приобретенным иммунитетом. С одной стороны, γδ Т-клетки можно рассматривать как компонент адаптивного иммунитета, поскольку они перестраивают гены TCR посредством рекомбинации V(D)J , что также приводит к разнообразию соединений , и развивают фенотип памяти. С другой стороны, однако, различные подгруппы также можно рассматривать как часть врожденной иммунной системы, где ограниченные рецепторы TCR или NK могут использоваться в качестве рецепторов распознавания образов . Например, согласно этой парадигме, большое количество Т-клеток Vγ9/Vδ2 в течение нескольких часов реагируют на обычные молекулы, продуцируемые микробами, а сильно ограниченные внутриэпителиальные Т-клетки Vδ1 реагируют на стрессированные эпителиальные клетки. [ нужна цитата ]
В-клетки — это основные клетки, участвующие в создании антител , циркулирующих в плазме крови и лимфе, известных как гуморальный иммунитет . Антитела (также известные как иммуноглобулины, Ig) представляют собой большие Y-образные белки, используемые иммунной системой для идентификации и нейтрализации инородных объектов. У млекопитающих имеется пять типов антител: IgA , IgD , IgE , IgG и IgM , различающихся биологическими свойствами; каждый из них эволюционировал, чтобы справляться с разными видами антигенов. При активации В-клетки вырабатывают антитела, каждое из которых распознает уникальный антиген и нейтрализует определенные патогены. [3]
Связывание антигена и антитела может вызвать пять различных защитных механизмов:
Как и Т-клетка, В-клетки экспрессируют уникальный В-клеточный рецептор (BCR), в данном случае мембраносвязанную молекулу антитела. Все BCR любого клона В-клеток распознают и связываются только с одним конкретным антигеном. Критическая разница между В-клетками и Т-клетками заключается в том, как каждая клетка «видит» антиген. Т-клетки распознают свой родственный антиген в процессированной форме – как пептид в контексте молекулы MHC [3] , тогда как В-клетки распознают антигены в их нативной форме. [3] Как только В-клетка встречает родственный (или специфический) антиген (и получает дополнительные сигналы от Т-хелперов (преимущественно типа Th2)), она далее дифференцируется в эффекторную клетку, известную как плазматическая клетка. [3]
Плазматические клетки — это короткоживущие клетки (2–3 дня), секретирующие антитела. Эти антитела связываются с антигенами, делая их более легкой мишенью для фагоцитов, и запускают каскад комплемента . [3] Около 10% плазматических клеток выживают и становятся долгоживущими антигенспецифическими В-клетками памяти . [3] Эти клетки, уже настроенные на выработку специфических антител, могут быть призваны быстро отреагировать, если тот же патоген повторно заразит хозяина, в то время как у хозяина практически не наблюдаются симптомы.
Примитивные бесчелюстные позвоночные , такие как минога и миксина , имеют адаптивную иммунную систему, которая демонстрирует 3 различных клеточных линии, каждая из которых имеет общее происхождение с В-клетками, αβ Т-клетками и врожденными γΔ Т-клетками. [12] [13] Вместо классических антител и Т-клеточных рецепторов эти животные обладают большим набором молекул, называемых вариабельными рецепторами лимфоцитов (сокращенно VLR), которые, как и антигенные рецепторы челюстных позвоночных, производятся лишь из небольшого количества (один или два) гена . Считается, что эти молекулы связывают патогенные антигены аналогично антителам и с той же степенью специфичности. [14]
Долгое время считалось, что насекомые и другие беспозвоночные обладают только врожденной иммунной системой . Однако в последние годы у насекомых были обнаружены некоторые основные признаки адаптивного иммунитета. Этими чертами являются иммунная память и специфичность. Хотя отличительные признаки присутствуют, механизмы отличаются от таковых у позвоночных .
Иммунная память у насекомых была открыта благодаря феномену прайминга. Когда насекомые подвергаются воздействию несмертельной дозы или убитых при нагревании бактерий , у них может развиться память об этой инфекции, которая позволяет им противостоять в противном случае смертельной дозе тех же бактерий, воздействию которых они подвергались раньше. [15] [16] В отличие от позвоночных, насекомые не обладают клетками, специфичными для адаптивного иммунитета. Вместо этого эти механизмы опосредуются гемоцитами . Гемоциты функционируют аналогично фагоцитам и после праймирования способны более эффективно распознавать и поглощать возбудитель. [17] Также было показано, что можно передать память потомству. Например, у медоносных пчел , если матка заражена бактериями, новорожденные рабочие обладают повышенными способностями в борьбе с теми же бактериями. [18] Другая экспериментальная модель, основанная на красном мучном жуке , также показала передачу памяти, специфичной для патогена, потомству как от матери, так и от отца. [19]
Наиболее общепринятая теория специфичности основана на гене Dscam . Ген Dscam , также известный как адгезивная молекула клеток синдрома Дауна, представляет собой ген, который содержит 3 вариабельных домена Ig . Эти домены можно альтернативно соединять, достигая большого количества вариаций. [20] Было показано, что после воздействия различных патогенов образуются разные сплайсинговые формы dscam. После того как животные с разными формами сплайсинга подвергаются воздействию одного и того же патогена, выживают только особи со специфичной для этого патогена формой сплайсинга. [20]
Другим механизмом, поддерживающим специфичность иммунитета насекомых, является РНК-интерференция (РНКи). РНКи представляет собой форму противовирусного иммунитета с высокой специфичностью. [21] Он имеет несколько различных путей, каждый из которых заканчивается неспособностью вируса размножаться. Одним из путей является siRNA , в которой длинная двухцепочечная РНК разрезается на части, которые служат матрицами для белкового комплекса Ago2-RISC, который находит и разрушает комплементарную РНК вируса. Путь микроРНК в цитоплазме связывается с комплексом Ago1-RISC и действует как матрица для деградации вирусной РНК. Последний — piRNA , где небольшая РНК связывается с семейством белков Piwi и контролирует транспозоны и другие мобильные элементы. [22] Несмотря на исследования, точные механизмы, ответственные за иммунную подготовку и специфичность у насекомых, недостаточно хорошо описаны.
Когда В-клетки и Т-клетки активируются, некоторые из них становятся В-клетками памяти , а некоторые Т-клетками памяти . На протяжении всей жизни животного эти клетки памяти формируют базу данных эффективных В- и Т-лимфоцитов. При взаимодействии с ранее встреченным антигеном соответствующие клетки памяти выбираются и активируются. Таким образом, второе и последующие воздействия антигена вызывают более сильный и быстрый иммунный ответ. Это «адаптивно» в том смысле, что иммунная система организма готовится к будущим вызовам, но, конечно, «неадаптивна», если рецепторы аутоиммунны. Иммунологическая память может быть в форме пассивной кратковременной памяти или активной долговременной памяти. [ нужна цитата ]
Пассивная память обычно кратковременна и длится от нескольких дней до нескольких месяцев. Новорожденные младенцы ранее не подвергались воздействию микробов и особенно уязвимы для инфекций. Мать обеспечивает несколько уровней пассивной защиты. Внутриутробно материнские IgG транспортируются непосредственно через плаценту , поэтому при рождении у младенцев наблюдается высокий уровень антител с тем же диапазоном антигенной специфичности, что и у их матери . [3] Грудное молоко содержит антитела (в основном IgA), которые передаются в кишечник ребенка, защищая его от бактериальных инфекций, пока новорожденный не сможет синтезировать собственные антитела. [3]
Это пассивный иммунитет , поскольку плод на самом деле не вырабатывает никаких клеток памяти или антител: он только заимствует их. Кратковременный пассивный иммунитет также может передаваться искусственно от одного человека к другому через сыворотку , богатую антителами . [ нужна цитата ]
Как правило, активный иммунитет является долгосрочным и может быть приобретен путем заражения с последующей активацией В- и Т-клеток или искусственно приобретен с помощью вакцин в процессе, называемом иммунизацией.
Исторически инфекционные заболевания были основной причиной смертности населения. За последнее столетие были разработаны два важных фактора для борьбы с их распространением: санитария и иммунизация . [6] Иммунизация (обычно называемая вакцинацией ) представляет собой преднамеренную индукцию иммунного ответа и представляет собой единственную наиболее эффективную манипуляцию иммунной системой, разработанную учеными. [6] Иммунизация успешна, потому что она использует естественную специфичность иммунной системы, а также ее индуцируемость. [ нужна цитата ]
Принцип иммунизации заключается во введении антигена, полученного из болезнетворного организма, который стимулирует иммунную систему к выработке защитного иммунитета против этого организма, но сам по себе не вызывает патогенных эффектов этого организма. Антиген (сокращение от « генератор антител ») определяется как любое вещество, которое связывается со специфическим антителом и вызывает адаптивный иммунный ответ . [2]
Большинство вирусных вакцин основано на живых аттенуированных вирусах, тогда как многие бактериальные вакцины основаны на бесклеточных компонентах микроорганизмов, включая безвредные токсинные компоненты. [2] Многие антигены, полученные из бесклеточных вакцин, не вызывают сильного адаптивного ответа, и большинство бактериальных вакцин требуют добавления адъювантов , которые активируют антигенпрезентирующие клетки врожденной иммунной системы для повышения иммуногенности . [6]
Антигенами могут служить большинство крупных молекул, включая практически все белки и многие полисахариды . [3] Части антигена, которые взаимодействуют с молекулой антитела или рецептором лимфоцита, называются эпитопами или антигенными детерминантами. Большинство антигенов содержат множество эпитопов и могут стимулировать выработку антител, специфические реакции Т-клеток или и то, и другое. [3] Очень небольшая часть (менее 0,01%) от общего числа лимфоцитов способна связываться с определенным антигеном, что позволяет предположить, что только несколько клеток реагируют на каждый антиген. [6]
Для приобретенного ответа на «запоминание» и устранение большого количества патогенов иммунная система должна уметь различать множество различных антигенов [2], а рецепторы, распознающие антигены, должны вырабатываться в огромном разнообразии конфигураций, по сути, в одной рецептор (по крайней мере) для каждого отдельного патогена, который может когда-либо встретиться. Даже при отсутствии антигенной стимуляции человек может производить более 1 триллиона различных молекул антител. [6] Для хранения генетической информации, которая производит эти рецепторы, потребуются миллионы генов, но весь геном человека содержит менее 25 000 генов . [23]
Множество рецепторов производятся посредством процесса, известного как клональная селекция . [2] [3] Согласно теории клонального отбора, при рождении животное случайным образом генерирует огромное разнообразие лимфоцитов (каждый из которых несет уникальный антигенный рецептор) на основе информации, закодированной в небольшом семействе генов. Чтобы создать каждый уникальный антигенный рецептор, эти гены подверглись процессу, называемому рекомбинацией V(D)J , или комбинаторной диверсификацией , при котором один сегмент гена рекомбинируется с другими сегментами гена, образуя один уникальный ген. Этот процесс сборки генерирует огромное разнообразие рецепторов и антител еще до того, как организм встретит антигены, и позволяет иммунной системе реагировать на почти неограниченное разнообразие антигенов. [3] На протяжении всей жизни животного лимфоциты, которые могут реагировать на антигены, с которыми животное действительно сталкивается, отбираются для действия, направленного против всего, что экспрессирует этот антиген. [ нужна цитата ]
Врожденная и приобретенная части иммунной системы работают вместе, а не вопреки друг другу. Приобретенные руки, В- и Т-клетки не могли функционировать без участия врожденной системы. Т-клетки бесполезны без антигенпрезентирующих клеток, которые их активируют, а В-клетки отключаются без помощи Т-клеток. С другой стороны, врожденная система, скорее всего, будет переполнена патогенами без специального действия адаптивного иммунного ответа.
Краеугольным камнем иммунной системы является распознавание «своего» и «чужого». Поэтому особый интерес представляют механизмы, защищающие человеческий плод (который считается «чужим») от атаки иммунной системы. Хотя не было получено исчерпывающего объяснения этого загадочного и часто повторяющегося отсутствия отторжения, две классические причины могут объяснить, как переносится плод. Во-первых, плод занимает часть тела, защищенную неиммунологическим барьером — маткой , которую иммунная система обычно не патрулирует. [3] Во-вторых, сам плод может способствовать местной иммуносупрессии у матери, возможно, в результате процесса активного истощения питательных веществ. [3] Более современное объяснение индукции толерантности заключается в том, что специфические гликопротеины, экспрессируемые в матке во время беременности, подавляют иммунный ответ матки (см. eu-FEDS ). [ нужна цитата ]
Во время беременности у живородящих млекопитающих (все млекопитающие, кроме Monotremes ) эндогенные ретровирусы (ERV) активируются и производятся в больших количествах во время имплантации эмбриона. В настоящее время известно, что они обладают иммуносупрессивными свойствами, что позволяет предположить их роль в защите эмбриона от иммунной системы матери. Кроме того, слитые вирусные белки вызывают образование плацентарного синцития [24] , что ограничивает обмен мигрирующими клетками между развивающимся эмбрионом и телом матери (чего эпителий не может сделать в достаточной степени, поскольку некоторые клетки крови специализируются на встраивании себя между соседними эпителиальными клетками). клетки). Иммунодепрессивное действие представляло собой исходное нормальное поведение вируса, подобное ВИЧ. Слитые белки были способом распространения инфекции на другие клетки путем простого слияния их с инфицированной (ВИЧ тоже делает это). Считается, что предки современных живородящих млекопитающих развились после заражения этим вирусом, что позволило плоду пережить иммунную систему матери. [25]
Проект генома человека обнаружил несколько тысяч ERV , разделенных на 24 семейства. [26]
Теоретической основой, объясняющей работу приобретенной иммунной системы, является теория иммунной сети , основанная на взаимодействии между идиотипами (уникальными молекулярными особенностями одного клонотипа, т.е. уникальным набором антигенных детерминант вариабельной части антитела) и «анти- идиотипы (антигенные рецепторы, которые реагируют с идиотипом, как если бы это был чужеродный антиген). Эта теория, которая основывается на существующей гипотезе клонального отбора и с 1974 года разрабатывается в основном Нильсом Йерне и Джеффри В. Хоффманном , рассматривается как имеющая отношение к пониманию патогенеза ВИЧ и поиску вакцины против ВИЧ .
Одним из наиболее интересных достижений биомедицинской науки за последние несколько десятилетий стало выяснение механизмов, обеспечивающих врожденный иммунитет. Один набор врожденных иммунных механизмов является гуморальным, например, активация комплемента . Другой набор включает рецепторы распознавания образов, такие как toll-подобные рецепторы , которые индуцируют выработку интерферонов и других цитокинов, повышающих устойчивость клеток, таких как моноциты, к инфекциям. [27] Цитокины, вырабатываемые в ходе врожденных иммунных реакций, входят в число активаторов адаптивных иммунных реакций. [27] Антитела оказывают аддитивное или синергическое действие с механизмами врожденного иммунитета. Нестабильные кластеры HbS Band-3, основной интегральный белок эритроцитов; [28] антитела распознают эти кластеры и ускоряют их удаление фагоцитирующими клетками. Кластерные белки Band 3 с присоединенными антителами активируют комплемент, а фрагменты C3 комплемента представляют собой опсонины, распознаваемые рецептором комплемента CR1 на фагоцитирующих клетках. [29]
Популяционное исследование показало, что защитный эффект серповидноклеточного признака против малярии, вызванной falciparum, включает усиление как приобретенного, так и врожденного иммунного ответа на малярийного паразита, что иллюстрирует ожидаемый переход от врожденного к приобретенному иммунитету. [30]
Повторные инфекции малярии укрепляют приобретенный иммунитет и расширяют его действие против паразитов, экспрессирующих различные поверхностные антигены . К школьному возрасту у большинства детей вырабатывается эффективный адаптивный иммунитет против малярии. Эти наблюдения поднимают вопросы о механизмах, которые способствуют выживанию большинства детей в Африке, в то же время позволяя некоторым развивать потенциально смертельные инфекции.
При малярии, как и при других инфекциях, [27] врожденные иммунные реакции приводят к адаптивным иммунным реакциям и стимулируют их. Генетический контроль врожденного и приобретенного иммунитета в настоящее время является крупной и процветающей дисциплиной.
Гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные реакции ограничивают размножение малярийных паразитов, а многие цитокины способствуют патогенезу малярии, а также разрешению инфекций. [31]
Приобретенная иммунная система, которая лучше всего изучена у млекопитающих, возникла у челюстных рыб примерно 500 миллионов лет назад. Большинство молекул, клеток, тканей и связанных с ними механизмов этой системы защиты обнаружено у хрящевых рыб . [32] Рецепторы лимфоцитов , Ig и TCR, обнаружены у всех челюстных позвоночных. Самый древний класс Ig, IgM, связан с мембраной и затем секретируется при стимуляции В-клеток хрящевых рыб. Другой изотип, акульий IgW, родственен IgD млекопитающих. TCR, как α/β, так и γ/δ, обнаружены у всех животных, от челюстноротых до млекопитающих. Организация генных сегментов, претерпевающих генную перестройку, у хрящевых рыб отличается, они имеют кластерную форму по сравнению с транслоконной формой у костных рыб и млекопитающих. Подобно TCR и Ig, MHC обнаружен только у челюстных позвоночных. Гены, участвующие в процессинге и презентации антигена , а также гены класса I и класса II тесно связаны внутри MHC почти всех изученных видов. [ нужна цитата ]
Лимфоидные клетки можно обнаружить у некоторых вторичноротых предпозвоночных (например, у морских ежей). [33] Они связывают антиген с рецепторами распознавания образов (PRR) врожденной иммунной системы . У бесчелюстных рыб две подгруппы лимфоцитов используют вариабельные лимфоцитарные рецепторы (VLR) для связывания антигена. [34] Разнообразие создается за счет опосредованной цитозиндезаминазой перестройки сегментов ДНК на основе LRR . [35] Нет никаких доказательств существования генов, активирующих рекомбинацию (RAG), которые перестраивают сегменты генов Ig и TCR у челюстных позвоночных.
Считается, что эволюция AIS, основанная на молекулах Ig, TCR и MHC, возникла в результате двух основных эволюционных событий: переноса транспозона RAG ( возможно, вирусного происхождения) и двух дупликаций целого генома . [32] Хотя молекулы АИС хорошо консервативны, они также быстро развиваются. Тем не менее, сравнительный подход показывает, что многие характеристики довольно одинаковы для всех таксонов. Все основные функции АИС возникли рано и быстро. У бесчелюстных рыб другой AIS , который основан на перестройке генов для генерации разнообразных иммунных рецепторов с функциональной дихотомией, аналогичной молекулам Ig и TCR. [36] Врожденная иммунная система , которая играет важную роль в активации АИС, является наиболее важной защитной системой беспозвоночных и растений .
Иммунитет может быть приобретен как активно, так и пассивно. Иммунитет приобретается активно, когда человек подвергается воздействию посторонних веществ, и иммунная система реагирует. Пассивный иммунитет – это когда антитела передаются от одного хозяина к другому. Как активно приобретенный, так и пассивно приобретенный иммунитет можно получить естественным или искусственным путем.
