stringtranslate.com

Иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив

Ингибирующий мотив иммунорецептора на основе тирозина ( ITIM ) представляет собой консервативную последовательность  аминокислот , которая находится внутриклеточно в цитоплазматических доменах многих ингибирующих рецепторов семейства некаталитических фосфорилированных тирозином рецепторов, обнаруженных в иммунных клетках. [1] [2] Эти иммунные клетки включают Т-клетки , В-клетки , NK-клетки , дендритные клетки , макрофаги и тучные клетки . ITIM имеют схожие структуры S/I/V/LxYxxI/V/L, где x — любая аминокислота, Y — остаток тирозина , который может быть фосфорилирован, S — аминокислота серин , I — аминокислота изолейцин , а V — аминокислота валин . [3] ITIM привлекают фосфатазы , содержащие домен SH2 , которые ингибируют клеточную активацию. Рецепторы, содержащие ITIM, часто служат для нацеливания на рецепторы, содержащие иммунорецепторный тирозиновый мотив активации (ITAM), что приводит к врожденному механизму торможения внутри клеток. [3] Рецепторы, содержащие ITIM, играют важную роль в регуляции иммунной системы, обеспечивая отрицательную регуляцию на разных уровнях иммунного ответа . [4]

Список человеческих кандидатов, содержащих ITIM-белки, был создан путем сканирования всего протеома. [5] Он включил более 135 белков с мотивом ITIM. Сообщается, что этот список был расширен путем изучения редких человеческих SNP, которые создают консенсусную сигнатуру мотива S/I/V/LxYxxI/V/L. [6]

Структура

Мотивы ITIM определяются как шесть аминокислотных подписей с консенсусной последовательностью S/I/V/LxYxxL/V, где x обозначает любую аминокислоту , Y — остаток тирозина, который может быть фосфорилирован, а S, I, V — аминокислоты серин, изолейцин и валин соответственно. [2] Консервативная последовательность ITIM была впервые идентифицирована в низкоаффинном рецепторе IgG FcγRIIB . [7] Все рецепторы, содержащие ITIM, являются частью суперсемейства иммуноглобулинов . [3]

Сигнализация по ITIM

Главной характеристикой молекул, содержащих ITIM, является то, что они становятся тирозил-фосфорилированными. Для того, чтобы стать фосфорилированными, ингибирующий рецептор должен быть помещен в непосредственной близости от киназы . Это может быть достигнуто путем совместного сшивания с мотивом ITAM активирующего рецептора, который рекрутирует киназу семейства Src . ITIM размещают фосфатазы рядом с рецепторами, содержащими ITAM, позволяя фосфатазам дефосфорилировать. Это приводит к деактивации сигнального пути рецептора, связанного с ITAM. [3] Также может происходить лиганд-независимое фосфорилирование молекул, несущих ITIM. [4]

Затем фосфорилированные молекулы ITIM привлекают фосфатазы, содержащие домен SH2 . Было идентифицировано четыре фосфатазы, содержащие домен SH2: две липидные фосфатазы SHIP1 и SHIP2 и две протеинтирозиновые фосфатазы (PTP) SHP-1 и SHP-2 . Дефосфорилирование критических субстратов активации клеток происходит из-за того, что фосфорилированные ITIM служат сайтами привлечения для SHP-1 и SHP-2. [8] Было обнаружено, что подавляющее большинство рецепторов, содержащих ITIM, привлекают либо SHIP, либо SHP. [9] Эти фосфатазы ингибируют активацию молекул, участвующих в передаче сигналов клетками, [10] чаще всего путем связывания с активирующими рецепторами, включая TCR, BCR и FcR. Затем активируются фосфолипаза Cy и фосфатидилинозитол-3-киназа (PLCy и PI3-K), что вместе приводит к образованию мессенджеров фосфоинозитола и увеличению цитоплазматического Ca 2+ . [11] [12]

КОРАБЛЬ

Несколько рецепторов, несущих ITIM, связывают SHIP, включая FcγRIIB . SHIP — это 5′-инозитолфосфатаза, которая экспрессируется в большинстве гемопоэтических клеток. Она играет важную регуляторную роль в иммунной системе. SHIP состоит из N-концевого домена SH2, каталитического домена и C-концевого хвоста, который содержит два участка фосфорилирования. Существует несколько изоформ SHIP, и экспрессия этих изоформ различается в разных типах клеток. Кроме того, был идентифицирован другой ген SHIP, SHIP-2. SHIP-2 также экспрессируется в негематопоэтических клетках.

Связывание SHIP с рецепторами, несущими ITIM, опосредовано доменом SH2. Существует несколько механизмов, с помощью которых SHIP может ингибировать активацию клеток. [13] Их можно разделить на механизмы, которые включают каталитическую активность SHIP, и механизмы, которые включают взаимодействие других молекул с C-концевой частью SHIP.

ШП

Многие рецепторы, несущие ITIM, рекрутируют SHP-1 и/или SHP-2, включая KIR , ILT, Ly49 , LAIR-1 , CD22 , CD72 и сигнальный регуляторный белок SIRPα . SHP-1 и SHP-2 являются структурно связанными протеинтирозинфосфатазами, но имеют разные паттерны экспрессии и биологические функции. SHP-1 экспрессируется в кроветворных клетках и на более низких уровнях в эпителиальных клетках . Как и SHIP, SHP-1 участвует в отрицательной регуляции активации клеток после различных стимулов, таких как факторы роста, цитокины, сигнализация интегрина и сигнализация рецептора антигена.

SHP-2 повсеместно экспрессируется и считается положительным регулятором сигнализации рецепторов цитокинов и факторов роста. SHP-1 и SHP-2 состоят из двух доменов SH-2, каталитического домена и C-концевого хвоста. N-концевой домен SH2 участвует в механизме автоингибиции, поскольку удаление этого домена активирует фосфатазу. [4]

Рекрутирование SHIP или SHP-1 рецепторами, несущими ITIM, имеет разные результаты: рекрутирование SHP-1 отменяет фосфорилирование тирозина сигнальных молекул, которое могло бы произойти при срабатывании рецептора, несущего ITAM, в то время как рекрутирование SHIP не влияет на начальное фосфорилирование, но мешает рекрутированию нижестоящих эффекторов к месту активации клетки. [14] ITIM также могут работать в сочетании с иммунорецепторными переключающими мотивами на основе тирозина (ITSM) для активации рецепторов, несущих ITIM, таких как SHP-2. [15]

Отрицательная и положительная сигнализация

Даже если большинство рецепторов, содержащих ITIM, считаются оказывающими ингибирующее действие на сигнальные пути иммунного ответа, функция SIRPα, CD22, а также PECAM-1 , который экспрессируется на иммунных клетках и эндотелии и участвует во многих сигнальных путях, [16] показывает, что не все так называемые рецепторы, несущие ITIM, можно считать ингибирующими рецепторами. Несколько других белков, которые обычно рассматриваются как стимулирующие рецепторы, содержат последовательности, подобные ITIM, например, IL-4. [17] Напротив, активирующий рецептор NK-клеток NKp44 содержит ITIM, но он, по-видимому, нефункционален. [18]

Ингибиторные рецепторы, несущие ITIM

Некоторые важные рецепторы, несущие мотивы ITIM, перечислены в таблице ниже:

My — миелоидные; Hm — кроветворные; NK — естественные киллеры; EC — эпителиальные клетки; DC — дендритные клетки.

(Изменено в соответствии с [19] )

В иммунотерапии

На основе ингибирующего действия FcγRIIB было сконструировано множество прототипических молекул, которые использовались для разработки новых терапевтических подходов к аллергии. Впервые сообщалось о том, что генетически сконструированная молекула, состоящая из фрагмента Fc человеческого IgG1, слитого с фрагментом Fc человеческого IgE, ингибирует активацию тучных клеток и базофилов человека, вызванную IgE. [19]

В некоторых случаях злокачественных новообразований человека, таких как острый миелоидный лейкоз, аллогенные трансплантации гемопоэтических клеток показали, что развитие донорских NK-клеток у пациентов-реципиентов, у которых отсутствуют донорские лиганды KIR , может привести к улучшению приживления и выживаемости после трансплантации за счет усиления эффекта «трансплантат против лейкемии» при отсутствии реакции «трансплантат против хозяина» . [20]

Ссылки

  1. ^ Душек О, Гойетт Дж, ван дер Мерве ПА (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Immunological Reviews . 250 (1): 258–76. doi :10.1111/imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  2. ^ ab Veillette A, Latour S, Davidson D (2002-04-01). "Отрицательная регуляция иммунорецепторной сигнализации". Annual Review of Immunology . 20 (1): 669–707. doi :10.1146/annurev.immunol.20.081501.130710. PMID  11861615.
  3. ^ abcd Coxon CH, Geer MJ, Senis YA (июнь 2017 г.). «Рецепторы ITIM: больше, чем просто ингибиторы активации тромбоцитов». Blood . 129 (26): 3407–3418. doi : 10.1182/blood-2016-12-720185 . PMC 5562394 . PMID  28465343. 
  4. ^ abc Verbrugge A, Meyaard L (июнь 2005 г.). «Сигнализация рецепторами, несущими ITIM». Current Immunology Reviews . 1 (2): 201–12. doi :10.2174/1573395054065160.
  5. ^ Staub E, Rosenthal A, Hinzmann B (апрель 2004 г.). «Систематическая идентификация иммунорецепторных тирозиновых ингибиторных мотивов в протеоме человека». Cellular Signalling . 16 (4): 435–56. doi :10.1016/j.cellsig.2003.08.013. PMID  14709333.
  6. ^ Ulaganathan VK (май 2020 г.). «TraPS-VarI: Идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина». Scientific Reports . 10 (1): 8453. Bibcode :2020NatSR..10.8453U. doi :10.1038/s41598-020-65146-2. PMC 7242328 . PMID  32439998. 
  7. ^ Muta T, Kurosaki T, Misulovin Z, Sanchez M, Nussenzweig MC, Ravetch JV (март 1994). «13-аминокислотный мотив в цитоплазматическом домене Fc gamma RIIB модулирует сигнализацию рецептора B-клеток». Nature . 368 (6466): 70–3. Bibcode :1994Natur.368...70M. doi :10.1038/368070a0. PMID  8107887. S2CID  4247412.
  8. ^ McVicar DW, Burshtyn DN (март 2001). "Внутриклеточная сигнализация рецепторами иммуноглобулина-убийцы и Ly49". Science's STKE . 2001 (75): re1. doi :10.1126/stke.2001.75.re1. PMID  11752646. S2CID  23176189.
  9. ^ Daëron M, Jaeger S, Du Pasquier L, Vivier E (август 2008 г.). «Мотивы ингибирования иммунорецепторов на основе тирозина: поиски в прошлом и будущем». Immunological Reviews . 224 (1): 11–43. doi :10.1111/j.1600-065X.2008.00666.x. PMID  18759918. S2CID  24902428.
  10. ^ Barrow AD, Trowsdale J (июль 2006 г.). «Вы говорите ITAM, а я говорю ITIM, давайте отменим все это: неоднозначность иммунорецепторной сигнализации». European Journal of Immunology . 36 (7): 1646–53. doi : 10.1002/eji.200636195 . PMID  16783855. S2CID  39864617.
  11. ^ Alberola-Ila J, Takaki S, Kerner JD, Perlmutter RM (1997-04-01). «Дифференциальная передача сигналов рецепторами антигенов лимфоцитов». Annual Review of Immunology . 15 (1): 125–54. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.125. PMID  9143684.
  12. ^ Weiss A, Littman DR (январь 1994). «Передача сигнала рецепторами антигенов лимфоцитов». Cell . 76 (2): 263–74. doi :10.1016/0092-8674(94)90334-4. PMID  8293463. S2CID  13225245.
  13. ^ Март ME, Равичандран К (февраль 2002). «Регуляция иммунного ответа SHIP». Семинары по иммунологии . 14 (1): 37–47. doi :10.1006/smim.2001.0340. PMID  11884229.
  14. ^ Scharenberg AM, Kinet JP (декабрь 1996 г.). «Развивающаяся область рецепторно-опосредованной ингибирующей сигнализации: SHP или SHIP?». Cell . 87 (6): 961–4. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81790-0 . PMID  8978600. S2CID  6787917.
  15. ^ Мараско М., Бертеотти А., Вейершаузер Дж., Торауш Н., Сикорска Дж., Крауше Дж. и др. (январь 2020 г.). «Молекулярный механизм активации SHP2 путем стимуляции PD-1». Достижения науки . 6 (5): eaay4458. дои : 10.1126/sciadv.aay4458 . ПМК 6994217 . ПМИД  32064351. 
  16. ^ Ilan N, Madri JA (октябрь 2003 г.). «PECAM-1: старый друг, новые партнеры». Current Opinion in Cell Biology . 15 (5): 515–24. doi :10.1016/S0955-0674(03)00100-5. PMID  14519385.
  17. ^ Kashiwada M, Giallourakis CC, Pan PY, Rothman PB (декабрь 2001 г.). «Ингибирующий мотив иммунорецепторного тирозина рецептора IL-4 ассоциируется с фосфатазами, содержащими SH2, и регулирует пролиферацию, вызванную IL-4». Журнал иммунологии . 167 (11): 6382–7. doi : 10.4049/jimmunol.167.11.6382 . PMID  11714803. S2CID  1820706.
  18. ^ Кэмпбелл КС, Юса С, Кикучи-Маки А, Катина TL (январь 2004 г.). «NKp44 запускает активацию NK-клеток через ассоциацию DAP12, на которую не влияет предполагаемая цитоплазматическая ингибирующая последовательность». Журнал иммунологии . 172 (2): 899–906. doi : 10.4049/jimmunol.172.2.899 . PMID  14707061. S2CID  8440407.
  19. ^ Аб Цзэн С, Ву Т, Чжэнь Ю, Ся XP, Чжао Ю (декабрь 2005 г.). «BTLA, новый ингибирующий рецептор семейства B7 с лигандом семейства TNFR» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 2 (6): 427–32. ПМИД  16426492.
  20. ^ Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (август 1999). «Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний путем нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM». Immunity . 11 (2): 141–51. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80089-8 . PMID  10485649.