stringtranslate.com

Иммуностарение

Иммуностарение — это постепенное ухудшение иммунной системы , вызванное естественным старением . Обзор 2020 года пришел к выводу, что адаптивная иммунная система страдает больше, чем врожденная иммунная система . [1] Иммуностарение включает как способность хозяина реагировать на инфекции, так и развитие долговременной иммунной памяти. Возрастной иммунодефицит обнаруживается как у долгоживущих, так и у короткоживущих видов как функция их возраста относительно ожидаемой продолжительности жизни, а не прошедшего времени. [2]

Его изучали на животных моделях, включая мышей, сумчатых и обезьян. [3] [4] [5] Иммуносенесценция является фактором, способствующим увеличению частоты заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Наряду с анергией и истощением Т-клеток , иммуносенесценция относится к основным дисфункциональным состояниям иммунной системы. Однако, хотя анергия Т-клеток является обратимым состоянием, по состоянию на 2020 год не было разработано никаких методов обращения иммуносенесценции. [6] [7]

Иммуносенесценция не является случайным деградирующим явлением, скорее, она, по-видимому, обратно повторяет эволюционную модель. Большинство параметров, на которые влияет иммуносенесценция, по-видимому, находятся под генетическим контролем. [8] Иммуносенесценция может рассматриваться как результат постоянного вызова неизбежного воздействия различных антигенов, таких как вирусы и бактерии . [9]

Возрастное снижение иммунной функции

Старение иммунной системы — противоречивое явление. Старение относится к репликативному старению из клеточной биологии , которое описывает состояние, когда верхний предел деления клеток ( предел Хейфлика ) превышен, и такие клетки совершают апоптоз или теряют свои функциональные свойства. Иммуносенесценция обычно означает сильный сдвиг как структурных, так и функциональных параметров, который имеет клинически значимый результат. [10] Инволюция тимуса , вероятно, является наиболее значимым фактором, ответственным за иммуносенесценцию. Инволюция тимуса распространена у большинства млекопитающих; у людей она начинается после полового созревания , поскольку иммунологическая защита от большинства новых антигенов необходима в основном в младенчестве и детстве. [11]

Основной характеристикой иммуносенецентного фенотипа является сдвиг в распределении субпопуляции Т-клеток. По мере инволюции тимуса количество наивных Т-клеток (особенно CD8+ ) уменьшается, таким образом, наивные Т-клетки гомеостатически пролиферируют в Т-клетки памяти в качестве компенсации. [5] Считается, что преобразование в фенотип памяти может быть ускорено путем повторной стимуляции иммунной системы персистирующими патогенами , такими как ЦМВ и ВПГ . По оценкам, к 40 годам от 50% до 85% взрослых заражаются цитомегаловирусом человека ( ЦМВ ). [1] Повторные инфекции латентными вирусами герпеса могут истощать иммунную систему пожилых людей. [12] Последовательная, повторяющаяся стимуляция такими патогенами приводит к преимущественной дифференциации фенотипа памяти Т-клеток, и в обзоре 2020 года сообщается, что предшественники Т-клеток CD8+, специфичные для самых редких и менее часто встречающихся антигенов, теряют больше всего. [5] Такое смещение распределения приводит к повышению восприимчивости к нестойким инфекциям, раку, аутоиммунным заболеваниям, сердечно-сосудистым заболеваниям и многим другим. [13] [14]

Т-клетки — не единственные иммунные клетки, на которые влияет старение:

В дополнение к изменениям в иммунных реакциях, полезные эффекты воспаления , направленные на нейтрализацию опасных и вредных агентов в раннем возрасте и во взрослом возрасте, становятся пагубными в конце жизни в период, в значительной степени не предусмотренный эволюцией, согласно теории антагонистической плейотропии старения. [25] Изменения в лимфоидном компартменте не являются единственной причиной нарушения работы иммунной системы . Хотя производство миелоидных клеток, по-видимому, не снижается с возрастом, макрофаги становятся дисрегулируемыми в результате изменений окружающей среды. [26]

Т-клеточные биомаркеры возрастной дисфункции

Функциональная способность Т-клеток больше всего зависит от эффектов старения. Возрастные изменения очевидны на всех стадиях развития Т-клеток, что делает их значимым фактором иммуностарения. [27] Снижение функции Т-клеток начинается с прогрессирующей инволюции тимуса , который является органом, необходимым для созревания Т-клеток. Это снижение, в свою очередь, снижает выработку ИЛ-2 [28] [29] и сокращение/истощение количества тимоцитов (т. е. незрелых Т-клеток), тем самым уменьшая выход периферических наивных Т-клеток. [30] [31] После созревания и циркуляции по всей периферической системе Т-клетки претерпевают пагубные возрастные изменения. Это оставляет организм практически лишенным девственных Т-клеток, что делает его более подверженным различным заболеваниям. [9]

Вызовы

У пожилых людей часто наблюдаются неспецифические признаки и симптомы, а признаки очаговой инфекции часто отсутствуют или замаскированы хроническими заболеваниями. [2] Это усложняет диагностику и лечение.

Вакцинация пожилых людей

Снижение эффективности вакцинации у пожилых людей обусловлено их ограниченной способностью реагировать на иммунизацию новыми неперсистирующими патогенами и коррелирует как с изменениями CD4:CD8, так и с нарушением функции дендритных клеток. [48] Таким образом, вакцинация на более ранних этапах жизни, по всей вероятности, будет более эффективной, хотя продолжительность эффекта варьируется в зависимости от патогена. [49] [10]

Спасение фенотипа пожилого возраста

Удаление стареющих клеток с помощью сенолитических соединений было предложено в качестве метода повышения иммунитета при старении. [50]

Старение иммунной системы у мышей может быть частично ограничено путем восстановления роста тимуса, что может быть достигнуто путем трансплантации пролиферативных эпителиальных клеток тимуса от молодых мышей. [51] Было доказано, что метформин замедляет старение в доклинических исследованиях. [52] Его защитный эффект, вероятно, вызван в первую очередь нарушением метаболизма митохондрий, в частности снижением продукции реактивного кислорода [53] или увеличением соотношения АМФ:АТФ [54] и снижением соотношения НАД/НАДН. Кофермент НАД+ снижается в различных тканях в зависимости от возраста, и, таким образом, изменения, связанные с окислительно-восстановительным потенциалом, по-видимому, имеют решающее значение в процессе старения, [55] и добавки НАД+ могут оказывать защитное действие. [56] Рапамицин , противоопухолевый и иммунодепрессант, действует аналогичным образом. [57]

Ссылки

  1. ^ ab Pangrazzi L, Weinberger B (февраль 2020 г.). "Т-клетки, старение и старение". Experimental Gerontology . 134 : 110887. doi : 10.1016/j.exger.2020.110887. PMID  32092501. S2CID  211237913.
  2. ^ ab Ginaldi L, Loreto MF, Corsi MP, Modesti M, De Martinis M (август 2001 г.). «Иммуносенесценция и инфекционные заболевания». Microbes and Infection . 3 (10): 851–857. doi :10.1016/S1286-4579(01)01443-5. PMID  11580980.
  3. ^ Letendre C, Sawyer E, Young LJ, Old JM (2018). "Иммуносенесценция у семелепожающих сумчатых, краснохвостых phascogale calura (Phascogale calura)". BMC Zoology . 3 : 10. doi : 10.1186/s40850-018-0036-3 . S2CID  53496572.
  4. ^ Letendre C, Young LJ, Old JM (октябрь 2018 г.). «Ограничения в изоляции и стимуляции мононуклеарных клеток селезенки у сумчатых дасюрид, Phascogale calura». BMC Research Notes . 11 (1): 712. doi : 10.1186/s13104-018-3824-5 . PMC 6180634. PMID  30305168 . 
  5. ^ abc Николич-Цугич Дж, Радд БД (август 2010 г.). «Иммунная память и старение: бесконечный или конечный ресурс?». Current Opinion in Immunology . 22 (4): 535–540. doi :10.1016/j.coi.2010.06.011. PMC 2925022. PMID  20674320 . 
  6. ^ ab Crespo J, Sun H, Welling TH, Tian Z, Zou W (апрель 2013 г.). «Анергия Т-клеток, истощение, старение и стволовость в микроокружении опухоли». Current Opinion in Immunology . 25 (2): 214–221. doi :10.1016/j.coi.2012.12.003. PMC 3636159. PMID  23298609 . 
  7. ^ Чжан Z, Лю S, Чжан B, Цяо L, Чжан Y, Чжан Y (2020). «Дисфункция Т-клеток и истощение при раке». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 : 17. doi : 10.3389/fcell.2020.00017 . PMC 7027373. PMID  32117960. 
  8. ^ abc Franceschi C, Valensin S, Fagnoni F, Barbi C, Bonafè M (декабрь 1999 г.). «Биомаркеры иммуностарения в эволюционной перспективе: проблема гетерогенности и роль антигенной нагрузки». Experimental Gerontology . 34 (8): 911–921. doi :10.1016/S0531-5565(99)00068-6. PMID  10673145. S2CID  32614875.
  9. ^ ab Franceschi C, Bonafè M, Valensin S (февраль 2000 г.). «Иммуносенесценция человека: преобладание врожденного иммунитета, отсутствие клонотипического иммунитета и заполнение иммунологического пространства». Вакцина . 18 (16): 1717–1720. doi :10.1016/S0264-410X(99)00513-7. PMID  10689155.
  10. ^ abc Pawelec G (май 2018). «Возраст и иммунитет: что такое «иммуносенесценция»?». Экспериментальная геронтология . 105 : 4–9. doi :10.1016/j.exger.2017.10.024. PMID  29111233. S2CID  46819839.
  11. ^ Shanley DP, Aw D, Manley NR, Palmer DB (июль 2009 г.). «Эволюционная перспектива механизмов иммуностарения». Trends in Immunology . 30 (7): 374–381. doi :10.1016/j.it.2009.05.001. PMID  19541538.
  12. ^ Николич-Цугич Дж (2008). «Старение и пожизненное поддержание подмножеств Т-клеток в условиях латентных персистирующих инфекций». Nature Reviews Immunology . 8 (7): 512–522. doi :10.1038/nri2318. PMC 5573867. PMID  18469829 . 
  13. ^ Hakim FT, Gress RE (сентябрь 2007 г.). «Иммуносенесценция: дефицит адаптивного иммунитета у пожилых людей». Tissue Antigens . 70 (3): 179–189. doi : 10.1111/j.1399-0039.2007.00891.x . PMID  17661905.
  14. ^ Haq K, McElhaney JE (август 2014 г.). «Иммуносенесценция: вакцинация против гриппа и пожилые люди». Current Opinion in Immunology . 29 : 38–42. doi :10.1016/j.coi.2014.03.008. PMID  24769424.
  15. ^ Монга И, Каур К, Дханда С (март 2022 г.). «Возвращаясь к гемопоэзу: применение транскриптомики больших объемов и отдельных клеток для анализа транскрипционной гетерогенности в гемопоэтических стволовых клетках». Briefings in Functional Genomics . 21 (3): 159–176. doi : 10.1093/bfgp/elac002. PMID  35265979.
  16. ^ Высокочастотные электромагнитные волны, такие как гамма- и рентгеновские лучи, могут проникать в ДНК и повреждать ее. Ito K, Hirao A, Arai F, Matsuoka S, Takubo K, Hamaguchi I и др. (октябрь 2004 г.). «Регулирование окислительного стресса с помощью ATM необходимо для самообновления гемопоэтических стволовых клеток». Nature . 431 (7011): 997–1002. Bibcode :2004Natur.431..997I. doi :10.1038/nature02989. PMID  15496926. S2CID  4370804.
  17. ^ Лорд Дж. М., Бутчер С., Киллампали В., Ласселлес Д., Салмон М. (сентябрь 2001 г.). «Старение нейтрофилов и иммунное старение». Механизмы старения и развития . 122 (14): 1521–1535. doi :10.1016/S0047-6374(01)00285-8. PMID  11511394. S2CID  1898942.
  18. ^ Stout RD, Suttles J (июнь 2005 г.). «Иммуносенесценция и функциональная пластичность макрофагов: нарушение регуляции функции макрофагов из-за возрастных изменений микросреды». Immunological Reviews . 205 : 60–71. doi :10.1111/j.0105-2896.2005.00260.x. PMC 1201508 . PMID  15882345. 
  19. ^ Bruunsgaard H, Pedersen AN, Schroll M, Skinhøj P, Pedersen BK (декабрь 2001 г.). «Снижение активности естественных клеток-киллеров связано с атеросклерозом у пожилых людей». Experimental Gerontology . 37 (1): 127–136. doi :10.1016/S0531-5565(01)00162-0. PMID  11738153. S2CID  32717204.
  20. ^ ab Mocchegiani E, Malavolta M (август 2004 г.). «Функции NK- и NKT-клеток при иммуносенесценции». Aging Cell . 3 (4): 177–184. doi : 10.1111/j.1474-9728.2004.00107.x . PMID  15268751. S2CID  19710282.
  21. ^ Uyemura K, Castle SC, Makinodan T (апрель 2002 г.). «Хрупкие пожилые люди: роль дендритных клеток в восприимчивости к инфекции». Механизмы старения и развития . 123 (8): 955–962. doi :10.1016/S0047-6374(02)00033-7. PMID  12044944. S2CID  11558962.
  22. ^ Sanchez-Correa B, Campos C, Pera A, Bergua JM, Arcos MJ, Bañas H и др. (апрель 2016 г.). «Иммуносенесценция естественных клеток-киллеров у пациентов с острым миелоидным лейкозом: новые цели для иммунотерапевтических стратегий?». Cancer Immunology, Immunotherapy . 65 (4): 453–463. doi :10.1007/s00262-015-1720-6. PMC 11029066. PMID 26059279.  S2CID 20498123  . 
  23. ^ Gibson KL, Wu YC, Barnett Y, Duggan O, Vaughan R, Kondeatis E и др. (февраль 2009 г.). «Разнообразие B-клеток уменьшается в старости и коррелирует с плохим состоянием здоровья». Aging Cell . 8 (1): 18–25. doi :10.1111/j.1474-9726.2008.00443.x. PMC 2667647 . PMID  18986373. 
  24. ^ Хан С, Ян К, Озен З, Пэн В, Маринова Э, Келсо Г, Чжэн Б (февраль 2003 г.). «Повышенная дифференциация плазматических клеток селезенки, но сниженное количество долгоживущих высокоаффинных плазматических клеток костного мозга у старых мышей». Журнал иммунологии . 170 (3): 1267–1273. doi : 10.4049/jimmunol.170.3.1267 . PMID  12538685.
  25. ^ Франчески С., Бонафе М., Валенсен С., Оливьери Ф., Де Лука М., Оттавиани Э., Де Бенедиктис Г. (июнь 2000 г.). «Воспаление старения. Эволюционный взгляд на иммуностарение». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 908 (1): 244–254. Бибкод : 2000NYASA.908..244F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. PMID  10911963. S2CID  1843716.
  26. ^ Камбьер Дж (июнь 2005 г.). «Иммуносенесценция: проблема лимфопоэза, гомеостаза, микроокружения и сигнализации». Immunological Reviews . 205 : 5–6. doi :10.1111/j.0105-2896.2005.00276.x. PMID  15882340. S2CID  39130596.
  27. ^ Linton PJ, Lustgarten J, Thoman M (2006). «Функция Т-клеток у пожилых людей: уроки, извлеченные из моделей животных». Clinical and Applied Immunology Reviews . 6 (2): 73–97. doi :10.1016/j.cair.2006.06.001.
  28. ^ Effros RB (апрель 2004 г.). «Репликативная сенесценция Т-клеток CD8: влияние на старение человека». Experimental Gerontology . 39 (4): 517–524. doi :10.1016/j.exger.2003.09.024. PMID  15050285. S2CID  2954461.
  29. ^ Malek TR, Bayer AL (сентябрь 2004 г.). «Толерантность, а не иммунитет, в решающей степени зависит от IL-2». Nature Reviews. Иммунология . 4 (9): 665–674. doi :10.1038/nri1435. PMID  15343366. S2CID  8449323.
  30. ^ Аспиналл Р., Эндрю Д. (июль 2000 г.). «Инволюция тимуса при старении». Журнал клинической иммунологии . 20 (4): 250–256. doi :10.1023/A:1006611518223. PMID  10939712. S2CID  25042349.
  31. ^ Мин Х, Монтесино-Родригес Э, Доршкинд К (июль 2004 г.). «Снижение потенциала развития интратимических предшественников Т-клеток с возрастом». Журнал иммунологии . 173 (1): 245–250. doi : 10.4049/jimmunol.173.1.245 . PMID  15210781.
  32. ^ Hadrup SR, Strindhall J, Køllgaard T, Seremet T, Johansson B, Pawelec G и др. (февраль 2006 г.). «Продольные исследования клонально расширенных Т-клеток CD8 выявляют сокращение репертуара, предсказывающее смертность, и увеличение числа дисфункциональных Т-клеток, специфичных для цитомегаловируса, у очень пожилых людей». Журнал иммунологии . 176 (4): 2645–2653. doi : 10.4049/jimmunol.176.4.2645 . PMID  16456027.
  33. ^ abcd Voehringer D, Koschella M, Pircher H (ноябрь 2002 г.). «Отсутствие пролиферативной способности эффекторных и Т-клеток памяти человека, экспрессирующих лектин-подобный рецептор клеток-киллеров G1 (KLRG1)». Кровь . 100 (10): 3698–3702. doi : 10.1182/blood-2002-02-0657 . PMID  12393723.
  34. ^ Lefebvre JS, Maue AC, Eaton SM, Lanthier PA, Tighe M, Haynes L (октябрь 2012 г.). «Стареющая микросреда способствует возрастным функциональным дефектам CD4 T-клеток у мышей». Aging Cell . 11 (5): 732–740. doi :10.1111/j.1474-9726.2012.00836.x. PMC 3444657 . PMID  22607653. 
  35. ^ Fülöp T, Gagné D, Goulet AC, Desgeorges S, Lacombe G, Arcand M, Dupuis G (апрель 1999 г.). «Возрастное нарушение активности p56lck и ZAP-70 в человеческих Т-лимфоцитах, активированных через комплекс TcR/CD3». Experimental Gerontology . 34 (2): 197–216. doi :10.1016/S0531-5565(98)00061-8. PMID  10363787. S2CID  42659829.
  36. ^ ab Murciano C, Villamón E, Yáñez A, O'Connor JE, Gozalbo D, Gil ML (декабрь 2006 г.). «Нарушение иммунного ответа на Candida albicans у пожилых мышей». Журнал медицинской микробиологии . 55 (ч. 12): 1649–1656. doi : 10.1099/jmm.0.46740-0 . PMID  17108267.
  37. ^ ab Ouyang Q, Wagner WM, Voehringer D, Wikby A, Klatt T, Walter S, et al. (август 2003 г.). "Возрастное накопление специфических для ЦМВ CD8+ Т-клеток, экспрессирующих ингибирующий лектин-подобный рецептор клеток-киллеров G1 (KLRG1)". Experimental Gerontology . 38 (8): 911–920. doi :10.1016/S0531-5565(03)00134-7. PMID  12915213. S2CID  44591282.
  38. ^ ab Naylor K, Li G, Vallejo AN, Lee WW, Koetz K, Bryl E и др. (июнь 2005 г.). «Влияние возраста на генерацию Т-клеток и разнообразие TCR». Журнал иммунологии . 174 (11): 7446–7452. doi : 10.4049/jimmunol.174.11.7446 . PMID  15905594.
  39. ^ ab Weng NP (май 2006 г.). «Старение иммунной системы: насколько адаптивная иммунная система может адаптироваться?». Иммунитет . 24 (5): 495–499. doi :10.1016/j.immuni.2006.05.001. PMC 2266981. PMID 16713964  . 
  40. ^ Huff WX, Kwon JH, Henriquez M, Fetcko K, Dey M (июнь 2019 г.). «Развивающаяся роль иммуностареющих Т-клеток CD8+CD28− в иммунологии рака». International Journal of Molecular Sciences . 20 (11): 2810. doi : 10.3390/ijms20112810 . PMC 6600236. PMID  31181772 . 
  41. ^ Manser AR, Uhrberg M (апрель 2016 г.). «Возрастные изменения в репертуарах естественных клеток-киллеров: влияние на функцию NK-клеток и иммунный надзор». Иммунология рака, иммунотерапия . 65 (4): 417–426. doi :10.1007/s00262-015-1750-0. PMC 11028690. PMID 26288343.  S2CID 32642259  . 
  42. ^ Yang OO, Lin H, Dagarag M, Ng HL, Effros RB, Uittenbogaart CH (февраль 2005 г.). «Снижение экспрессии перфорина и гранзима B в стареющих ВИЧ-1-специфических цитотоксических Т-лимфоцитах». Вирусология . 332 (1): 16–19. doi : 10.1016/j.virol.2004.11.028 . PMID  15661136.
  43. ^ Sunderkötter C, Kalden H, Luger TA (октябрь 1997 г.). «Старение и иммунная система кожи». Архивы дерматологии . 133 (10): 1256–1262. doi :10.1001/archderm.133.10.1256. PMID  9382564.
  44. ^ Shimatani K, Nakashima Y, Hattori M, Hamazaki Y, Minato N (сентябрь 2009 г.). «PD-1+ фенотип памяти CD4+ T-клетки, экспрессирующие C/EBPalpha, лежат в основе иммунодепрессии T-клеток при старении и лейкемии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15807–15812. Bibcode : 2009PNAS..10615807S. doi : 10.1073/pnas.0908805106 . PMC 2739871. PMID  19805226 . 
  45. ^ Henson SM, Lanna A, Riddell NE, Franzese O, Macaulay R, Griffiths SJ и др. (сентябрь 2014 г.). «Сигнализация p38 ингибирует mTORC1-независимую аутофагию в стареющих человеческих CD8⁺ T-клетках». Журнал клинических исследований . 124 (9): 4004–4016. doi : 10.1172/JCI75051. PMC 4151208. PMID  25083993. 
  46. ^ Тахир С., Фукушима И., Сакамото К., Сато К., Фудзита Х., Иноуэ Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Популяция фолликулярных клеток CD153+CD4+ T с признаками старения клеток играет решающую роль в патогенезе волчанки через продукцию остеопонтина». Журнал иммунологии . 194 (12): 5725–5735. doi : 10.4049/jimmunol.1500319. hdl : 2433/202671 . PMID  25972477. S2CID  12736294.
  47. ^ Wang YH, Yu XH, Luo SS, Han H (2015-10-08). «Комплексное профилирование кольцевой РНК показывает, что кольцевая РНК100783 участвует в хроническом старении CD8(+)T-клеток, связанном с CD28». Иммунитет и старение . 12 (1): 17. doi : 10.1186/s12979-015-0042-z . PMC 4597608. PMID  26451160 . 
  48. ^ Schulz AR, Mälzer JN, Domingo C, Jürchott K, Grützkau A, Babel N и др. (Ноябрь 2015 г.). «Низкая активность тимуса и количество дендритных клеток связаны с иммунным ответом на первичную вирусную инфекцию у пожилых людей». Журнал иммунологии . 195 (10): 4699–4711. doi : 10.4049/jimmunol.1500598 . PMID  26459351. S2CID  24146051.
  49. ^ Fuertes Marraco SA, Soneson C, Cagnon L, Gannon PO, Allard M, Abed Maillard S и др. (апрель 2015 г.). «Длительная память CD8+ T-клеток, подобных стволовым клеткам, с наивно-подобным профилем при вакцинации против желтой лихорадки». Science Translational Medicine . 7 (282): 282ra48. doi :10.1126/scitranslmed.aaa3700. PMID  25855494. S2CID  21394251.
  50. ^ Chambers ES, Akbar AN (2020). «Может ли блокирование воспаления усилить иммунитет во время старения?». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 145 (5): 1323–1331. doi :10.1016/j.jaci.2020.03.016. PMID  32386656.
  51. ^ Kim MJ, Miller CM, Shadrach JL, Wagers AJ, Serwold T (май 2015 г.). «Молодые пролиферативные эпителиальные клетки тимуса приживаются и функционируют в стареющих тимусах». Журнал иммунологии . 194 (10): 4784–4795. doi :10.4049/jimmunol.1403158. PMC 4481326. PMID  25870244 . 
  52. ^ Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA (июнь 2016 г.). «Метформин как инструмент для борьбы со старением». Клеточный метаболизм . 23 (6): 1060–1065. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.011. PMC 5943638. PMID  27304507 . 
  53. ^ Kane DA, Anderson EJ, Price JW, Woodlief TL, Lin CT, Bikman BT и др. (сентябрь 2010 г.). «Метформин селективно ослабляет митохондриальную эмиссию H2O2, не влияя на дыхательную способность скелетных мышц тучных крыс». Free Radical Biology & Medicine . 49 (6): 1082–1087. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.022. PMC 2921476. PMID  20600832 . 
  54. ^ El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X (январь 2000 г.). «Диметилбигуанид ингибирует клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс I дыхательной цепи». Журнал биологической химии . 275 (1): 223–228. doi : 10.1074/jbc.275.1.223 . PMID  10617608.
  55. ^ Madiraju AK, Qiu Y, Perry RJ, Rahimi Y, Zhang XM, Zhang D и др. (сентябрь 2018 г.). «Метформин ингибирует глюконеогенез через окислительно-восстановительный механизм in vivo». Nature Medicine . 24 (9): 1384–1394. doi :10.1038/s41591-018-0125-4. PMC 6129196 . PMID  30038219. 
  56. ^ Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (март 2018 г.). «Терапевтический потенциал молекул, повышающих уровень НАД: доказательства in vivo». Cell Metabolism . 27 (3): 529–547. doi :10.1016/j.cmet.2018.02.011. PMC 6342515 . PMID  29514064. 
  57. ^ Попович ИГ, Анисимов ВН, Забежинский МА, Семенченко АВ, Тындык МЛ, Юрова МН, Благосклонный МВ (май 2014). "Продление срока службы и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, леченных низкими прерывистыми дозами рапамицина". Cancer Biology & Therapy . 15 (5): 586–592. doi :10.4161/cbt.28164. PMC 4026081 . PMID  24556924.