stringtranslate.com

Малая молекула

В молекулярной биологии и фармакологии малая молекула или микромолекула представляет собой низкомолекулярное (< 1000 дальтон [1] ) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс , с размером порядка 1 нм . Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы; термины эквивалентны в литературе. Более крупные структуры , такие как нуклеиновые кислоты и белки , а также многие полисахариды , не являются маленькими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются малыми молекулами. Малые молекулы могут быть использованы в качестве исследовательских инструментов для изучения биологических функций , а также в качестве лидеров в разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут ингибировать определенную функцию белка или нарушать белок-белковые взаимодействия . [2]

Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени . Малые молекулы могут выполнять множество биологических функций или применений, служа сигнальными молекулами для клеток , лекарствами в медицине , пестицидами в сельском хозяйстве и во многих других целях. Эти соединения могут быть природными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут оказывать благотворное воздействие на заболевание (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).

Отсечение молекулярной массы

Верхний предел молекулярной массы небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны и достигать внутриклеточных мест действия. [1] [3] Это ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности , поскольку оно обеспечивает трансклеточный транспорт через эпителиальные клетки кишечника. Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и метаболизмом при первом прохождении от умеренного до низкого . Несколько более низкое пороговое значение молекулярной массы в 500 дальтон (как часть « правила пяти ») было рекомендовано для кандидатов на пероральные низкомолекулярные препараты на основании наблюдения, что показатели клинического истощения значительно снижаются, если молекулярная масса поддерживается ниже этого предела. [4] [5]

Наркотики

Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут представлять собой белки (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разрушаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникнуть через клеточные мембраны . Малые молекулы абсорбируются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если их назначают в виде пролекарств . Одним из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) перед биологическими препаратами с «крупными молекулами» является то, что многие малые молекулы можно принимать перорально, тогда как биологические препараты обычно требуют инъекций или другого парентерального введения. [6] Маломолекулярные лекарства также обычно проще в производстве и дешевле для покупателя. Обратной стороной является то, что не все мишени поддаются модификации с помощью низкомолекулярных препаратов; бактерии и рак часто устойчивы к их воздействию. [7]

Вторичные метаболиты

Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят низкомолекулярные вторичные метаболиты , также известные как натуральные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве исследовательских инструментов и средств для открытия новых лекарств. [8] Примеры вторичных метаболитов включают:

Инструменты исследования

Пример клеточной культуры: небольшая молекула как инструмент вместо белка. В клеточной культуре для получения линии поджелудочной железы из мезодермальных стволовых клеток сигнальный путь ретиноевой кислоты должен быть активирован, в то время как путь звукового ежа ингибируется, что можно сделать путем добавления в среду антител против shh , белка, взаимодействующего с Hedgehog , или циклопамина , где первые две молекулы представляют собой белки, а последняя — небольшую молекулу. [9]

Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но могут также ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным центром или аллостерическим сайтом .

Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат-13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу C , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. [10] Также существует интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , примеры включают ренчнолол (молекула в форме гаечного ключа). [11]

Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез [12] или интерферометрия двойной поляризации, для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых индуцированных конформационных изменений .

Антигеномная терапия

Маломолекулярная антигеномная терапия , или SMAT, относится к технологии биозащиты , которая нацелена на сигнатуры ДНК , обнаруженные во многих боевых биологических агентах. SMAT — это новые препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальное, противовирусное и противомалярийное действие в единый терапевтический препарат, обеспечивающий существенную экономию и логистические преимущества для врачей и военных. [13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Macielag MJ (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность». В Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . Спрингер. стр. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1. Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
  2. ^ Аркин М.Р., Уэллс Дж.А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к мечте». Nature Reviews Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. дои : 10.1038/nrd1343. PMID  15060526. S2CID  13879559.
  3. ^ Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Дж. Мед. Хим . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n. ПМИД  12036371. 
  4. ^ Липински, Калифорния (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007. ПМИД  24981612.
  5. ^ Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  6. ^ Саманен Дж (2013). «Глава 5.2 Чем СМД отличаются от биомолекулярных препаратов?». Ганелин Ч.Р., Джефферис Р., Робертс С.М. (ред.). Введение в исследования и разработки биологических и низкомолекулярных лекарств: теория и тематические исследования (под ред. Kindle). Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 161–203. дои : 10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4. ISBN 978-0-12-397176-0. Таблица 5.13: Способ применения: Малые молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.
  7. ^ Нго, Хай X.; Гарно-Цодикова, Сильви (23 апреля 2018 г.). «Какие лекарства будущего?». МедХимКомм . 9 (5): 757–758. дои : 10.1039/c8md90019a. ISSN  2040-2503. ПМК 6072476 . ПМИД  30108965. 
  8. ^ Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования по химии натуральных продуктов . Том. 36. Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9.
  9. ^ Мфопу Дж.К., Де Гроот В., Сюй X, Хаймберг Х., Боувенс Л. (май 2007 г.). «Sonic hedgehog и другие растворимые факторы дифференцировки эмбриоидных тел подавляют развитие поджелудочной железы». Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . PMID  17272496. S2CID  32726998.
  10. ^ Voet JG, Voet D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: Дж. Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-58651-7.
  11. ^ Ко JT, Чжэн Дж (сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции». АКС хим. Биол . 2 (9): 599–601. дои : 10.1021/cb700183s . ПМИД  17894442.
  12. ^ Винкен CJ, Бааске П., Ротбауэр У., Браун Д., Дур С. (2010). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Нат Коммун . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W. дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД  20981028.
  13. ^ Левин Д.С. (2003). «Обновление компании биозащиты». Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 г.

Внешние ссылки