stringtranslate.com

Интерлейкин 5

Интерлейкин 5 ( ИЛ-5 ) — это интерлейкин, вырабатываемый Т-хелперными клетками 2-го типа и тучными клетками .

Функция

Связываясь с рецептором интерлейкина-5 , интерлейкин 5 стимулирует рост В-клеток и увеличивает секрецию иммуноглобулинов — в первую очередь IgA . Он также является ключевым медиатором в активации эозинофилов .

Структура

ИЛ-5 - это 115- аминокислотный (у человека, 133 у мыши) -длинный цитокин T h 2 , который является частью гемопоэтического семейства. В отличие от других членов этого семейства цитокинов (а именно интерлейкина 3 и ГМ-КСФ ), этот гликопротеин в своей активной форме является гомодимером. [5]

Экспрессия тканей

Ген IL-5 расположен на хромосоме 11 у мышей и на хромосоме 5 у людей, в непосредственной близости от генов, кодирующих IL-3 , IL-4 и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов ( GM-CSF ), [6] [7] , которые часто коэкспрессируются в клетках Th2 . IL-5 также экспрессируется эозинофилами [8] и был обнаружен в тучных клетках астматических дыхательных путей с помощью иммуногистохимии . [9] Экспрессия IL-5 регулируется несколькими факторами транскрипции, включая GATA3 . [10]

Клиническое значение

ИЛ-5 уже давно ассоциируется с причиной нескольких аллергических заболеваний, включая аллергический ринит и астму , при которых наблюдается значительное увеличение числа циркулирующих, дыхательных тканей и индуцированных эозинофилов мокроты . [11] Учитывая высокую согласованность эозинофилов и, в частности, аллергической астматической патологии, широко распространено мнение, что эозинофилы играют важную роль в патологии этого заболевания. [12]

По состоянию на 2019 год существуют два одобренных FDA моноклональных антитела , которые ингибируют ИЛ-5, меполизумаб и реслизумаб . Кроме того, антитело бенрализумаб блокирует рецептор интерлейкина-5 . Все три препарата используются для лечения тяжелой эозинофильной астмы [13] и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА). [14] Другое антитело, депемокимаб (GSK3511294), находится в стадии разработки. [15]

Некоторые аналоги гидроксиэтиламинометилбензимидазола продемонстрировали ингибирование ИЛ-5 in vitro . [16]

Влияние на эозинофилы

Эозинофилы — это терминально дифференцированные гранулоциты, встречающиеся у большинства млекопитающих . Основная роль этих клеток у здорового хозяина заключается в устранении связанных с антителами паразитов посредством высвобождения цитотоксических гранулярных белков. [17] Учитывая, что эозинофилы являются основными клетками, экспрессирующими IL-5Rα , неудивительно, что этот тип клеток реагирует на IL-5. Фактически, IL-5 был первоначально обнаружен как фактор, стимулирующий колонии эозинофилов, [18] является основным регулятором накопления эозинофилов в тканях и может модулировать поведение эозинофилов на каждой стадии от созревания до выживания. Меполизумаб — это моноклональное антитело-антагонист IL-5, которое может снижать чрезмерную эозинофилию.

При лимфоме Ходжкина обычно наблюдается эозинофилия , которая, как полагают, связана с повышенной продукцией ИЛ-5. [19]

Взаимодействия

Было показано, что ИЛ-5 взаимодействует с альфа -субъединицей рецептора интерлейкина 5. [20] [21] [22]

Рецепторы

Рецептор IL-5 состоит из α- и βc- цепи. [23] Субъединица α специфична для молекулы IL-5, тогда как субъединица βc также распознается интерлейкином 3 (IL-3) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF). [23] [24] Гликозилирование остатка Asn 196 субъединицы Rα, по-видимому, необходимо для связывания IL-5. [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113525 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036117 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Milburn MV, Hassell AM, Lambert MH, Jordan SR, Proudfoot AE, Graber P, Wells TN (май 1993). "Новая конфигурация димера, выявленная с помощью кристаллической структуры при разрешении 2,4 А человеческого интерлейкина-5". Nature . 363 (6425): 172–176. Bibcode :1993Natur.363..172M. doi :10.1038/363172a0. PMID  8483502. S2CID  4254991.
  6. ^ Lee JS, Campbell HD, Kozak CA, Young IG (март 1989). «Гены IL-4 и IL-5 тесно связаны и являются частью кластера генов цитокинов на мышиной хромосоме 11». Somatic Cell and Molecular Genetics . 15 (2): 143–152. doi :10.1007/BF01535075. PMID  2784591. S2CID  41719900.
  7. ^ van Leeuwen BH, Martinson ME, Webb GC, Young IG (апрель 1989). «Молекулярная организация кластера генов цитокинов, включающего гены человеческого IL-3, IL-4, IL-5 и GM-CSF, на человеческой хромосоме 5». Blood . 73 (5): 1142–1148. doi : 10.1182/blood.V73.5.1142.1142 . PMID  2564789.
  8. ^ Dubucquoi S, Desreumaux P, Janin A, Klein O, Goldman M, Tavernier J, et al. (Февраль 1994). «Синтез интерлейкина 5 эозинофилами: связь с гранулами и иммуноглобулин-зависимой секрецией». Журнал экспериментальной медицины . 179 (2): 703–708. doi :10.1084/jem.179.2.703. PMC 2191391. PMID  8294877 . 
  9. ^ Bradding P, Roberts JA, Britten KM, Montefort S, Djukanovic R, Mueller R и др. (май 1994 г.). «Интерлейкин-4, -5 и -6 и фактор некроза опухоли-альфа в нормальных и астматических дыхательных путях: доказательства того, что тучные клетки человека являются источником этих цитокинов». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 10 (5): 471–480. doi :10.1165/ajrcmb.10.5.8179909. PMID  8179909.
  10. ^ Kaminuma O, Mori A, Kitamura N, Hashimoto T, Kitamura F, Inokuma S, Miyatake S (2005). «Роль GATA-3 в транскрипции гена IL-5 CD4+ T-клетками пациентов с астмой». Международный архив аллергии и иммунологии . 137 (Приложение 1): 55–59. doi :10.1159/000085433. PMID  15947486. S2CID  25517499.
  11. ^ Shen HH, Ochkur SI, McGarry MP, Crosby JR, Hines EM, Borchers MT и др. (март 2003 г.). «Существует причинно-следственная связь между эозинофилами и развитием аллергических легочных патологий у мышей». Журнал иммунологии . 170 (6): 3296–3305. doi : 10.4049/jimmunol.170.6.3296 . PMID  12626589.
  12. ^ Sanderson CJ (июнь 1992 г.). «Интерлейкин-5, эозинофилы и болезнь». Blood . 79 (12): 3101–3109. doi : 10.1182/blood.V79.12.3101.3101 . PMID  1596561.
  13. ^ «Антиинтерлейкин-5-терапия при тяжелой астме: новый терапевтический вариант». Mayo Clinic . 8 января 2019 г. Получено 14 декабря 2023 г.
  14. ^ Berti A, Atzeni F, Dagna L, Del Giacco S, Emmi G, Salvarani C, Vaglio A (февраль 2023 г.). «Нацеливание на путь интерлейкина-5 при EGPA: доказательства, неопределенности и возможности». Annals of the Rheumatic Diseases . 82 (2): 164–168. doi :10.1136/ard-2022-223044. PMID  36357156. S2CID  253457684.
  15. ^ Singh D, Fuhr R, Bird NP, Mole S, Hardes K, Man YL и др. (февраль 2022 г.). «Исследование фазы 1 моноклонального антитела длительного действия против ИЛ-5 GSK3511294 у пациентов с астмой». British Journal of Clinical Pharmacology . 88 (2): 702–712. doi :10.1111/bcp.15002. PMC 9290054 . PMID  34292606. 
  16. ^ Boggu PR, Kim Y, Jung SH (ноябрь 2019 г.). «Открытие аналогов бензимидазола как новых ингибиторов интерлейкина-5». European Journal of Medicinal Chemistry . 181 : 111574. doi : 10.1016/j.ejmech.2019.111574. PMID  31400705. S2CID  199527755.
  17. ^ Giembycz MA, Lindsay MA (июнь 1999). «Фармакология эозинофилов». Pharmacological Reviews . 51 (2): 213–340. PMID  10353986.
  18. ^ Lopez AF, Begley CG, Williamson DJ, Warren DJ, Vadas MA, Sanderson CJ (май 1986). «Фактор дифференцировки эозинофилов у мышей. Эозинофил-специфический колониестимулирующий фактор с активностью для клеток человека». Журнал экспериментальной медицины . 163 (5): 1085–1099. doi :10.1084/jem.163.5.1085. PMC 2188112. PMID  3486243 . 
  19. ^ Ди Бьяджио Э, Санчес-Борхес М, Десенн Дж. Дж., Суарес-Чакон Р., Сомоса Р., Аквателла Г. (июль 1996 г.). «Эозинофилия при болезни Ходжкина: роль интерлейкина 5». Международный архив аллергии и иммунологии . 110 (3): 244–251. дои : 10.1159/000237294. ПМИД  8688671.
  20. ^ Woodcock JM, Zacharakis B, Plaetinck G, Bagley CJ, Qiyu S, Hercus TR и др. (ноябрь 1994 г.). «Три остатка в общей бета-цепи человеческих рецепторов GM-CSF, IL-3 и IL-5 необходимы для связывания GM-CSF и IL-5, но не для высокоаффинного связывания IL-3 и взаимодействия с Glu21 ​​GM-CSF». The EMBO Journal . 13 (21): 5176–5185. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06848.x. PMC 395466 . PMID  7957082. 
  21. ^ Johanson K, Appelbaum E, Doyle M, Hensley P, Zhao B, Abdel-Meguid SS и др. (апрель 1995 г.). «Связывающие взаимодействия человеческого интерлейкина 5 с его альфа-субъединицей рецептора. Крупномасштабное производство, структурные и функциональные исследования рекомбинантных белков, экспрессируемых Drosophila». Журнал биологической химии . 270 (16): 9459–9471. doi : 10.1074/jbc.270.16.9459 . PMID  7721873.
  22. ^ Мурата Ю, Такаки С, Мигита М, Кикучи Ю, Томинага А, Такацу К (февраль 1992 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия рецептора интерлейкина 5 человека». Журнал экспериментальной медицины . 175 (2): 341–351. дои : 10.1084/jem.175.2.341. ПМК 2119102 . ПМИД  1732409. 
  23. ^ ab Tavernier J, Devos R, Cornelis S, Tuypens T, Van der Heyden J, Fiers W, Plaetinck G (сентябрь 1991 г.). "Человеческий высокоаффинный рецептор интерлейкина-5 (IL5R) состоит из альфа-цепи, специфичной для IL5, и бета-цепи, общей с рецептором для GM-CSF". Cell . 66 (6): 1175–1184. doi :10.1016/0092-8674(91)90040-6. PMID  1833065. S2CID  54277241.
  24. ^ Takaki S, Murata Y, Kitamura T, Miyajima A, Tominaga A, Takatsu K (июнь 1993 г. ) . «Восстановление функциональных рецепторов мышиного и человеческого интерлейкина 5». Журнал экспериментальной медицины . 177 (6): 1523–1529. doi :10.1084/jem.177.6.1523. PMC 2191058. PMID  8496674. 
  25. ^ Ishino T, Economou NJ, McFadden K, Zaks-Zilberman M, Jost M, Baxter S, et al. (сентябрь 2011 г.). «Подход белковой инженерии различает функциональную значимость углеводных фрагментов рецептора интерлейкина-5 α». Биохимия . 50 (35): 7546–7556. doi :10.1021/bi2009135. PMID  21770429.

Внешние ссылки