stringtranslate.com

Катепсин

Катепсины ( древнегреческое слово «ката» — «вниз» и хепсеин «кипятить»; сокращенно CTS ) — это протеазы ( ферменты , расщепляющие белки), обнаруженные у всех животных, а также в других организмах. Существует около дюжины представителей этого семейства, которые отличаются своей структурой, каталитическим механизмом и тем, какие белки они расщепляют . Большинство членов активируются при низком pH, обнаруженном в лизосомах . Таким образом, деятельность этого семейства почти полностью лежит внутри этих органелл . Однако есть исключения, такие как катепсин К , который действует внеклеточно после секреции остеокластами при резорбции кости . Катепсины играют жизненно важную роль в клеточном обмене млекопитающих.

Классификация

Клиническое значение

Катепсины участвуют во многих физиологических процессах, участвуют в ряде заболеваний человека. Цистеин -катепсины привлекли значительные усилия исследователей в качестве мишени для лекарств . [1] [2]

Катепсин А

Дефицит этого белка связан с множественными формами галактосиалидоза . Активность катепсина А в лизатах метастатического поражения злокачественной меланомы значительно выше, чем в лизатах первичного очага. Катепсин А повышен в мышцах, умеренно пораженных мышечной дистрофией и денервирующими заболеваниями.

Катепсин Б

Катепсин B может действовать как бета-секретаза 1 , расщепляя белок-предшественник амилоида с образованием бета-амилоида . [10] Сверхэкспрессия кодируемого белка, который является членом семейства пептидаз C1, связана с аденокарциномой пищевода и другими опухолями. [11] Катепсин B также участвует в прогрессировании различных опухолей человека [3], включая рак яичников .

Катепсин Д

Катепсин D ( аспартилпротеаза ), по-видимому, расщепляет различные субстраты, такие как фибронектин и ламинин . В отличие от некоторых других катепсинов, катепсин D обладает некоторой протеазной активностью при нейтральном pH. [12] Высокие уровни этого фермента в опухолевых клетках, по-видимому, связаны с большей инвазивностью.

Катепсин К

Катепсин К является наиболее мощной коллагеназой млекопитающих . Катепсин К участвует в остеопорозе — заболевании, при котором снижение плотности костей приводит к повышенному риску переломов. Остеокласты — это клетки организма, резорбирующие кость, и они секретируют катепсин К для расщепления коллагена , основного компонента неминерального белкового матрикса кости. [13] Катепсин К, среди других катепсинов, играет роль в метастазировании рака посредством деградации внеклеточного матрикса. [14] Было показано, что генетический нокаут катепсина S и K у мышей с атеросклерозом уменьшает размер атеросклеротических поражений. [15] Экспрессия катепсина К в культивируемых эндотелиальных клетках регулируется напряжением сдвига . [16] Также было показано, что катепсин К играет роль в артрите. [17]

Катепсин V

Мышиный катепсин L гомологичен человеческому катепсину V. [18] Было показано, что мышиный катепсин L играет роль в адипогенезе и непереносимости глюкозы у мышей. Катепсин L разрушает фибронектин, рецептор инсулина (IR) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Было показано, что у мышей с дефицитом катепсина L было меньше жировой ткани, более низкие уровни глюкозы и инсулина в сыворотке, больше субъединиц инсулиновых рецепторов, больше транспортера глюкозы (GLUT4) и больше фибронектина, чем у контрольной группы дикого типа. [19]

Ингибиторы

Пять циклических пептидов проявляют ингибирующую активность в отношении человеческих катепсинов L, B, H и K. [20] Несколько ингибиторов прошли клинические испытания , нацеленные на катепсины K и S как перспективные терапевтические средства для лечения остеопороза , остеоартрита и хронической боли . Ингибиторы катепсина К, Релакатиб, Баликатиб и Оданакатиб, были прекращены во время клинических исследований на фазах I, II и III соответственно из-за побочных эффектов. [21] SAR114137, ингибитор катепсина S, не прогрессировал после I фазы хронической боли. В 2022 году STI-1558 , ингибитор катепсина L, получил разрешение FDA на начало I фазы исследований по лечению COVID-19 . [22]

Катепсиновая зимография

Зимография — это тип гель-электрофореза , в котором используется полиакриламидный гель , сополимеризованный с субстратом, для обнаружения активности фермента. Катепсиновая зимография разделяет различные катепсины на основе их миграции через полиакриламидный гель, сополимеризованный с желатиновым субстратом. Электрофорез проводится в невосстанавливающих условиях, а защита ферментов от денатурации осуществляется с помощью лейпептина . [23] После определения концентрации белка в гель загружают равные количества тканевого белка. Затем белку позволяют мигрировать через гель. После электрофореза гель помещают в ренатурирующий буфер, чтобы вернуть катепсинам их нативную конформацию. Затем гель помещают в активационный буфер с определенным pH и оставляют инкубироваться на ночь при 37°C. Этот этап активации позволяет катепсинам разрушать желатиновый субстрат. При окрашивании геля красителем Кумасси синим участки геля, все еще содержащие желатин, кажутся синими. Области геля, где были активны катепсины, выглядят как белые полосы. Этот протокол катепсиновой зимографии использовался для обнаружения фемтомольных количеств зрелого катепсина K. [23] Различные катепсины можно идентифицировать на основе расстояния их миграции из-за их молекулярной массы: катепсин K (~37 кДа), V (~35 кДа) , S (~25 кДа) и L (~20 кДа). Катепсины имеют определенные уровни pH, при которых они обладают оптимальной протеолитической активностью. Катепсин K способен разлагать желатин при pH 7 и 8, но эти уровни pH не обеспечивают активность катепсинов L и V. При pH 4 катепсин V активен, а катепсин К — нет. Регулировка pH активационного буфера может позволить дальнейшую идентификацию типов катепсина. [24]

История

Термин катепсин был придуман в 1929 году Ричардом Вильштеттером и Ойгеном Баманном для описания протеолитической активности лейкоцитов и тканей при слегка кислом pH (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). Самая ранняя запись о «катепсине», обнаруженная в базе данных MEDLINE (например, через PubMed ), находится в Журнале биологической химии в 1949 году. [25] Однако ссылки в этой статье указывают на то, что катепсины были впервые идентифицированы и названы примерно на рубеже веков. 20 век. Большая часть этой более ранней работы была проделана в лаборатории Макса Бергмана , который провел первые несколько десятилетий века, определяя эти протеазы. [26]

Примечательно, что в исследованиях, опубликованных в 1930-х годах (в основном Бергманном), термин «катептические ферменты» использовался для обозначения широкого семейства протеаз, включающего папаин , бромелин и сам катепсин. [27] Первые попытки очистить и охарактеризовать протеазы с использованием гемоглобина были предприняты в то время, когда слово «катепсин» обозначало один фермент; [28] существование множества различных членов семейства катепсинов (например, B, H, L), по-видимому, в то время не было понято. Однако к 1937 году Бергманн и его коллеги начали дифференцировать катепсины в зависимости от их источника в организме человека (например, катепсин печени, катепсин селезенки). [26]

Рекомендации

  1. ^ Новинец, Марко; Ленарчич, Бригита (1 июня 2013 г.). «Папаин-подобные пептидазы: структура, функции и эволюция». Биомолекулярные концепции . 4 (3): 287–308. дои : 10.1515/bmc-2012-0054 . PMID  25436581. S2CID  2112616.
  2. ^ Турок, Вито; Стока, Вероника; Васильева, Ольга; Ренко, Миха; Солнце, Дао; Турок, Борис; Тюрк, Душан (январь 2012 г.). «Цистеиновые катепсины: от структуры, функции и регуляции к новым рубежам». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1824 (1): 68–88. дои : 10.1016/j.bbapap.2011.10.002. ПМК 7105208 . ПМИД  22024571. 
  3. ^ аб Номура Т, Катунума Н (февраль 2005 г.). «Участие катепсинов в инвазии, метастазировании и пролиферации раковых клеток» (PDF) . Дж. Мед. Вкладывать деньги . 52 (1–2): 1–9. дои : 10.2152/jmi.52.1 . ПМИД  15751268.
  4. ^ Липтон П. (октябрь 1999 г.). «Ишемическая гибель клеток в нейронах головного мозга». Физиол. Преподобный . 79 (4): 1431–568. doi : 10.1152/physrev.1999.79.4.1431. ПМИД  10508238.
  5. ↑ Сюй Дж, Ван Х, Дин К, Лу X, Ли Т, Ван Дж, Ван С, Ван Дж (24 октября 2013 г.). «Ингибирование катепсина S оказывает нейропротекторное действие после черепно-мозговой травмы у мышей». Медиаторы воспаления . 2013 (2013): 187873. doi : 10.1155/2013/187873 . ПМЦ 3824312 . ПМИД  24282339. 
  6. ^ Ямасима Т (2013). «Пересмотрите болезнь Альцгеймера с помощью« гипотезы кальпаин-катепсина »- перспективный обзор». Прогресс в неврологии . 105 : 1–23. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. PMID  23499711. S2CID  39292302.
  7. ^ Раптис С.З., Шапиро С.Д., Симмонс П.М., Ченг А.М., Фам К.Т. (июнь 2005 г.). «Сериновая протеаза катепсин G регулирует зависимые от адгезии эффекторные функции нейтрофилов путем модуляции кластеризации интегрина». Иммунитет . 22 (6): 679–91. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.015 . ПМИД  15963783.
  8. ^ Чандран К. (2005). «Эндосомный протеолиз гликопротеина вируса Эбола необходим для заражения». Наука . 308 (5728): 1643–1645. Бибкод : 2005Sci...308.1643C. дои : 10.1126/science.1110656. ПМЦ 4797943 . ПМИД  15831716. 
  9. ^ Я Э, Казлаускас А (март 2007 г.). «Роль катепсинов в физиологии и патологии глаза». Эксп. Глазное разрешение . 84 (3): 383–8. дои : 10.1016/j.exer.2006.05.017. ПМИД  16893541.
  10. ^ Крюк, Грегори; Крюк, Вивиан; Кинди, Марк (1 января 2011 г.). «Ингибитор цистеиновой протеазы, E64d, снижает уровень β-амилоида в мозге и улучшает дефицит памяти на моделях животных с болезнью Альцгеймера, ингибируя активность катепсина B, но не BACE1, активности β-секретазы». Журнал болезни Альцгеймера . 26 (2): 387–408. дои : 10.3233/JAD-2011-110101. ISSN  1875-8908. ПМЦ 4317342 . ПМИД  21613740. 
  11. ^ Хабиболлахи, Пейман; Фигейредо, Хосе-Луис; Хейдари, Педрам; Дулак, Остин М; Имамура, Ю; Басс, Адам Дж.; Огино, Сюдзи; Чан, Эндрю Т; Махмуд, Умар (2012). «Оптическая визуализация с помощью зонда, активируемого катепсином B, для расширенного обнаружения аденокарциномы пищевода с помощью двухканальной флуоресцентной эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта». Тераностика . 2 (2): 227–234. дои : 10.7150/thno.4088. ПМК 3296470 . ПМИД  22400064. 
  12. ^ Лхидер М., Кастино Р., Бугион Э., Исидоро С., Оливье-Буске М. (2004). «Катепсин D, высвобождаемый эпителиальными клетками молочной железы лактирующих крыс, участвует в расщеплении пролактина в физиологических условиях». Журнал клеточной науки . 117 (Часть 21): 5155–5164. дои : 10.1242/jcs.01396 . ПМИД  15456852.
  13. ^ Ши Г.П., Чепмен Х.А., Бхаири С.М., ДеЛеу С., Редди В.Ю., Вайс С.Дж. (январь 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого катепсина О, новой эндопротеиназы и гомолога кроличьего OC2» (PDF) . ФЭБС Летт . 357 (2): 129–34. дои : 10.1016/0014-5793(94)01349-6 . hdl : 2027.42/116965. PMID  7805878. S2CID  28099876.
  14. ^ Гочева В., Джойс Дж. А. (январь 2007 г.). «Цистеиновые катепсины и передовые возможности вторжения рака». Клеточный цикл . 6 (1): 60–4. дои : 10.4161/cc.6.1.3669 . ПМИД  17245112.
  15. ^ Лутгенс Э, Лутгенс С.П., Фабер BC, Хинеман С., Гейбельс М.М., де Винтер MP, Фредерик П., ван дер Маде I, Догерти А., Сийберс AM, Фишер А., Лонг CJ, Сафтиг П., Блэк Д., Даемен М.Дж., Клётьенс КБ (январь 2006 г.). «Нарушение гена катепсина К замедляет прогрессирование атеросклероза и вызывает фиброз бляшек, но ускоряет образование пенистых клеток макрофагов». Тираж . 113 (1): 98–107. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561449 . ПМИД  16365196.
  16. ^ Платт М.О., Анкени Р.Ф., Ши Г.П., Вайс Д., Вега Дж.Д., Тейлор В.Р., Джо Х. (март 2007 г.). «Экспрессия катепсина К регулируется напряжением сдвига в культивируемых эндотелиальных клетках и увеличивается в эндотелии при атеросклерозе человека». Являюсь. Дж. Физиол. Сердечный цирк. Физиол . 292 (3): H1479–86. дои : 10.1152/ajpheart.00954.2006. ПМИД  17098827.
  17. ^ Салминен-Манконен HJ, Морко Дж, Вуорио Э (февраль 2007 г.). «Роль катепсина К в нормальных суставах и в развитии артрита». Цели Curr по борьбе с наркотиками . 8 (2): 315–23. дои : 10.2174/138945007779940188. ПМИД  17305509.
  18. ^ Брёмме Д., Ли З., Барнс М., Мелер Э. (февраль 1999 г.). «Функциональное выражение человеческого катепсина V, распределение в тканях, электростатический поверхностный потенциал, ферментативная характеристика и хромосомная локализация». Биохимия . 38 (8): 2377–85. дои : 10.1021/bi982175f. ПМИД  10029531.
  19. ^ Ян М., Чжан Ю., Пан Дж., Сунь Дж., Лю Дж., Либби П., Сухова Г.К., Дориа А., Катунума Н., Перони О.Д., Герре-Милло М., Кан Б.Б., Клемент К., Ши Г.П. (август 2007 г.). «Активность катепсина L контролирует адипогенез и толерантность к глюкозе». Нат. Клеточная Биол . 9 (8): 970–7. дои : 10.1038/ncb1623. ПМК 3065497 . ПМИД  17643114. 
  20. ^ Браткович и др. (2005). «Отбор по сродству к папаину дает мощные пептидные ингибиторы катепсинов L, B, H и K». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 332 (3): 897–903. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.05.028. ПМИД  15913550.
  21. ^ Маллард, Ашер (01 октября 2016 г.). «Merck & Co. отказывается от препарата от остеопороза оданакатиб». Nature Reviews Открытие лекарств . 15 (10): 669. doi : 10.1038/nrd.2016.207 . ISSN  1474-1784. PMID  27681784. S2CID  10186583.
  22. ↑ Кули, Брайан (19 июля 2022 г.). «Sorrento Therapeutics объявляет о разрешении FDA IND на STI-1558, пероральный ингибитор M(pro) и катепсина L для лечения COVID-19»». Сорренто Терапевтикс, Инк . Проверено 1 сентября 2022 г.
  23. ^ AB Ли В.А., Барри З.Т., Коэн Дж.Д., Уайлдер К.Л., Дидс Р.Дж., Киган П.М., Платт М.О. (июнь 2010 г.). «Обнаружение фемтомольных количеств зрелого катепсина К с помощью зимографии». Анальный. Биохим . 401 (1): 91–8. дои : 10.1016/j.ab.2010.02.035. ПМИД  20206119.
  24. ^ Уайлдер CL, Парк Кентукки, Киган П.М., Платт М.О. (декабрь 2011 г.). «Манипулирование субстратом и pH в протоколах зимографии избирательно различает активность катепсинов K, L, S и V в клетках и тканях». Арх. Биохим. Биофиз . 516 (1): 52–7. дои : 10.1016/j.abb.2011.09.009. ПМК 3221864 . ПМИД  21982919. 
  25. ^ Мавер М.Э., Греко А.Е. (декабрь 1949 г.). «Гидролиз нуклеопротеинов катепсинами из тимуса теленка». Ж. Биол. Хим . 181 (2): 853–60. дои : 10.1016/S0021-9258(18)56608-4 . ПМИД  15393803.
  26. ^ аб Бергманн М., Фрутон Дж.С. (июль 1936 г.). «Относительно общей природы катептических ферментов». Наука . 84 (2169): 89–90. Бибкод : 1936Sci....84...89B. дои : 10.1126/science.84.2169.89. ПМИД  17748131.
  27. ^ Бергманн М., Фрутон Дж.С. (1 июня 1937 г.). «О протеолитических ферментах XV. Об общей природе внутриклеточных протеолитических ферментов». Журнал биологической химии . 119 : 35–46. дои : 10.1016/S0021-9258(18)74429-3 .
  28. ^ Энсон, ML (сентябрь 1936 г.). «Оценка катепсина с гемоглобином и частичная очистка катепсина». Журнал общей физиологии . 20 (4): 565–574. дои : 10.1085/jgp.20.4.565. ПМК 2141516 . ПМИД  19873011. 

Внешние ссылки