stringtranslate.com

Катехол-О-метилтрансфераза

Распад норадреналина. Катехол- О -метилтрансфераза показана в зеленых квадратах. [5] [6]

Катехол- O -метилтрансфераза ( COMT ; EC 2.1.1.6) является одним из нескольких ферментов , которые расщепляют катехоламины (нейротрансмиттеры, такие как дофамин , адреналин и норадреналин ), катехолэстрогены и различные лекарства и вещества, имеющие структуру катехола . [7] У людей белок катехол- O -метилтрансферазы кодируется геном COMT . [8] Вырабатываются две изоформы COMT: растворимая короткая форма (S-COMT) и связанная с мембраной длинная форма (MB-COMT). Поскольку регуляция катехоламинов нарушается при ряде медицинских состояний, несколько фармацевтических препаратов воздействуют на COMT, чтобы изменить его активность и, следовательно, доступность катехоламинов. [9] COMT был впервые обнаружен биохимиком Юлиусом Аксельродом в 1957 году. [10]

Функция

Катехол- О -метилтрансфераза участвует в инактивации катехоламиновых нейротрансмиттеров ( дофамина , адреналина и норадреналина ). Фермент вводит метильную группу в катехоламин, которая передается S-аденозилметионином (SAM). Любое соединение, имеющее структуру катехола, например катехолэстрогены и катехолсодержащие флавоноиды, являются субстратами КОМТ.

Леводопа , предшественник катехоламинов, является важным субстратом КОМТ. Ингибиторы КОМТ, такие как энтакапон , спасают леводопу от КОМТ и продлевают действие леводопы. [11] Энтакапон является широко используемым вспомогательным препаратом терапии леводопой. При назначении с ингибитором дофадекарбоксилазы (карбидопой или бенсеразидом) леводопа оптимально сохраняется. Эта «тройная терапия» становится стандартом в лечении болезни Паркинсона .

Конкретные реакции, катализируемые КОМТ, включают:

В мозге деградация дофамина, зависящая от COMT, имеет особое значение в областях мозга с низкой экспрессией пресинаптического транспортера дофамина (DAT), таких как префронтальная кора [12] [13] [14] [15] (В префронтальной коре дофамин также удаляется пресинаптическими транспортерами норадреналина (NET) и деградирует моноаминоксидазой .) [16] Существуют разногласия относительно преобладания и ориентации мембраносвязанного COMT в ЦНС, [17] [18] [19] то есть, активен ли этот процесс COMT внутриклеточно в постсинаптических нейронах и глии или ориентирован наружу на мембране, действуя внеклеточно на синаптический и внесинаптический дофамин.

Растворимый КОМТ также может быть обнаружен внеклеточно, хотя внеклеточный КОМТ играет менее значимую роль в ЦНС, чем на периферии. [20] : 210  Несмотря на свою важность в нейронах, КОМТ фактически в первую очередь экспрессируется в печени. [20] : 135 

Генетика у людей

Белок COMT кодируется геном COMT . Ген связан с аллельными вариантами. Наиболее изученным является Val 158 Met . [15] Другими являются rs737865 и rs165599, которые изучались, например, на предмет связи с чертами личности , [21] реакцией на антидепрессанты , [22] и риском психоза, связанным с болезнью Альцгеймера . [23] COMT изучался как потенциальный ген в патогенезе шизофрении; однако метаанализы не обнаружили никакой связи между риском шизофрении и рядом полиморфизмов, [24] включая Val 158 Met. [25] [26] [27]

Вал158Мет полиморфизм

Функциональный однонуклеотидный полиморфизм (распространенный нормальный вариант) гена катехол- O -метилтрансферазы приводит к мутации валина в метионин в позиции 158 (Val 158 Met) rs4680 . [15] In vitro гомозиготный вариант Val метаболизирует дофамин в четыре раза быстрее, чем его метиониновый аналог. [22] Однако in vivo вариант Met сверхэкспрессируется в мозге, [28] что приводит к 40% снижению (а не к 75%) функциональной активности фермента. [29] Более низкие скорости катаболизма для аллеля Met приводят к более высоким синаптическим уровням дофамина после высвобождения нейротрансмиттера, в конечном итоге увеличивая дофаминергическую стимуляцию постсинаптического нейрона. Учитывая преимущественную роль COMT в деградации префронтального дофамина, считается, что полиморфизм Val 158 Met оказывает свое влияние на когнитивные функции, модулируя передачу сигналов дофамина в лобных долях .

Было показано, что вариант гена влияет на когнитивные задачи, в целом связанные с исполнительной функцией , такие как переключение установок, торможение реакции, абстрактное мышление и усвоение правил или структуры задачи. [30] [31] [32]

Схожие эффекты на схожие когнитивные задачи, лобные доли и нейротрансмиттер дофамин также были связаны с шизофренией . [33] [34] Было высказано предположение, что унаследованный вариант COMT является одним из генетических факторов, которые могут предрасполагать кого-то к развитию шизофрении в более позднем возрасте. [35] Более недавнее исследование поставило под сомнение предполагаемую связь между этим геном и любым предполагаемым случайным эффектом каннабиса на развитие шизофрении. [36]

Было обнаружено, что несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм rs4680 связан с депрессивным фактором шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) и эффективностью эмоций у субъектов шизофрении . [37] Все больше признается, что аллельные вариации в гене COMT также имеют отношение к эмоциональной обработке, поскольку они, по-видимому, влияют на взаимодействие между префронтальными и лимбическими областями. Исследования, проведенные в секции нейробиологии психоза , Института психиатрии, Королевского колледжа Лондона, продемонстрировали эффект COMT как у пациентов с биполярным расстройством, так и у их родственников, [38] но эти результаты до сих пор не были воспроизведены.

Полиморфизм COMT Val 158 Met также оказывает плейотропное действие на эмоциональную обработку. [38] [39] Кроме того, было показано, что полиморфизм влияет на оценки субъективного благополучия . Когда 621 женщина была измерена с помощью мониторинга выборки опыта , что похоже на оценку настроения в ответ на писк часов, форма met/met дает в два раза больше субъективного психического ощущения благополучия от самых разных ежедневных событий. Способность испытывать вознаграждение увеличивалась с числом аллелей Met. [40] Кроме того, эффект другого генотипа был больше для событий, которые ощущались как более приятные. Размер эффекта генотипической умеренности был довольно большим: субъекты с генотипом Val/Val генерировали почти такие же объемы субъективного благополучия от «очень приятного события», как субъекты Met/Met от «немного приятного события». Генетическая изменчивость с функциональным воздействием на тонус коркового дофамина оказывает сильное влияние на опыт вознаграждения в потоке повседневной жизни. [40] В одном исследовании участники с фенотипом met/met описали увеличение положительного аффекта в два раза выше по амплитуде, чем участники с фенотипом Val/Val после очень приятных или приятных событий. [40]

В одном обзоре было обнаружено, что люди с аллелем Val/Val, как правило, более экстравертированы, более склонны к поиску новизны и менее невротичны, чем люди с аллелем Met/Met [41]

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) не является классическим генетическим заболеванием, однако предполагается, что изменения в гене, кодирующем COMT, ответственны за наследование предрасположенности к развитию ВНЧС в течение жизни. [42]

Номенклатура

COMT — это название гена , кодирующего этот фермент. Буква O в названии означает кислород , а не орто .

ингибиторы КОМТ

Ингибиторы КОМТ включают энтакапон , толкапон , опикапон и нитекапон . Все, кроме нитекапона, используются при лечении болезни Паркинсона . [43] Риск гепатотоксичности и связанных с ней расстройств пищеварения ограничивает использование толкапона. [44]

Смотрите также

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000093010 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000326 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Флауэр Р., Ранг Х. П., Дейл М. М., Риттер Дж. М. (2007). "Рисунок 11-4". Фармакология Ранга и Дейла (6-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  6. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2011). "Рисунок 14.4". Фармакология Rang & Dale . Студенческая консультация (7-е изд.). Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-7020-4504-2.
  7. ^ "Test ID: COMT: Catechol-O-Methyltransferase Genotype". mayomedicallaboratories.com . Mayo Clinic: Mayo Medical Laboratories. Архивировано из оригинала 18 сентября 2008 г. Получено 16 ноября 2016 г.
  8. ^ Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML (апрель 1992 г.). "Хромосомное картирование гена человеческой катехол -O -метилтрансферазы в 22q11.1----q11.2". Genomics . 12 (4): 822–825. doi :10.1016/0888-7543(92)90316-K. PMID  1572656.
  9. ^ Tai CH, Wu RM (февраль 2002 г.). «катехол -O -метилтрансфераза и болезнь Паркинсона». Acta Medica Okayama . 56 (1): 1–6. doi :10.18926/AMO/31725. PMID  11873938.
  10. ^ Axelrod J (август 1957). «O-метилирование адреналина и других катехолов in vitro и in vivo». Science . 126 (3270): 400–401. Bibcode :1957Sci...126..400A. doi :10.1126/science.126.3270.400. PMID  13467217.
  11. ^ Ruottinen HM, Rinne UK (ноябрь 1998 г.). «Ингибирование COMT при лечении болезни Паркинсона». Журнал неврологии . 245 (11 Suppl 3): P25–P34. doi :10.1007/PL00007743. PMID  9808337. S2CID  26793445.
         Goetz CG (май 1998). «Влияние ингибирования COMT на фармакологию и терапию леводопы». Неврология . 50 (5 Suppl 5): S26–S30. doi :10.1212/WNL.50.5_Suppl_5.S26. PMID  9591519. S2CID  32448444.
  12. ^ Бродал П. (2016). "Глава 5: Нейротрансмиттеры и их рецепторы". Центральная нервная система . Oxford University Press. стр. 75. ISBN 978-0-19-022896-5.
  13. ^ Scheggia D, Sannino S, Scattoni ML, Papaleo F (май 2012 г.). «COMT как лекарственная мишень для когнитивных функций и дисфункций». ЦНС и неврологические расстройства. Цели лекарственных препаратов . 11 (3): 209–221. doi :10.2174/187152712800672481. PMID  22483296.
  14. ^ Diaz-Asper CM, Weinberger DR, Goldberg TE (январь 2006 г.). «полиморфизмы катехол-O-метилтрансферазы и некоторые последствия для когнитивной терапии». NeuroRx . 3 (1): 97–105. doi :10.1016/j.nurx.2005.12.010. PMC 3593358 . PMID  16490416. 
  15. ^ abc Schacht JP (октябрь 2016 г.). «COMT val158met модерация дофаминергических эффектов препаратов на когнитивные функции: критический обзор». The Pharmacogenomics Journal . 16 (5): 430–438. doi :10.1038/tpj.2016.43. PMC 5028240. PMID  27241058 . 
  16. ^ Juarez B, Han MH (сентябрь 2016 г.). «Разнообразие дофаминергических нейронных цепей в ответ на воздействие наркотиков». Neuropsychopharmacology . 41 (10): 2424–2446. doi :10.1038/npp.2016.32. PMC 4987841. PMID  26934955 . 
  17. ^ Nissinen E, ред. (2010). Основные аспекты катехол-О-метилтрансферазы и клиническое применение ее ингибиторов. Academic Press. стр. 34. ISBN 978-0-12-381327-5– через Google Книги.
  18. ^ Chen J, Song J, Yuan P, Tian Q, Ji Y, Ren-Patterson R и др. (октябрь 2011 г.). «Ориентация и клеточное распределение мембраносвязанной катехол-O-метилтрансферазы в корковых нейронах: последствия для разработки лекарств». Журнал биологической химии . 286 (40): 34752–34760. doi : 10.1074/jbc.M111.262790 . PMC 3186432. PMID 21846718. Клеточное распределение MB-COMT в корковых нейронах остается неясным, а ориентация MB-COMT на клеточной мембране является спорной  . 
  19. ^ Schott BH, Frischknecht R, Debska-Vielhaber G, John N, Behnisch G, Düzel E и др. (2010). «Связанная с мембраной катехол-O-метилтрансфераза в корковых нейронах и глиальных клетках ориентирована внутриклеточно». Frontiers in Psychiatry . 1 : 142. doi : 10.3389/fpsyt.2010.00142 . PMC 3059651 . PMID  21423451. Вопрос о том, ориентирован ли ферментативный домен MB-COMT в нервных клетках ЦНС в сторону цитоплазматического или внеклеточного компартмента, является предметом споров. 
  20. ^ ab Golan DE, Tashjian AH (2011-12-15). Принципы фармакологии (3-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health. ISBN 978-1-60831-270-2. OCLC  705260923.
  21. ^ Gold MS, Blum K, Oscar-Berman M, Braverman ER (январь 2014 г.). «Низкая функция дофамина при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: должно ли генотипирование означать раннюю диагностику у детей?». Postgraduate Medicine . 126 (1): 153–177. doi :10.3810/pgm.2014.01.2735. PMC 4074363 . PMID  24393762. 
  22. ^ ab Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A (март 2011 г.). «Фармакогенетика ответа на антидепрессанты». Журнал психиатрии и нейробиологии . 36 (2): 87–113. doi :10.1503/jpn.100059. PMC 3044192. PMID  21172166 . 
  23. ^ DeMichele-Sweet MA, Sweet RA (2010). «Генетика психоза при болезни Альцгеймера: обзор». Журнал болезни Альцгеймера . 19 (3): 761–780. doi :10.3233/JAD-2010-1274. PMC 2942073. PMID  20157235 . 
  24. ^ Okochi T, Ikeda M, Kishi T, Kawashima K, Kinoshita Y, Kitajima T и др. (май 2009 г.). «Метаанализ ассоциации между генетическими вариантами в COMT и шизофренией: обновление». Schizophrenia Research . 110 (1–3): 140–148. doi :10.1016/j.schres.2009.02.019. PMID  19329282. S2CID  22875066.
  25. ^ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT (март 2003 г.). «Связь между функциональным полиморфизмом гена катехол O-метилтрансферазы и шизофренией: метаанализ исследований случай-контроль и семейных исследований». Американский журнал психиатрии . 160 (3): 469–476. doi :10.1176/appi.ajp.160.3.469. PMID  12611827. S2CID  25352000.
  26. ^ Munafò MR, Bowes L, Clark TG, Flint J (август 2005 г.). «Отсутствие ассоциации гена COMT (Val158/108 Met) и шизофрении: метаанализ исследований случай-контроль». Молекулярная психиатрия . 10 (8): 765–770. doi : 10.1038/sj.mp.4001664 . PMID  15824744.
  27. ^ Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY и др. (январь 2005 г.). «функциональный полиморфизм Val/Met гена катехол- O -метилтрансферазы и риск шизофрении: крупномасштабное ассоциативное исследование плюс метаанализ». Biological Psychiatry . 57 (2): 139–144. doi :10.1016/j.biopsych.2004.10.018. PMID  15652872. S2CID  23416733.
  28. ^ Zhu G, Lipsky RH, Xu K, Ali S, Hyde T, Kleinman J, et al. (декабрь 2004 г.). «Дифференциальная экспрессия аллелей человеческого COMT в мозге и лимфобластах, обнаруженная с помощью анализа 5'-нуклеазы с обратной транскриптазой». Психофармакология . 177 (1–2): 178–184. doi :10.1007/s00213-004-1938-z. PMID  15290009. S2CID  33013401.
  29. ^ Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S и др. (ноябрь 2004 г.). «Функциональный анализ генетической изменчивости катехол-O-метилтрансферазы (COMT): влияние на мРНК, белок и активность фермента в посмертном человеческом мозге». American Journal of Human Genetics . 75 (5): 807–821. doi :10.1086/425589. PMC 1182110 . PMID  15457404. 
  30. ^ Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (декабрь 2005 г.). «Генотипы катехол- O -метилтрансферазы (COMT) и рабочая память: ассоциации с различными когнитивными операциями». Biological Psychiatry . 58 (11): 901–907. doi :10.1016/j.biopsych.2005.05.010. PMID  16043133. S2CID  17902043.
  31. ^ Робинсон С., Годдард Л., Дритшель Б., Уизли М., Хаулин П. (декабрь 2009 г.). «Исполнительные функции у детей с расстройствами аутистического спектра». Мозг и познание . 71 (3): 362–368. doi :10.1016/j.bandc.2009.06.007. PMID  19628325. S2CID  14587250.
  32. ^ Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L (январь 2004 г.). «Генетическая и нейрохимическая модуляция префронтальных когнитивных функций у детей». Американский журнал психиатрии . 161 (1): 125–132. doi :10.1176/appi.ajp.161.1.125. PMID  14702260. S2CID  2341627.
  33. ^ "Daniel R. Weinberger to Give Milder Lecture". Запись NIH . LVII (20): 3. 7 октября 2005 г. Архивировано из оригинала 22 мая 2015 г.
  34. ^ "The Runners-Up". Science . 302 (5653): 2039–2045. 2003. doi :10.1126/science.302.5653.2039. S2CID  220088635.
  35. ^ Каспи А., Моффитт ТЕ., Кэннон М., МакКлей Дж., Мюррей Р., Харрингтон Х. и др. (май 2005 г.). «Модерация эффекта употребления каннабиса в подростковом возрасте на психоз у взрослых с помощью функционального полиморфизма гена катехол- О -метилтрансферазы: продольные доказательства взаимодействия гена X и окружающей среды». Биологическая психиатрия . 57 (10): 1117–1127. doi :10.1016/j.biopsych.2005.01.026. PMID  15866551. S2CID  39405111.
  36. ^ Zammit S, Spurlock G, Williams H, Norton N, Williams N, O'Donovan MC, Owen MJ (ноябрь 2007 г.). «Эффекты генотипа CHRNA7, CNR1 и COMT при шизофрении: взаимодействие с употреблением табака и каннабиса». Британский журнал психиатрии . 191 (5): 402–407. doi : 10.1192/bjp.bp.107.036129 . PMID  17978319.
    • Davenport L (16 ноября 2007 г.). "Связь генов каннабиса и курения с шизофренией „необоснованна“". MedWireNews . Архивировано из оригинала 5 ноября 2012 г. . Получено 5 июля 2010 г. .
  37. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (октябрь 2020 г.). «Влияние rs1076560 (DRD2) и rs4680 (COMT) на позднюю дискинезию и познание у больных шизофренией». Psychiatric Genetics . 30 (5): 125–135. doi :10.1097/YPG.00000000000000258. PMC 10111058 . PMID  32931693. S2CID  221718209. 
  38. ^ ab Lelli-Chiesa G, Kempton MJ, Jogia J, Tatarelli R, Girardi P, Powell J и др. (апрель 2011 г.). «Влияние генотипа Val158Met catechol-O-methyltransferase на нейронные корреляты обработки грустного выражения лица у пациентов с биполярным расстройством и их родственников» (PDF) . Psychological Medicine . 41 (4): 779–788. doi :10.1017/S0033291710001431. PMID  20667170. S2CID  206251638.
  39. ^ Кемптон М.Дж., Халдейн М., Джогия Дж., Христодулу Т., Пауэлл Дж., Кольер Д. и др. (апрель 2009 г.). «Влияние пола и полиморфизма COMT Val158Met на распознавание испуганного выражения лица: исследование фМРТ». Международный журнал нейропсихофармакологии . 12 (3): 371–381. doi : 10.1017/S1461145708009395 . PMID  18796186.
  40. ^ abc Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Jacobs N и др. (декабрь 2008 г.). «Полиморфизм катехол-О-метилтрансферазы Val158Met и опыт вознаграждения в потоке повседневной жизни». Нейропсихофармакология . 33 (13): 3030–3036. дои : 10.1038/sj.npp.1301520 . ПМИД  17687265.
  41. ^ Монтаг С, Юркевич М, Рейтер М (май 2012 г.). «Роль гена катехол-О-метилтрансферазы (COMT) в формировании личности и связанных с ней психопатологических расстройствах». ЦНС и неврологические расстройства. Цели лекарственных препаратов . 11 (3): 236–250. doi :10.2174/187152712800672382. PMC 4345409. PMID  22483293. 
  42. ^ Cairns BE (май 2010). «Патофизиология боли в височно-нижнечелюстном суставе — основные механизмы и их значение для фармакотерапии». Журнал оральной реабилитации . 37 (6): 391–410. doi :10.1111/j.1365-2842.2010.02074.x. PMID  20337865.
  43. ^ Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). "катехол-O-метилтрансфераза и ее ингибиторы при болезни Паркинсона". CNS Drug Reviews . 13 (3): 352–379. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00020.x. PMC 6494163. PMID  17894650 . 
  44. ^ Jatana N, Apoorva N, Malik S, Sharma A, Latha N (январь 2013 г.). «Ингибиторы катехол- O -метилтрансферазы при лечении неврологических расстройств». Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry . 13 (3): 166–194. doi :10.2174/1871524913666140109113341. PMID  24450388. Было показано, что два нитрокатехина, энтакапон ... и толкапон ... снижают необходимую дозу L-ДОФА, а также вызывают улучшение клинических симптомов, хотя толкапон оказался более эффективным из-за его большей биодоступности и более длительного периода полувыведения по сравнению с энтакапоном. Однако толкапон имеет клинические ограничения из-за его повышенной гепатотоксичности и других связанных с этим расстройств пищеварительной системы.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Катехол-О-метилтрансфераза, КОМТ .