stringtranslate.com

Аврора киназа А

Аврора-киназа А, также известная как серин/треонин-протеинкиназа 6, представляет собой фермент , который у людей кодируется геном AURKA . [5] [6]

Aurora A является членом семейства митотических серин/треониновых киназ . Он участвует в важных процессах во время митоза и мейоза, правильная функция которых является неотъемлемой частью здоровой пролиферации клеток . Aurora A активируется одним или несколькими фосфорилированиями [7] , и его активность достигает пика во время перехода от фазы G2 к фазе M в клеточном цикле. [8]

Открытие

Киназы Aurora были впервые идентифицированы в 1990 году во время скрининга ДНК яиц Xenopus . [7] Обнаруженная киназа Eg2 теперь называется Aurora A. [9] Однако мейотическое и митотическое значение Aurora A не было признано до 1998 года. [7]

Семейство киназ Аврора

Геном человека содержит три члена семейства киназ Aurora : киназу Aurora A, киназу Aurora B и киназу Aurora C. Геномы Xenopus , Drosophila и Caenorhabditis elegans , с другой стороны, содержат ортологов только для Aurora A и Aurora B. [7]

Во всех изученных видах три митотические киназы Aurora локализуются в центросоме [9] во время различных фаз митоза. [7] Члены семейства имеют высококонсервативные С-концевые каталитические домены. Однако их N-концевые домены демонстрируют большую степень вариабельности в размере и последовательности. [9]

Киназы Aurora A и Aurora B играют важную роль в митозе . Киназа Aurora A связана с созреванием и разделением центросомы и тем самым регулирует сборку веретена и стабильность. Киназа Aurora B является белком- пассажиром хромосом и регулирует сегрегацию хромосом и цитокинез .

Хотя есть основания полагать, что Aurora C может быть хромосомным пассажирским белком, его клеточная функция менее ясна.

Локализация

Aurora A локализуется рядом с центросомой в конце фазы G1 и в начале фазы S. По мере развития клеточного цикла концентрации Aurora A увеличиваются, и киназа связывается с митотическими полюсами и соседними микротрубочками веретена. Aurora A остается связанной с веретенами в течение телофазы . [7] Непосредственно перед выходом из митоза Aurora A перемещается в среднюю зону веретена. [10]

Митоз

Во время митоза митотическое веретено собирается с помощью микротрубочек, чтобы связать материнскую центросому с ее дочерью. Полученное митотическое веретено затем используется для разъединения сестринских хромосом в то, что станет двумя новыми дочерними клетками. Aurora A имеет решающее значение для правильного формирования митотического веретена. Он необходим для набора нескольких различных белков, важных для формирования веретена. Среди этих целевых белков - TACC, белок, ассоциированный с микротрубочками , который стабилизирует центросомные микротрубочки, и кинезин 5, моторный белок, участвующий в формировании биполярного митотического веретена. [7] γ-тубулины , базовая структура, из которой полимеризуются центросомные микротрубочки , также привлекаются Aurora A. Без Aurora A центросома не накапливает количество γ-тубулина, которое нормальные центросомы привлекают перед вступлением в анафазу . Хотя клеточный цикл продолжается даже при отсутствии достаточного количества γ-тубулина, центросома никогда полностью не созревает; она организует меньше астеричных микротрубочек, чем обычно. [8]

Кроме того, Aurora A необходима для правильного разделения центросом после формирования митотического веретена. Без Aurora A митотическое веретено, в зависимости от организма, либо никогда не разделится, либо начнет разделяться, только чтобы снова схлопнуться. [8] В первом случае было высказано предположение, что Aurora A взаимодействует с киназой Nek2 в Xenopu s, чтобы растворить структуру, связывающую центросомы клетки вместе. Следовательно, без надлежащей экспрессии Aurora A центросомы клетки никогда не смогут разделиться. [10]

Aurora A также обеспечивает правильную организацию и выравнивание хромосом во время прометафазы . Он напрямую участвует во взаимодействии кинетохоры, части хромосомы, к которой прикрепляется и тянет митотическое веретено, и расширенных микротрубочек митотического веретена. Предполагается, что Aurora B сотрудничает с Aurora A для выполнения этой задачи. В отсутствие Aurora A mad2, белок, который обычно рассеивается после установления надлежащего соединения кинетохоры и микротрубочки, остается присутствующим даже в метафазе. [10]

Наконец, Aurora A помогает организовать выход из митоза, способствуя завершению цитокинеза — процесса, посредством которого цитоплазма родительской клетки разделяется на две дочерние клетки. Во время цитокинеза материнская центриоль возвращается в середину митотической клетки в конце митоза и заставляет центральные микротрубочки высвобождаться из середины тела. Высвобождение позволяет митозу дойти до завершения. Хотя точный механизм, посредством которого Aurora A помогает цитокинезу, неизвестен, хорошо документировано, что она перемещается в середину тела непосредственно перед завершением митоза. [10]

Интересно, что отмена Aurora A посредством РНК- интерференции приводит к различным мутантным фенотипам в разных организмах и типах клеток. [10] Например, удаление Aurora A у C. elegans приводит к первоначальному разделению центросом клетки, за которым следует немедленное разрушение звезд. У Xenopus удаление не позволяет митотическому веретену даже сформироваться. [8] А у Drosophila мухи без Aurora A будут эффективно формировать веретена и разделяться, но микротрубочки звезд будут карликовыми. Эти наблюдения показывают, что, хотя Aurora-A имеет ортологов во многих разных организмах, она может играть похожую, но немного отличающуюся роль в каждом из них. [10]

Мейоз

Фосфорилирование Aurora A направляет цитоплазматическую полиаденилированную трансляцию мРНК, например, белка MOS киназы киназы MAP , которые жизненно важны для завершения мейоза в ооцитах Xenopus . [9] Перед первой мейотической метафазой Aurora A индуцирует синтез MOS. Белок MOS накапливается до тех пор, пока не превысит пороговое значение, а затем трансдуцирует каскад фосфорилирования в пути киназы map. Этот сигнал впоследствии активирует киназу RSK, которая, в свою очередь, связывается с белком Myt1. Myt1 в комплексе с RSK теперь не может ингибировать cdc2 . Как следствие, cdc2 разрешает вход в мейоз. [7] Похожий процесс, зависящий от Aurora A, регулирует переход от мейоза I к мейозу II.

Кроме того, было обнаружено, что Aurora A имеет двухфазный паттерн активации во время прогрессирования через мейоз. Было высказано предположение, что колебания или фазы активации Aurora A зависят от механизма положительной обратной связи с p13SUC1-ассоциированной протеинкиназой [10]

Трансляция белка

Aurora A участвует не только в трансляции MOS во время мейоза, но также в полиаденилировании и последующей трансляции нейронных мРНК, белковые продукты которых связаны с синаптической пластичностью. [10]

Клиническое значение

Нарушение регуляции Aurora A было связано с высокой частотой возникновения рака. Например, одно исследование показало повышенную экспрессию Aurora A в 94 процентах инвазивного роста тканей при раке молочной железы, в то время как окружающие здоровые ткани имели нормальный уровень экспрессии Aurora A. [7] Также было показано, что Aurora A участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе и нейроэндокринной трансдифференцировке клеток рака простаты при агрессивном заболевании. [11]

Нарушение регуляции Aurora A может привести к раку, поскольку Aurora A требуется для завершения цитокинеза . Если клетка начинает митоз, удваивает свою ДНК, но затем не может разделить на две отдельные клетки, она становится анеуплоидной — содержащей больше хромосом, чем обычно. Анеуплоидия является признаком многих раковых опухолей. [10] Обычно уровни экспрессии Aurora A контролируются белком-супрессором опухолей p53 . [7]

Мутации в области хромосомы, содержащей Аврору А, 20q13, обычно считаются имеющими плохой прогноз. [7]

Осимертиниб и роцилетиниб , два противораковых препарата для лечения рака легких , работают, отключая мутантный EGFR , который изначально убивает раковые опухоли, но опухоли перестраиваются и активируют киназу Aurora A, снова становясь раковыми опухолями. Согласно исследованию 2018 года, воздействие как на EGFR, так и на Aurora предотвращает возвращение опухолей, устойчивых к лекарствам. [12]

Взаимодействия

Было показано, что киназа Aurora A взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000087586 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027496 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Сен С, Чжоу Х, Уайт РА (май 1997). «Предполагаемый ген BTAK, кодирующий серин/треониновую киназу на хромосоме 20q13, амплифицирован и сверхэкспрессирован в линиях клеток рака молочной железы человека». Онкоген . 14 (18): 2195–200. doi : 10.1038/sj.onc.1201065 . PMID  9174055.
  6. ^ Zhou H, Kuang J, Zhong L, Kuo WL, Gray JW, Sahin A, Brinkley BR, Sen S (октябрь 1998 г.). «Усиленная опухолью киназа STK15/BTAK индуцирует амплификацию центросомы, анеуплоидию и трансформацию». Nat. Genet . 20 (2): 189–93. doi :10.1038/2496. PMID  9771714. S2CID  40012197.
  7. ^ abcdefghijk Crane R, Gadea B, Littlepage L, Wu H, Ruderman JV (2004). "Aurora A, мейоз и митоз". Biol. Cell . 96 (3): 215–29. doi : 10.1016/j.biolcel.2003.09.008 . PMID  15182704. S2CID  29416056.
  8. ^ abcd Ханнак Э., Киркхэм М., Хайман А.А., Огема К. (декабрь 2001 г.). «Киназа Aurora-A необходима для созревания центросом у Caenorhabditis elegans». Дж. Клеточная Биол . 155 (7): 1109–16. дои : 10.1083/jcb.200108051. ПМК 2199344 . ПМИД  11748251. 
  9. ^ abcd Ma C, Cummings C, Liu XJ (март 2003 г.). «Двухфазная активация киназы Aurora-A во время перехода мейоза I-мейоза II в ооцитах Xenopus». Mol. Cell. Biol . 23 (5): 1703–16. doi :10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003. PMC 151708. PMID  12588989 . 
  10. ^ abcdefghi Marumoto T, Honda S, Hara T, Nitta M, Hirota T, Kohmura E, Saya H (декабрь 2003 г.). «Киназа Aurora-A поддерживает точность ранних и поздних митотических событий в клетках HeLa». J. Biol. Chem . 278 (51): 51786–95. doi : 10.1074/jbc.M306275200 . PMID  14523000.
  11. ^ Nouri M, Ratther E, Stylianou N, Nelson CC, Hollier BG, Williams ED (2014). «Эпителиальная мезенхимальная пластичность и нейроэндокринная трансдифференцировка, вызванная андроген-таргетной терапией при раке простаты: возможность вмешательства». Front Oncol . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . PMC 4274903. PMID  25566507 . 
  12. ^ «Исследователи рака выявили «ахиллесову пяту» опухолей, устойчивых к лекарствам».
  13. ^ Sakai H, Urano T, Ookata K, Kim MH, Hirai Y, Saito M, Nojima Y, Ishikawa F (декабрь 2002 г.). «MBD3 и HDAC1, два компонента комплекса NuRD, локализуются в Aurora-A-положительных центросомах в M-фазе». J. Biol. Chem . 277 (50): 48714–23. doi : 10.1074/jbc.M208461200 . PMID  12354758.
  14. ^ Отто, Тобиас; Хорн, Себастьян; Брокманн, Маркус; Эйлерс, Урсула; Шюттрампф, Ларс; Попов, Никита; Кенни, Анна Мари; Шульте, Йоханнес Х.; Бейерсберген, Родерик; Кристиансен, Хольгер; Бервангер, Бернд; Эйлерс, Мартин (2009). «Стабилизация N-Myc является критической функцией Авроры А при нейробластоме человека». Раковая клетка . 15 (1). Эльзевир Б.В.: 67–78. дои : 10.1016/j.ccr.2008.12.005 . ISSN  1535-6108.
  15. ^ Du J, Hannon GJ (декабрь 2002 г.). «Центросомальная киназа Aurora-A/STK15 взаимодействует с предполагаемым супрессором опухолей NM23-H1». Nucleic Acids Res . 30 (24): 5465–75. doi :10.1093/nar/gkf678. PMC 140054. PMID  12490715 . 
  16. ^ Chen SS, Chang PC, Cheng YW, Tang FM, Lin YS (сентябрь 2002 г.). «Подавление онкогенной активности STK15 требует функции p53, независимой от трансактивации». EMBO J . 21 (17): 4491–9. doi :10.1093/emboj/cdf409. PMC 126178 . PMID  12198151. 
  17. ^ Делаваль Б., Ферран А., Конте Н., Ларрок С., Эрнандес-Верден Д., Приджент С., Бирнбаум Д. (июнь 2004 г.). «Белковый комплекс Aurora B-TACC1 в цитокинезе». Онкоген . 23 (26): 4516–22. дои : 10.1038/sj.onc.1207593 . ПМИД  15064709.
  18. ↑ Конте Н, Делаваль Б, Жинестье С, Ферран А, Иснардон Д, Ларрок С, Приджент С, Серафин Б, Жакемье Дж, Бирнбаум Д (ноябрь 2003 г.). «Белковый комплекс TACC1-chTOG-Aurora A при раке молочной железы». Онкоген . 22 (50): 8102–16. дои : 10.1038/sj.onc.1206972 . ПМИД  14603251.
  19. ^ Kufer TA, Silljé HH, Körner R, Gruss OJ, Meraldi P, Nigg EA (август 2002 г.). «Human TPX2 is required for targeting Aurora-A kinase to the spindle» (человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено). J. Cell Biol . 158 (4): 617–23. doi :10.1083/jcb.200204155. PMC 2174010. PMID  12177045 . 
  20. ^ Ewart-Toland A, Briassouli P, de Koning JP, Mao JH, Yuan J, Chan F, MacCarthy-Morrogh L, Ponder BA, Nagase H, Burn J, Ball S, Almeida M, Linardopoulos S, Balmain A (август 2003 г.). «Идентификация Stk6/STK15 как гена-кандидата на восприимчивость к опухолям с низкой пенетрантностью у мышей и людей». Nat. Genet . 34 (4): 403–12. doi :10.1038/ng1220. PMID  12881723. S2CID  29442841.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки