stringtranslate.com

В-клетки памяти

В-лимфоциты — это клетки иммунной системы, которые вырабатывают антитела к вторгающимся патогенам, таким как вирусы. Они формируют клетки памяти, которые запоминают тот же патоген для более быстрой выработки антител при будущих инфекциях.

В иммунологии В -клетки памяти ( MBC ) — это тип В-лимфоцитов , которые являются частью адаптивной иммунной системы . Эти клетки развиваются в зародышевых центрах вторичных лимфоидных органов . В-клетки памяти циркулируют в кровотоке в состоянии покоя, иногда в течение десятилетий. [1] Их функция заключается в запоминании характеристик антигена , который активировал их родительскую В-клетку во время первичной инфекции, так что если В-клетка памяти позже сталкивается с тем же антигеном , она запускает ускоренный и сильный вторичный иммунный ответ . [2] [3] В-клетки памяти имеют В-клеточные рецепторы (BCR) на своей клеточной мембране, идентичные таковым на родительской клетке, что позволяет им распознавать антиген и устанавливать специфический ответ антител. [4]

Разработка и активация

Механизмы, зависимые от Т-клеток

В пути развития, зависимом от Т-клеток , наивные фолликулярные В-клетки активируются антигенпрезентирующими фолликулярными В-хелперными Т-клетками (T FH ) во время первичной инфекции или первичного иммунного ответа . [3] Наивные В-клетки циркулируют через фолликулы во вторичных лимфоидных органах (т. е. селезенке и лимфатических узлах ), где они могут быть активированы плавающим чужеродным пептидом, принесенным через лимфу , или антигеном, представленным антигенпрезентирующими клетками (АПК), такими как дендритные клетки (ДК). [5] В-клетки также могут быть активированы путем связывания чужеродного антигена на периферии, где они затем перемещаются во вторичные лимфоидные органы. [3] Сигнал, передаваемый путем связывания пептида с В-клеткой, заставляет клетки мигрировать к краю фолликула, граничащему с областью Т-клеток. [5]

В-клетки интернализуют чужеродные пептиды, расщепляют их и экспрессируют на главных комплексах гистосовместимости II класса (MHCII), которые являются белками клеточной поверхности. Во вторичных лимфоидных органах большинство В-клеток попадут в фолликулы В-клеток, где сформируется зародышевый центр. Большинство В-клеток в конечном итоге дифференцируются в плазматические клетки или В-клетки памяти в зародышевом центре. [3] [6] T FH , которые экспрессируют Т-клеточные рецепторы (TCR), родственные пептиду (т . е. специфичные для комплекса пептид-MHCII) на границе фолликула В-клетки и зоны Т-клеток, связываются с лигандом MHCII. Затем Т-клетки экспрессируют молекулу лиганда CD40 (CD40L) и начинают секретировать цитокины, которые заставляют В-клетки пролиферировать и подвергаться рекомбинации переключения класса , мутации в генетическом коде В-клетки, которая изменяет их тип иммуноглобулина . [7] [8] Переключение классов позволяет клеткам памяти В секретировать различные типы антител в будущих иммунных реакциях. [3] Затем В-клетки либо дифференцируются в плазматические клетки , В-клетки зародышевого центра, либо В-клетки памяти в зависимости от экспрессируемых факторов транскрипции . Активированные В-клетки, экспрессирующие фактор транскрипции Bcl-6, попадут в фолликулы В-клеток и подвергнутся реакциям зародышевого центра. [7]

Попав в зародышевый центр, В-клетки подвергаются пролиферации, за которой следует мутация генетической кодирующей области их BCR , процесс, известный как соматическая гипермутация . [3] Мутации либо увеличат, либо уменьшат сродство поверхностного рецептора к определенному антигену, прогрессия, называемая созреванием сродства . После приобретения этих мутаций рецепторы на поверхности В-клеток (рецепторы В-клеток) тестируются в зародышевом центре на их сродство к текущему антигену. [9] Клоны В-клеток с мутациями, которые увеличили сродство их поверхностных рецепторов, получают сигналы выживания через взаимодействия с их родственными клетками T FH . [2] [3] [10] В-клетки, которые не имеют достаточно высокого сродства для получения этих сигналов выживания, а также В-клетки, которые потенциально являются аутореактивными, будут отобраны и погибнут через апоптоз. [6] Эти процессы увеличивают изменчивость в местах связывания антигена, так что каждая вновь созданная В-клетка имеет уникальный рецептор. [11]

После дифференцировки В-клетки памяти перемещаются на периферию организма, где они с большей вероятностью столкнутся с антигеном в случае будущего воздействия. [6] [2] [3] Многие из циркулирующих В-клеток концентрируются в областях организма, которые имеют высокую вероятность контакта с антигеном, например, в пейеровых бляшках .

Процесс дифференциации в В-клетки памяти в зародышевом центре еще не полностью изучен. [3] Некоторые исследователи предполагают, что дифференциация в В-клетки памяти происходит случайным образом. [6] [4] Другие гипотезы предполагают, что фактор транскрипции NF-κB и цитокин IL-24 участвуют в процессе дифференциации в В-клетки памяти. [11] [3] Дополнительная гипотеза утверждает, что В-клетки с относительно более низким сродством к антигену станут В-клетками памяти, в отличие от В-клеток с относительно более высоким сродством, которые станут плазматическими клетками.

Т-клеточно-независимые механизмы

Не все В-клетки, присутствующие в организме, подверглись соматическим гипермутациям. В-клетки памяти IgM+, не подвергшиеся рекомбинации переключения класса, демонстрируют, что В-клетки памяти могут вырабатываться независимо от зародышевых центров.

Первичный ответ

При инфицировании патогеном многие В-клетки дифференцируются в плазматические клетки , также называемые эффекторными В-клетками, которые вырабатывают первую волну защитных антител и помогают устранить инфекцию. [6] [2] Плазменные клетки секретируют антитела, специфичные для патогенов, но они не могут реагировать при вторичном воздействии. Часть В-клеток с BCR, родственными антигену, дифференцируются в В-клетки памяти, которые выживают в организме в течение длительного времени. [12]  В-клетки памяти могут поддерживать свою экспрессию BCR и смогут быстро реагировать при вторичном воздействии. [6]

Вторичная реакция и память

Клетки памяти В, вырабатываемые во время первичного иммунного ответа, специфичны к антигену, задействованному во время первого воздействия. При вторичном ответе клетки памяти В, специфичные к антигену или подобным антигенам, будут реагировать. [3] Когда клетки памяти В повторно сталкиваются со своим специфическим антигеном, они размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, которые затем реагируют на антиген и выводят его. [3] Клетки памяти В, которые не дифференцируются в плазматические клетки в этот момент, могут повторно войти в зародышевые центры, чтобы пройти дальнейшее переключение класса или соматическую гипермутацию для дальнейшего созревания аффинности. [3] Дифференциация клеток памяти В в плазматические клетки происходит намного быстрее, чем дифференциация наивными В-клетками, что позволяет клеткам памяти В производить более эффективный вторичный иммунный ответ. [4] Эффективность и накопление ответа клеток памяти В является основой для вакцин и ревакцинаций. [4] [3]

Фенотип клеток памяти, который предсказывает судьбу плазматических клеток или клеток зародышевого центра, был обнаружен несколько лет назад. На основе сравнений экспрессии микрочипов между В-клетками памяти и наивными В-клетками было выявлено, что существует несколько поверхностных белков, таких как CD80 , PD-L2 и CD73, которые экспрессируются только на В-клетках памяти, поэтому они также служат для разделения этих клеток на несколько фенотипических подмножеств. [13] Более того, было показано, что клетки памяти, которые экспрессируют CD80, PD-L2 и CD73, с большей вероятностью станут плазматическими клетками. С другой стороны, клетки, которые не имеют этих типов маркеров, с большей вероятностью образуют клетки зародышевого центра. В-клетки памяти IgM +   не экспрессируют CD80 или CD73, тогда как IgG + их экспрессируют. Более того, IgG + с большей вероятностью дифференцируются в клетки, секретирующие антитела. [14]

Продолжительность жизни

Клетки памяти В могут выживать десятилетиями, что дает им возможность реагировать на многократное воздействие одного и того же антигена. [3] Предполагается, что длительное выживание является результатом определенных антиапоптозных генов, которые более высоко экспрессируются в клетках памяти В, чем в других подгруппах В-клеток. [6] Кроме того, клеткам памяти В не нужно постоянно взаимодействовать ни с антигеном, ни с Т-клетками, чтобы выживать в долгосрочной перспективе. [4]

Однако верно, что продолжительность жизни отдельных клеток памяти B остается плохо определенной, хотя они играют важную роль в долгосрочном иммунитете. В одном исследовании с использованием трансгенной системы рецептора B-клеток (BCR) (это была модель трансгенной мыши с H-цепью, у которой отсутствовал секретируемый Ig, поэтому она не откладывала иммунные комплексы, содержащие Ag), было показано, что количество клеток памяти B остается постоянным в течение примерно 8–20 недель после иммунизации. Также было подсчитано, что период полураспада клеток памяти B составляет от 8 до 10 недель после проведения эксперимента, в котором клетки обрабатывались in vivo бромдезоксиуридином . [ 15] В других экспериментах на мышах было показано, что продолжительность жизни клеток памяти B по крайней мере в 9 раз больше, чем продолжительность жизни фолликулярной наивной B-клетки. [16]

Маркеры

Клетки памяти В обычно отличаются маркером клеточной поверхности CD27, хотя некоторые подгруппы не экспрессируют CD27. Клетки памяти В, у которых отсутствует CD27, обычно связаны с истощенными В-клетками или определенными аутоиммунными состояниями, такими как ВИЧ, волчанка или ревматоидный артрит. [2] [3]

Поскольку В-клетки обычно подвергаются переключению классов, они могут экспрессировать ряд молекул иммуноглобулинов . Некоторые специфические свойства определенных молекул иммуноглобулинов описаны ниже:  

Важно отметить важность интеграции сигнальных путей, связанных с рецепторами BCR и TLR, для модуляции продукции антител путем расширения клеток памяти B. Следовательно, существуют различные факторы, которые предоставляют информацию для секреции различных типов антител. Было показано, что продукция специфического IgG1, анафилактического IgG1 и общего IgE зависит от сигнала, производимого TLR2 и Myd88 . Более того, сигнал, производимый TLR4 , когда он стимулируется наттерином (белком, полученным из яда рыбы T. nattereri ), ускоряет синтез антитела IgE, действующего как адъювант, как это было показано в эксперименте in vivo с мышами. [17]

Рецептор CCR6 обычно является маркером В-клеток, которые в конечном итоге дифференцируются в МБК. Этот рецептор обнаруживает хемокины , которые являются химическими мессенджерами, позволяющими В-клеткам перемещаться в организме. В-клетки памяти могут иметь этот рецептор, позволяющий им перемещаться из зародышевого центра в ткани, где у них более высокая вероятность столкнуться с антигеном. [6]

Было показано, что клетки памяти B имеют высокий уровень экспрессии CCR6, а также повышенный хемотаксический ответ на лиганд CCR6 ( CCL20 ) по сравнению с наивными клетками B. Тем не менее, первичный гуморальный ответ и поддержание клеток памяти B не затронуты у мышей с дефицитом CCR6. Однако, нет эффективного вторичного ответа от клеток памяти B при повторном воздействии антигена, если клетки не экспрессируют CCR6. Поэтому мы можем подтвердить, что CCR6 необходим для способности клеток памяти B возвращаться к своему родственному антигену, а также для надлежащего анатомического расположения этих клеток. [18]

Подмножества

В-клетки памяти, независимые от зародышевого центра

Эта подгруппа клеток дифференцируется из активированных В-клеток в В-клетки памяти перед входом в зародышевый центр. В-клетки, которые имеют высокий уровень взаимодействия с T FH внутри фолликула В-клеток, имеют более высокую склонность к входу в зародышевый центр. В-клетки, которые развиваются в В-клетки памяти независимо от зародышевых центров, вероятно, испытывают сигнализацию CD40 и цитокинов от Т-клеток. [4] Переключение классов все еще может происходить до взаимодействия с зародышевым центром, в то время как соматическая гипермутация происходит только после взаимодействия с зародышевым центром. [4] Предполагается, что отсутствие соматической гипермутации полезно; более низкий уровень созревания сродства означает, что эти В-клетки памяти менее специализированы к определенному антигену и могут быть способны распознавать более широкий спектр антигенов. [11] [19] [4]

Т-независимые клетки памяти В

Т-независимые клетки памяти В представляют собой подгруппу, называемую клетками В1. Эти клетки обычно находятся в брюшной полости. При повторном введении антигена некоторые из этих клеток В1 могут дифференцироваться в клетки памяти В без взаимодействия с Т-клеткой. [4] Эти В-клетки вырабатывают антитела IgM, помогающие устранить инфекцию. [20]

T-бет В-клетки памяти

T-bet B-клетки — это подгруппа, которая, как было обнаружено, экспрессирует фактор транскрипции T-bet. T-bet связан с переключением классов. T-bet B-клетки также считаются важными в иммунных реакциях против внутриклеточных бактериальных и вирусных инфекций. [21]

Вакцинация

Вакцины основаны на понятии иммунологической памяти . Профилактическая инъекция непатогенного антигена в организм позволяет организму вырабатывать прочную иммунологическую память . Инъекция антигена приводит к реакции антител, за которой следует выработка В-клеток памяти. Эти В-клетки памяти быстро реактивируются при заражении антигеном и могут эффективно защищать организм от болезни. [22]

Долгоживущие плазматические клетки и клетки памяти В отвечают за долгосрочный гуморальный иммунитет, вызываемый большинством вакцин. Был проведен эксперимент с целью наблюдения за долговечностью клеток памяти В после вакцинации, в данном случае с вакциной против оспы (DryVax), которая была выбрана из-за того, что оспа была искоренена, поэтому иммунная память к оспе является полезным ориентиром для понимания долговечности клеток иммунной памяти В при отсутствии рестимуляции. Исследование пришло к выводу, что специфические клетки памяти В сохраняются в течение десятилетий, что указывает на то, что иммунологическая память долго сохраняется в компартменте В-клеток после сильного начального воздействия антигена. [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Crotty S, Felgner P, Davies H, Glidewell J, Villarreal L, Ahmed R (ноябрь 2003 г.). «Передовая грань: долгосрочная память В-клеток у людей после вакцинации против оспы». Журнал иммунологии . 171 (10): 4969–4973. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.4969 . PMID  14607890.
  2. ^ abcde Weisel F, Shlomchik M (апрель 2017 г.). «В-клетки памяти мышей и людей». Annual Review of Immunology . 35 (1): 255–284. doi : 10.1146/annurev-immunol-041015-055531 . PMID  28142324.
  3. ^ abcdefghijklmnopqr Seifert M, Küppers R (декабрь 2016 г.). "В-клетки человеческой памяти". Leukemia . 30 (12): 2283–2292. doi :10.1038/leu.2016.226. PMID  27499139. S2CID  28936531.
  4. ^ abcdefghijkl Куросаки Т., Кометани К., Исе В. (март 2015 г.). «В-клетки памяти». Nature Reviews. Иммунология . 15 (3): 149–159. doi :10.1038/nri3802. PMID  25677494. S2CID  20825732.
  5. ^ ab Garside P, Ingulli E, Merica RR, Johnson JG, Noelle RJ, Jenkins MK (июль 1998 г.). «Визуализация специфических взаимодействий В- и Т-лимфоцитов в лимфатическом узле». Science . 281 (5373): 96–99. Bibcode :1998Sci...281...96G. doi :10.1126/science.281.5373.96. PMID  9651253.
  6. ^ abcdefgh Suan D, Sundling C, Brink R (апрель 2017 г.). «Плазматические клетки и дифференцировка В-клеток памяти из зародышевого центра». Current Opinion in Immunology . Развитие и активация лимфоцитов * Иммунология опухолей. 45 : 97–102. doi :10.1016/j.coi.2017.03.006. PMID  28319733.
  7. ^ ab Taylor JJ, Jenkins MK, Pape KA (декабрь 2012 г.). «Гетерогенность в дифференцировке и функции В-клеток памяти». Trends in Immunology . 33 (12): 590–597. doi :10.1016/j.it.2012.07.005. PMC 3505266. PMID  22920843 . 
  8. ^ Phan TG, Tangye SG (апрель 2017 г.). «В-клетки памяти: полный отзыв». Current Opinion in Immunology . Развитие и активация лимфоцитов * Иммунология опухолей. 45 : 132–140. doi :10.1016/j.coi.2017.03.005. PMID  28363157.
  9. ^ Allman D, Wilmore JR, Gaudette BT (март 2019). «Продолжающаяся история Т-клеточно-независимых антител». Immunological Reviews . 288 (1): 128–135. doi :10.1111/imr.12754. PMC 6653682. PMID  30874357 . 
  10. ^ Виктора ГД, Нуссенцвейг МЦ (2012-03-26). "Зародышевые центры". Ежегодный обзор иммунологии . 30 (1): 429–457. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075032. PMID  22224772. S2CID  20168324.
  11. ^ abc Shinnakasu R, Kurosaki T (апрель 2017 г.). «Регуляция памяти B и дифференцировки плазматических клеток». Current Opinion in Immunology . Развитие и активация лимфоцитов * Иммунология опухолей. 45 : 126–131. doi :10.1016/j.coi.2017.03.003. PMID  28359033.
  12. ^ Gatto D, Brink R (ноябрь 2010 г.). «Реакция зародышевого центра». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 126 (5): 898–907, тест 908–9. doi : 10.1016/j.jaci.2010.09.007 . PMID  21050940.
  13. ^ Zuccarino-Catania, Griselda V; Sadanand, Saheli; Weisel, Florian J; Tomayko, Mary M; Meng, Hailong; Kleinstein, Steven H; Good-Jacobson, Kim L; Shlomchik, Mark J (июль 2014 г.). "CD80 и PD-L2 определяют функционально различные подмножества В-клеток памяти, которые не зависят от изотипа антител". Nature Immunology . 15 (7): 631–637. doi :10.1038/ni.2914. ISSN  1529-2908. PMC 4105703 . PMID  24880458. 
  14. ^ Чонг, Анита С.; Ансари, М. Джавид (апрель 2018 г.). «Гетерогенность В-клеток памяти». Американский журнал трансплантологии . 18 (4): 779–784. doi :10.1111/ajt.14669. PMC 5962275. PMID  29359404 . 
  15. ^ Anderson SM, Hannum LG, Shlomchik MJ (апрель 2006 г.). «Выживание и функция В-клеток памяти при отсутствии секретируемых антител и иммунных комплексов на фолликулярных дендритных клетках». Журнал иммунологии . 176 (8): 4515–4519. doi : 10.4049/jimmunol.176.8.4515 . PMID  16585539. S2CID  85927231.
  16. ^ Jones DD, Wilmore JR, Allman D (ноябрь 2015 г.). «Клеточная динамика популяций В-клеток памяти: В-клетки памяти IgM+ и IgG+ сохраняются неограниченно долго как покоящиеся клетки». Журнал иммунологии . 195 (10): 4753–4759. doi :10.4049/jimmunol.1501365. PMC 4637268. PMID  26438523 . 
  17. ^ Комегае, Эвилин Нанаме; Грунд, Лидиан Зито; Лопес-Феррейра, Моника; Лима, Карла (2013-08-05). Ричард, Иоланда (ред.). "TLR2, TLR4 и сигнализация MyD88 имеют решающее значение для генерации in vivo и долголетия долгоживущих клеток, секретирующих антитела". PLOS ONE . ​​8 (8): e71185. Bibcode :2013PLoSO...871185K. doi : 10.1371/journal.pone.0071185 . ISSN  1932-6203. PMC 3733974 . PMID  23940714. 
  18. ^ Elgueta, Raul; Marks, Ellen; Nowak, Elizabeth; Menezes, Shinelle; Benson, Micah; Raman, Vanitha S.; Ortiz, Carla; O'Connell, Samuel; Hess, Henry; Lord, Graham M.; Noelle, Randolph (15.01.2015). «CCR6-зависимое позиционирование клеток памяти B имеет важное значение для их способности вызывать ответную реакцию на антиген». The Journal of Immunology . 194 (2): 505–513. doi :10.4049/jimmunol.1401553. ISSN  0022-1767. PMC 4282958. PMID 25505290  . 
  19. ^ Pupovac A, Good-Jacobson KL (апрель 2017 г.). «Антиген, который нужно помнить: регуляция памяти В-клеток в норме и патологии». Current Opinion in Immunology . Развитие и активация лимфоцитов * Иммунология опухолей. 45 : 89–96. doi :10.1016/j.coi.2017.03.004. PMC 7126224 . PMID  28319732. 
  20. ^ Montecino-Rodriguez E, Dorshkind K (январь 2012 г.). «Развитие B-1 B-клеток у плода и взрослого». Иммунитет . 36 (1): 13–21. doi :10.1016/j.immuni.2011.11.017. PMC 3269035. PMID 22284417  . 
  21. ^ Knox JJ, Myles A, Cancro MP (март 2019 г.). «T-bet+ клетки памяти B: генерация, функция и судьба». Immunological Reviews . 288 (1): 149–160. doi :10.1111/imr.12736. PMC 6626622 . PMID  30874358. 
  22. ^ Dhenni R, Phan TG (июль 2020 г.). «География реактивации В-клеток памяти при иммунитете, индуцированном вакциной, и при рецидивах аутоиммунных заболеваний». Immunological Reviews . 296 (1): 62–86. doi :10.1111/imr.12862. PMID  32472583. S2CID  219103939.
  23. ^ Кротти, Шейн; Фелгнер, Фил; Дэвис, Хью; Глидуэлл, Джон; Вильярреал, Луис; Ахмед, Рафи (15.11.2003). «Передовой опыт: долгосрочная память В-клеток у людей после вакцинации против оспы». Журнал иммунологии . 171 (10): 4969–4973. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.4969 . ISSN  0022-1767. PMID  14607890. S2CID  32215286.