Нейроэпителиальные клетки , или нейроэктодермальные клетки , образуют стенку закрытой нервной трубки на ранних стадиях эмбрионального развития . Нейроэпителиальные клетки покрывают толщину стенки трубки, соединяясь с пиальной поверхностью, а также с поверхностью желудочка или просвета . В просвете трубки они соединяются соединительными комплексами , где образуют псевдомногослойный слой эпителия , называемый нейроэпителием . [1]
Нейроэпителиальные клетки являются стволовыми клетками центральной нервной системы , известными как нейральные стволовые клетки , и образуют промежуточные клетки-предшественники , известные как радиальные глиальные клетки , которые дифференцируются в нейроны и глию в процессе нейрогенеза . [1]
На третьей неделе эмбрионального роста у раннего плода мозг начинает развиваться в процессе, называемом морфогенезом . [2] Нейроэпителиальные клетки эктодермы начинают быстро размножаться и складываться, образуя нервную пластинку , которая инвагинируется на четвертой неделе эмбрионального роста и образует нервную трубку . [2] Формирование нервной трубки поляризует нейроэпителиальные клетки, ориентируя апикальную сторону клетки внутрь, которая позже становится желудочковой зоной, а базальная сторона ориентирована наружу, что контактирует с мягкой мозговой оболочкой или внешней поверхностью развивающийся мозг . [3] В рамках этой полярности нейроэпителиальные клетки экспрессируют проминин-1 в апикальной плазматической мембране, а также в плотных соединениях для поддержания полярности клеток. [4] Интегрин альфа-6 закрепляет нейроэпителиальные клетки на базальной пластинке . [4] Нервная трубка начинается с одного слоя псевдомногослойных эпителиальных клеток , но быстрая пролиферация нейроэпителиальных клеток создает дополнительные слои и, в конечном итоге, три отдельные области роста. [2] [4] Поскольку эти дополнительные слои формируются, апикально-базальная полярность должна быть подавлена. [3] Дальнейшая пролиферация клеток в этих областях приводит к образованию трех отдельных областей мозга: переднего мозга , среднего мозга и заднего мозга . Нервная трубка также дает начало спинному мозгу . [2]
Нейроэпителиальные клетки представляют собой класс стволовых клеток и обладают способностью самообновляться. Во время формирования нервной трубки нейроэпителиальные клетки подвергаются симметричным пролиферативным делениям, которые дают начало двум новым нейроэпителиальным клеткам. На более поздней стадии развития мозга нейроэпителиальные клетки начинают самообновляться и одновременно дают начало нестволовым клеткам-предшественникам, таким как радиальные глиальные клетки, подвергаясь асимметричному делению. Экспрессия Tis21 , антипролиферативного гена, заставляет нейроэпителиальную клетку переключаться с пролиферативного деления на деление нейронов. Многие нейроэпителиальные клетки также делятся на радиальные глиальные клетки, аналогичные клетки, но с более ограниченной судьбой. Будучи клеткой с более ограниченной судьбой, радиальная глиальная клетка будет генерировать либо постмитотические нейроны, промежуточные клетки-предшественники, либо астроциты в глиогенезе . Во время деления нейроэпителиальных клеток интеркинетическая ядерная миграция позволяет клеткам делиться неограниченно, сохраняя при этом плотную упаковку. Во время G1 ядро клетки мигрирует к базальной стороне клетки и остается там в течение S-фазы и мигрирует к апикальной стороне в течение фазы G2 . Эта миграция требует помощи микротрубочек и актиновых нитей . [4]
Нейроэпителиальные клетки дают начало радиальным глиальным клеткам-предшественникам на ранних стадиях эмбрионального развития. Чтобы осуществить это изменение, нейроэпителиальные клетки начинают подавлять свои эпителиальные функции, прекращая экспрессию окклюдина , белка плотного соединения. [3] Потеря окклюдина приводит к утрате прежних уплотнений плотных соединений, которые необходимы для образования нейробластов . Другой белок плотного соединения , PARD3 , остается на апикальной стороне клетки, локализуясь совместно с N-кадгерином , и сохраняет апикальную поверхность нейроэпителиальной клетки неповрежденной. [4] В отсутствие окклюдина некоторая полярность все еще теряется, и нейроэпителиальная клетка дает начало радиальной глиальной клетке. [4]
Во взрослой ЦНС нейроэпителиальные клетки возникают в нескольких различных областях мозга: субвентрикулярной зоне (СВЗ), обонятельной луковице и зубчатой извилине гиппокампа . Эти клетки не появляются ни в одном отделе периферической нервной системы . Нейроэпителиальные клетки, которые часто относят к нервным стволовым клеткам, дают начало лишь нескольким разновидностям нервных клеток, что делает их мультипотентными – определенное отличие от плюрипотентных стволовых клеток, обнаруживаемых при эмбриональном развитии. Нейроэпителиальные клетки подвергаются митозу, образуя больше нейроэпителиальных клеток, радиальных глиальных клеток или клеток-предшественников , причем последние два дифференцируются либо в нейроны, либо в глиальные клетки. Нейроэпителиальные клетки подвергаются двум различным формам митоза: асимметричному дифференцирующемуся делению и симметричному плодовитому делению. [4] Асимметричное деление клеток приводит к образованию двух разных разновидностей дочерних клеток (т.е. нейроэпителиальная клетка делится на радиальную глиальную клетку и другую нейроэпителиальную клетку), тогда как симметричная версия дает идентичные дочерние клетки. Этот эффект вызван ориентацией митотического веретена , которое расположено либо в задней, либо в передней части митотической клетки, а не в центре, где оно находится во время симметричного деления. Клетки-предшественники и радиальные глиальные клетки реагируют на внеклеточные трофические факторы, такие как цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), цитокины или нейрегулин 1 (NRG1), которые могут определять, будут ли клетки дифференцироваться в нейроны или в глию. [5] В целом нейрогенез регулируется как множеством разнообразных регуляторных путей в ЦНС, так и рядом других факторов, от генов до внешних раздражителей, таких как индивидуальное поведение человека. Большая взаимосвязанная сеть регуляторных реакций позволяет точно настроить ответы, обеспечиваемые вновь сформированными нейронами. [6]
Нейрогенез во взрослом мозге часто связан с заболеваниями, поражающими ЦНС, такими как болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . Хотя у пациентов с этими заболеваниями нейрогенез у взрослых активируется в гиппокампе, еще неизвестно, являются ли его эффекты регенеративными или неубедительными. [7] У людей с этими заболеваниями также часто наблюдаются сниженные обонятельные способности, а также снижение когнитивной активности в гиппокампе, областях, специфичных для нейрогенеза. Гены, связанные с этими заболеваниями, такие как α-синуклеин , пресенилин 1 , MAPT (белок тау, ассоциированный с микротрубочками) и хантингтин, также часто связаны с пластичностью мозга и его модификациями. [8] Нейропластичность связана с нейрогенезом дополнительным образом. Новые нейроны, генерируемые нейроэпителиальными клетками, предшественниками и клетками радиальной глии, не выживут, если они не смогут интегрироваться в систему, устанавливая связи с новыми соседями. Это также приводит ко многим противоречивым концепциям, таким как нейрогенная терапия, включающая трансплантацию местных клеток-предшественников в поврежденный участок. [7]
Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль — редкая доброкачественная опухоль , поражающая детей и подростков в возрасте до двадцати лет. Опухоль возникает в ткани, покрывающей головной и спинной мозг. Симптомы опухоли зависят от ее локализации, но у большинства детей наблюдаются судороги , которые невозможно контролировать с помощью лекарств. ДНТ обычно лечат с помощью инвазивной хирургии , и пациенты обычно способны полностью выздороветь практически без долгосрочных последствий. [9]
Нейроэпителиальные кисты, также известные как коллоидные кисты , развиваются у людей в возрасте от 20 до 50 лет и относительно редко встречаются у людей в возрасте до двадцати лет. Кисты представляют собой доброкачественные опухоли, которые обычно появляются в переднем третьем желудочке . Кисты возникают в эпителии, подвергая пациентов риску обструктивной гидроцефалии , повышения внутричерепного давления и редко внутрикистозного кровоизлияния. Это происходит из-за того, что кисты увеличиваются в размерах, заставляя эпителий выделять дополнительную муцинозную жидкость. Кисты обычно обнаруживаются случайно или при появлении у пациентов симптомов гидроцефалии. Кисты большего размера оперируют, а кисты меньшего размера, не являющиеся обструктивными, можно оставить в покое. [10]
Олигодендроглиальные опухоли проявляются в глиальных клетках, которые отвечают за поддержку и защиту нервных клеток головного мозга. Опухоль развивается на олигодендроцитах и обычно обнаруживается в головном мозге вокруг лобных или височных долей. Опухоли могут либо расти медленно и высокодифференцированно, задерживая появление симптомов, либо быстро расти с образованием анапластической олигодендроглиомы . Симптомы этого типа опухоли включают головные боли и проблемы со зрением. Кроме того, закупорка желудочков может вызвать скопление спинномозговой жидкости, что приводит к отеку вокруг опухоли. Расположение опухоли также может влиять на симптомы, поскольку опухоли лобной доли могут вызывать постепенные изменения настроения или личности, а опухоли височной доли приводят к проблемам с координацией и речью. [11]
Исследователи смогли создать нейронные химеры , объединив нейроны, развившиеся из эмбриональных стволовых клеток , с глиальными клетками, которые также произошли из эмбриональных стволовых клеток . Эти нейронные химеры дают исследователям комплексный способ изучения молекулярных механизмов восстановления и регенерации клеток с помощью нейроэпителиальных клеток-предшественников и, мы надеемся, прольют свет на возможное восстановление нервной системы в клинических условиях. В попытке определить ключевые особенности, которые отличают нейроэпителиальные клетки от клеток-предшественников , исследователи идентифицировали промежуточную нить , которая экспрессируется 98% нейроэпителиальных клеток нервной трубки, но ни одной из их клеток-предшественников. После этого открытия стало ясно, что все три типа клеток нервной системы возникли в результате однородной популяции стволовых клеток. Чтобы сделать возможным клиническое восстановление нейронов, исследователям необходимо дополнительно охарактеризовать региональную детерминацию стволовых клеток во время развития мозга, определив, какие факторы заставляют предшественника становиться тем или иным. Хотя точные факторы, приводящие к дифференцировке, неизвестны, исследователи воспользовались нейронными химерами человека и крысы, чтобы изучить развитие человеческих нейронов и глиальных клеток на животной модели. Эти нейронные химеры позволили исследователям изучить неврологические заболевания на животных моделях, где можно контролировать травматические и реактивные изменения. В конечном итоге исследователи надеются, что смогут использовать информацию, полученную в результате этих экспериментов с нейронными химерами, для восстановления областей мозга, пострадавших от нарушений центральной нервной системы. Однако проблема доставки до сих пор не решена, поскольку было показано, что нейронные химеры циркулируют по желудочкам и внедряются во все части ЦНС. Обнаружив экологические сигналы дифференцировки, трансплантация нейроэпителиальных предшественников может быть использована в лечении многих заболеваний, включая рассеянный склероз , болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона. Дальнейшее исследование нервных химерных клеток и химерного мозга предоставит доказательства возможности манипулирования правильными генами и повышения эффективности восстановления нервных трансплантатов. [12]
Исследования депрессии показывают, что один из основных причинных факторов депрессии, стресс, также влияет на нейрогенез. Эта связь привела исследователей к предположению, что депрессия может быть результатом изменений уровня нейрогенеза во взрослом мозге, особенно в зубчатой извилине . Исследования показывают, что стресс влияет на нейрогенез, увеличивая уровень глюкокортикоидов и уменьшая количество нейротрансмиттеров, таких как серотонин . Эти эффекты были дополнительно подтверждены путем индукции стресса у лабораторных животных, что привело к снижению уровня нейрогенеза. Кроме того, современные методы лечения депрессии также способствуют нейрогенезу. Продолжающиеся исследования направлены на дальнейшую проверку этой связи и определение механизма, посредством которого она происходит. Это потенциально может привести к лучшему пониманию развития депрессии, а также будущих методов лечения. [13]