stringtranslate.com

Митотическая катастрофа

Клетка, обработанная таксолом и имевшая катастрофический митоз. Клетка стала многоядерной после неудачного митоза.

Митотическая катастрофа определяется как клеточный механизм предотвращения размножения потенциально раковых клеток или как способ клеточной смерти, который происходит после неправильного развития или входа в клеточный цикл . [1] [2] Митотическая катастрофа может быть вызвана длительной активацией контрольной точки сборки веретена , ошибками в митозе или повреждением ДНК и действует для предотвращения геномной нестабильности. [3] Это механизм, который исследуется как потенциальная терапевтическая цель при раке , и многочисленные одобренные терапевтические средства вызывают митотическую катастрофу. [4]

Использование термина

Было предпринято множество попыток конкретно определить митотическую катастрофу с тех пор, как этот термин впервые был использован для описания зависящей от температуры летальности у дрожжей Schizosaccharomyces pombe , которые продемонстрировали аномальную сегрегацию хромосом. [2] [3] Этот термин использовался для определения механизма клеточной смерти, которая происходит, когда клетка находится в митозе, или как метод онкосупрессии, который предотвращает деление потенциально опухолеродных клеток. [3] Эта онкосупрессия достигается путем инициирования формы клеточной смерти, такой как апоптоз или некроз , или путем индукции клеточного старения . [3]

Механизм предотвращения развития рака

Диаграмма, показывающая события, которые могут привести к митотической катастрофе, и возможные последствия.

Одним из применений термина «митотическая катастрофа» является описание онкосупрессорного механизма (т. е. механизма предотвращения пролиферации раковых клеток и развития опухолей), который возникает, когда клетки подвергаются и обнаруживают, что произошел дефектный митоз . [5] Это определение этого механизма было описано Международным номенклатурным комитетом по клеточной смерти. [6] [5] Согласно этому определению, клетки, которые подвергаются митотической катастрофе, либо стареют и прекращают делиться, либо подвергаются регулируемой форме клеточной смерти во время митоза или другой форме клеточной смерти в следующей фазе G 1 клеточного цикла. [5] [3] Функция этого механизма заключается в предотвращении накопления клетками геномной нестабильности , которая может привести к опухолеобразованию. [3] [6]

Когда клетка подвергается клеточной смерти во время митоза, это известно как митотическая смерть. [3] Это характеризуется высоким уровнем циклина B1, все еще присутствующего в клетке во время клеточной смерти, что указывает на то, что клетка никогда не заканчивала митоз. [3] Митотическая катастрофа также может привести к тому, что клетка будет обречена на клеточную смерть путем апоптоза или некроза после интерфазы клеточного цикла. [3] Однако время клеточной смерти может варьироваться от нескольких часов после завершения митоза до нескольких лет, что было засвидетельствовано в тканях человека, обработанных радиотерапией. [3] Наименее распространенным результатом митотической катастрофы является старение, при котором клетка прекращает делиться и входит в постоянную остановку клеточного цикла, что не позволяет клетке дальше размножаться. [3]

Механизм клеточной смерти

Другое использование термина «митотическая катастрофа» — это описание способа гибели клеток, который происходит во время митоза. [2] Эта гибель клеток может произойти из-за накопления повреждений ДНК при наличии неправильно функционирующих контрольных точек структуры ДНК или неправильно функционирующей контрольной точки сборки веретена. [2] Клетки, которые подвергаются смерти от митотической катастрофы, могут не активировать пути традиционных путей смерти, таких как апоптоз. [7] Хотя более поздние определения митотической катастрофы не используют его для описания настоящего механизма гибели клеток, некоторые публикации описывают ее как механизм гибели клеток. [5] [7]

Причины

Продленная активация контрольной точки шпиндельной сборки

Митотическая контрольная точка (также известная как контрольная точка сборки веретена) предотвращает переход клетки из метафазы в анафазу, если не все хромосомы правильно прикреплены митотическими веретенами.

У клеток есть механизм, предотвращающий неправильное разделение хромосом , известный как контрольная точка сборки веретена или митотическая контрольная точка. [3] Контрольная точка сборки веретена проверяет, что митотические веретена правильно прикреплены к кинетохорам каждой пары хромосом, прежде чем хромосомы разделятся во время деления клетки. [6] Если митотические веретена неправильно прикреплены к кинетохорам , то контрольная точка сборки веретена предотвратит переход от метафазы к анафазе . [6] Этот механизм важен для обеспечения того, чтобы ДНК внутри клетки была разделена поровну между двумя дочерними клетками. [3] Когда активируется контрольная точка сборки веретена, она останавливает клетку в митозе до тех пор, пока все хромосомы не будут правильно прикреплены и выровнены. [3] Если контрольная точка активирована в течение длительного периода, это может привести к митотической катастрофе. [3]

Длительная активация контрольной точки сборки веретена ингибирует комплекс, способствующий анафазе. [8] Обычно активация комплекса, способствующего анафазе, приводит к разделению сестринских хроматид и выходу клетки из митоза. [9] Комплекс митотической контрольной точки действует как отрицательный регулятор комплекса, способствующего анафазе. [9] Неприкрепленные кинетохоры способствуют образованию комплекса митотической контрольной точки, который состоит из четырех различных белков, известных у людей как Mad2 , Cdc20 , BubR1 и Bub3 . [9] Когда формируется комплекс митотической контрольной точки, он связывается с комплексом, способствующим анафазе, и предотвращает его способность способствовать прогрессированию клеточного цикла. [9]

Ошибки в митозе

Экспрессия уровней циклина в течение различных фаз клеточного цикла. Циклин B способствует переходу к митозу и, как только клетка находится в митозе, обычно предотвращает преждевременный выход клетки из митоза.

Некоторые клетки могут иметь ошибочный митоз, но выжить и пройти еще одно деление клетки, что повышает вероятность того, что клетка подвергнется митотической катастрофе. [3] Например, клетки могут пройти процесс, называемый митотическим проскальзыванием, когда клетки выходят из митоза слишком рано, до того, как процесс митоза будет завершен. [10] В этом случае клетка завершает митоз в присутствии сигнала контрольной точки сборки веретена, который обычно не позволяет клетке выйти из митоза. [3] Это явление вызвано неправильной деградацией циклина B1 и может привести к событиям неправильной сегрегации хромосом. [3] Циклин B1 является основным регулятором клеточного цикла и направляет прогрессирование клеток из фазы G2 в фазу M. [11] Циклин B1 работает со своим связывающим партнером CDK1 для контроля этого прогрессирования, и этот комплекс известен как фактор митоза. [11] Хотя фактор митоза используется для направления входа клеток в митоз, его разрушение также направляет выход клеток из митоза. [11] Обычно деградация циклина B1 инициируется комплексом, способствующим анафазе, после того, как все кинетохоры были должным образом прикреплены волокнами митотического веретена. [11] Однако, когда уровни циклина B1 деградируют слишком быстро, это может привести к преждевременному выходу клетки из митоза, что приведет к потенциальным митотическим ошибкам, включая неправильную сегрегацию хромосом. [11]

Пример нормального митоза слева и многополюсного митоза справа. Микротрубочки обозначены красным, а центросомы — желтым.

Тетраплоидные или анеуплоидные клетки подвержены более высокому риску митотической катастрофы. [4] Тетраплоидные клетки — это клетки, которые удвоили свой генетический материал, но не прошли цитокинез для разделения на две дочерние клетки и, таким образом, остаются одной клеткой. [12] Анеуплоидные клетки — это клетки, которые имеют неправильное количество хромосом, включая целые добавления хромосом или полную потерю хромосом. [13] Клетки с аномальным количеством хромосом с большей вероятностью имеют ошибки сегрегации хромосом, которые приводят к митотической катастрофе. [4] Клетки, которые становятся анеуплоидными, часто не могут расти и делиться из-за активации путей подавления опухолей, таких как p53, что переводит клетку в непролиферирующее состояние, известное как клеточное старение. [4] Учитывая, что анеуплоидные клетки часто могут становиться опухолеобразующими, этот механизм предотвращает распространение этих клеток и, таким образом, предотвращает развитие рака в организме. [3]

Клетки, которые подвергаются многополюсным делениям или, другими словами, разделяются на более чем 2 дочерние клетки, также подвержены более высокому риску митотической катастрофы. [3] Хотя многие из потомков многополюсных делений не выживают из-за сильного дисбаланса числа хромосом, большинство клеток, которые выживают и подвергаются последующему митозу, вероятно, испытают митотическую катастрофу. [3] Эти многополюсные деления происходят из-за наличия более двух центросом. [14] Центросомы — это клеточные органеллы, которые организуют сборку митотического веретена в клетке во время митоза и, таким образом, направляют сегрегацию хромосом во время митоза. [15] Обычно клетки имеют две центросомы, которые направляют сестринские хроматиды к противоположным полюсам делящейся клетки. [16] Однако, когда в митозе присутствует более двух центросом, они могут тянуть хромосомы в неправильных направлениях, в результате чего дочерние клетки становятся нежизнеспособными. [12] Многие виды рака имеют избыточное количество центросом, но для предотвращения появления нежизнеспособных дочерних клеток раковые клетки выработали механизмы кластеризации своих центросом. [12] Когда центросомы кластеризуются на двух полюсах делящейся клетки, хромосомы разделяются должным образом и образуются две дочерние клетки. [12] Таким образом, виды рака, способные адаптироваться к большему количеству центросом, способны предотвращать митотическую катастрофу и размножаться в присутствии своих дополнительных центросом. [3]

повреждение ДНК

Высокий уровень повреждений ДНК, которые не восстанавливаются до того, как клетка входит в митоз, может привести к митотической катастрофе. [3] Клетки, у которых нарушена контрольная точка G2, не способны предотвратить прогрессирование клеточного цикла, даже если в геноме клетки есть повреждение ДНК. [3] Контрольная точка G2 обычно функционирует, чтобы остановить клетки с поврежденной ДНК от перехода в митоз. [17] Контрольная точка G2 может быть нарушена, если в клетке больше нет супрессора опухолей p53 . [3] Реакция на повреждение ДНК, присутствующее во время митоза, отличается от реакции на повреждение ДНК, обнаруженное в течение остальной части клеточного цикла. [3] Клетки могут обнаруживать дефекты ДНК в течение остальной части клеточного цикла и либо восстанавливать их, если это возможно, либо подвергаться апоптозу старения. [3] Учитывая, что когда это происходит, клетка не переходит в митоз, это не считается митотической катастрофой. [3]

Митотическая катастрофа при раке

Предотвращение геномной нестабильности

Видеозапись клетки, обработанной таксолом, переживающей митотическую катастрофу.

Геномная нестабильность является одним из признаков раковых клеток и способствует генетическим изменениям (как крупным хромосомным изменениям, так и индивидуальным нуклеотидным изменениям) в раковых клетках, что может привести к повышению уровня прогрессирования опухоли за счет генетической изменчивости в опухолевой клетке. [18] Было показано, что раковые заболевания с более высоким уровнем геномной нестабильности имеют худшие результаты для пациентов, чем раковые заболевания с более низким уровнем геномной нестабильности. [19] Клетки приобрели механизмы, которые противостоят повышенной геномной нестабильности в клетках. [3] Митотическая катастрофа является одним из способов, с помощью которых клетки предотвращают распространение геномно нестабильных клеток. [3] Если митотическая катастрофа не удается для клеток, геном которых стал нестабильным, они могут размножаться неконтролируемо и потенциально стать онкогенными. [6]

Уровень геномной нестабильности различается в зависимости от типа рака, при этом эпителиальный рак более геномно нестабилен, чем рак гематологического или мезенхимального происхождения. [20] Мезотелиома , мелкоклеточный рак легкого , рак молочной железы , яичников , немелкоклеточный рак легкого и рак печени демонстрируют высокий уровень геномной нестабильности, тогда как острый лимфобластный лейкоз , миелодисплазия и миелопролиферативное расстройство имеют более низкий уровень нестабильности. [20]

Противораковая терапия

Химическая структура паклитаксела (таксола) — противоракового препарата, способного вызывать митотическую катастрофу.

Продвижение митотической катастрофы в раковых клетках является областью исследований в области терапии рака, которая вызвала интерес и рассматривается как потенциальная цель для преодоления резистентности, выработанной для современных химиотерапевтических средств. [4] Было обнаружено, что раковые клетки более чувствительны к индукции митотической катастрофы, чем нераковые клетки в организме. [3] Опухолевые клетки часто инактивируют механизм, необходимый для апоптоза, такой как белок p53. [4] Обычно это достигается мутациями в белке p53 или потерей участка хромосомы, который содержит генетический код для него. [21] p53 действует, предотвращая размножение опухолевых клеток, и считается основным белком-супрессором опухолей. [21] p53 работает либо путем остановки прогрессирования клеточного цикла, когда обнаруживается неконтролируемое деление клеток, либо может способствовать гибели клеток посредством апоптоза при наличии непоправимого повреждения ДНК. [21] Митотическая катастрофа может происходить независимо от p53 и, таким образом, представляет терапевтический интерес. [4] Кроме того, было показано, что дозы препаратов, повреждающих ДНК, ниже летальных уровней вызывают митотическую катастрофу. [4] Это позволило бы вводить препарат, пока у пациента меньше побочных эффектов. [3]

Терапия рака может вызвать митотическую катастрофу, либо повреждая ДНК клеток, либо подавляя сборку веретена. [4] Лекарства, известные как веретенные яды, влияют на полимеризацию или деполимеризацию веретен микротрубочек и, таким образом, мешают правильному формированию митотических веретен. [4] Когда это происходит, контрольная точка сборки веретена активируется и переход от метафазы к анафазе ингибируется. [4]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Галлуцци, Лоренцо; Витале, Илио; Ааронсон, Стюарт А.; Абрамс, Джон М.; Адам, Дитер; Агостинис, Патриция; Алнемри, Эмад С.; Альтуччи, Люсия; Амелио, Ивано; Эндрюс, Дэвид В.; Анникьярико-Петруцелли, Маргарита; Антонов Алексей Владимирович; Арама, Эли; Береке, Эрик Х.; Барлев, Николай А. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы гибели клеток: рекомендации Номенклатурного комитета по гибели клеток 2018». Смерть клеток и дифференциация . 25 (3): 486–541. дои : 10.1038/s41418-017-0012-4. ISSN  1476-5403. ПМЦ  5864239 . PMID  29362479.
  2. ^ abcd Кастедо, Мария; Перфеттини, Жан-Люк; Румье, Томас; Андрео, Карин; Медема, Рене; Кремер, Гвидо (апрель 2004 г.). «Гибель клетки в результате митотической катастрофы: молекулярное определение». Онкоген . 23 (16): 2825–2837. дои : 10.1038/sj.onc.1207528 . ISSN  1476-5594. PMID  15077146. S2CID  28061417.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj Витале, Илио; Галлуцци, Лоренцо; Кастедо, Мария; Кремер, Гвидо (июнь 2011 г.). «Митотическая катастрофа: механизм предотвращения геномной нестабильности». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (6): 385–392. doi :10.1038/nrm3115. ISSN  1471-0080. PMID  21527953. S2CID  22483746.
  4. ^ abcdefghijklmnopq Денисенко, Татьяна В.; Сорокина, Ирина В.; Гогвадзе, Владимир; Животовский, Борис (январь 2016 г.). «Митотическая катастрофа и устойчивость к препаратам для лечения рака: связь, которую необходимо разорвать». Drug Resistance Updates: Reviews and Commentaries in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy . 24 : 1–12. doi :10.1016/j.drup.2015.11.002. ISSN  1532-2084. PMID  26830311.
  5. ^ abcd Галлуцци, Лоренцо; Витале, Илио; Ааронсон, Стюарт А.; Абрамс, Джон М.; Адам, Дитер; Агостинис, Патриция; Алнемри, Эмад С.; Альтуччи, Люсия; Амелио, Ивано; Эндрюс, Дэвид В.; Анникьярико-Петруцелли, Маргарита; Антонов Алексей Владимирович; Арама, Эли; Береке, Эрик Х.; Барлев, Николай А. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы гибели клеток: рекомендации Номенклатурного комитета по гибели клеток 2018». Смерть клеток и дифференциация . 25 (3): 486–541. дои : 10.1038/s41418-017-0012-4. ISSN  1476-5403. PMC 5864239. PMID  29362479 . 
  6. ^ abcde Mc Gee, Margaret M. (2015). "Targeting the Mitotic Catastrophe Signaling Pathway in Cancer". Медиаторы воспаления . 2015 : 146282. doi : 10.1155/2015/146282 . ISSN  1466-1861. PMC 4600505. PMID 26491220  . 
  7. ^ Аб Фу, Сяо; Ли, Му; Тан, Цюйлиан; Хуанг, Зежи; Наджафи, Масуд (декабрь 2021 г.). «Нацеливание на механизмы гибели раковых клеток с помощью ресвератрола: обзор». Апоптоз . 26 (11–12): 561–573. дои : 10.1007/s10495-021-01689-7. ISSN  1573-675Х. PMID  34561763. S2CID  237627882.
  8. ^ Сазонова, Елена В.; Петричук, Светлана В.; Копеина, Гелина С.; Животовский, Борис (2021-12-09). "Связь между митотическими дефектами и митотической катастрофой: обнаружение и судьба клеток". Biology Direct . 16 (1): 25. doi : 10.1186/s13062-021-00313-7 . ISSN  1745-6150. PMC 8656038. PMID 34886882  . 
  9. ^ abcd Лара-Гонсалес, Пабло; Пайнс, Джонатан; Десаи, Аршад (сентябрь 2021 г.). «Активация контрольной точки сборки веретена и подавление кинетохор». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 117 : 86–98. doi :10.1016/j.semcdb.2021.06.009. ISSN  1096-3634. PMC 8406419. PMID 34210579  . 
  10. ^ Синха, Деботтам; Дуйф, Паскаль Х. Г.; Кханна, Кум Кум (2019-01-02). «Митотическое проскальзывание: старая история с новым поворотом». Cell Cycle . 18 (1): 7–15. doi :10.1080/15384101.2018.1559557. ISSN  1538-4101. PMC 6343733 . PMID  30601084. 
  11. ^ abcde Гелли Лузерна ди Рора, Андреа; Мартинелли, Джованни; Симонетти, Джорджия (26 ноября 2019 г.). «Баланс между митотической смертью и митотическим проскальзыванием при остром лейкозе: новое терапевтическое окно?». Журнал гематологии и онкологии . 12 (1): 123. дои : 10.1186/s13045-019-0808-4 . ISSN  1756-8722. ПМК 6880427 . ПМИД  31771633. 
  12. ^ abcd Ганем, Нил Дж.; Сторчова, Зузана; Пеллман, Дэвид (2007-04-01). «Тетраплоидия, анеуплоидия и рак». Current Opinion in Genetics & Development . Хромосомы и механизмы экспрессии. 17 (2): 157–162. doi :10.1016/j.gde.2007.02.011. ISSN  0959-437X. PMID  17324569.
  13. ^ Бен-Дэвид, Ури; Амон, Анжелика (январь 2020 г.). «Контекст — это всё: анеуплоидия при раке». Nature Reviews. Genetics . 21 (1): 44–62. doi : 10.1038/s41576-019-0171-x. hdl : 1721.1/126231 . ISSN  1471-0064. PMID  31548659. S2CID  202746570.
  14. ^ Огден, А.; Рида, ПЦГ; Анеджа, Р. (август 2012 г.). «Давайте сгруппируемся, чтобы предотвратить путаницу: декластеризация центросом как привлекательная стратегия борьбы с раком». Смерть клеток и дифференциация . 19 (8): 1255–1267. doi :10.1038/cdd.2012.61. ISSN  1350-9047. PMC 3392635. PMID 22653338  . 
  15. ^ Борненс, Мишель (2021-02-01). «Организация и функции центросомы». Current Opinion in Structural Biology . Организация и сборки центросомы ● Сворачивание и связывание. 66 : 199–206. doi : 10.1016/j.sbi.2020.11.002 . ISSN  0959-440X. PMID  33338884. S2CID  229324538.
  16. ^ Докси, Стивен; Циммерман, Венди; Микуле, Кейт (июнь 2005 г.). «Центросомный контроль клеточного цикла». Trends in Cell Biology . 15 (6): 303–311. doi :10.1016/j.tcb.2005.04.008. ISSN  0962-8924. PMID  15953548.
  17. ^ Старк, Джордж Р.; Тейлор, Уильям Р. (2004), Шёнталь, Аксель Х. (ред.), «Анализ контрольной точки G2/M», Контрольные точки и рак: Том 1: Обзоры и модельные системы , т. 280, Тотова, Нью-Джерси: Humana Press, стр. 51–82, doi :10.1385/1-59259-788-2:051, ISBN 978-1-59259-788-8, PMID  15187249 , получено 2022-11-26
  18. ^ Ханахан, Дуглас (январь 2022 г.). «Отличительные признаки рака: новые измерения». Cancer Discovery . 12 (1): 31–46. doi : 10.1158/2159-8290.CD-21-1059 . ISSN  2159-8290. PMID  35022204. S2CID  245916132.
  19. ^ Андор, Ноэми; Малей, Карло К.; Джи, Ханли П. (2017-05-01). «Геномная нестабильность при раке: балансирование на пределе толерантности». Cancer Research . 77 (9): 2179–2185. doi :10.1158/0008-5472.CAN-16-1553. ISSN  0008-5472. PMC 5413432 . PMID  28432052. 
  20. ^ ab Pikor, Larissa; Thu, Kelsie; Vucic, Emily; Lam, Wan (2013). «Обнаружение и значение нестабильности генома при раке». Cancer and Metastasis Reviews . 32 (3): 341–352. doi :10.1007/s10555-013-9429-5. ISSN  0167-7659. PMC 3843371. PMID 23633034  . 
  21. ^ abc Kanapathipillai, Mathumai (2018-05-23). ​​"Лечение рака, связанного с агрегацией мутаций p53". Cancers . 10 (6): 154. doi : 10.3390/cancers10060154 . ISSN  2072-6694. PMC 6025594 . PMID  29789497. 
  22. ^ "Паклитаксел". Национальный институт рака . 5 октября 2006 г. Получено 29 ноября 2022 г.
  23. ^ Чжу, Линьян; Чэнь, Лицюнь (2019-06-13). «Прогресс в исследованиях паклитаксела и иммунотерапии опухолей». Cellular & Molecular Biology Letters . 24 : 40. doi : 10.1186/s11658-019-0164-y . ISSN  1425-8153. PMC 6567594. PMID 31223315  . 
  24. ^ "Доцетаксел - NCI". www.cancer.gov . 2006-10-05 . Получено 2022-11-29 .
  25. ^ "Винбластин сульфат - NCI". www.cancer.gov . 2011-02-03 . Получено 2022-11-29 .
  26. ^ Триарико, Сильвия; Романо, Альберто; Аттина, Джорджио; Капоцца, Микеле Антонио; Маурици, Пальма; Мастранджело, Стефано; Руджеро, Антонио (16.04.2021). «Периферическая нейропатия, вызванная винкристином (VIPN) при опухолях у детей: механизмы, факторы риска, стратегии профилактики и лечения». Международный журнал молекулярных наук . 22 (8): 4112. doi : 10.3390/ijms22084112 . ISSN  1422-0067. PMC 8073828. PMID 33923421  . 
  27. ^ ab Garcia-Saez, Isabel; Skoufias, Dimitrios A. (2021-02-01). "Eg5 targeting agents: From new anti-mitotic based inhibition discovery to cancer therapy and resistivity". Биохимическая фармакология . 184 : 114364. doi : 10.1016/j.bcp.2020.114364 . ISSN  0006-2952. PMID  33310050. S2CID  229180081.
  28. ^ Россари, Федерико; Минутоло, Филиппо; Орчиуоло, Энрико (2018-06-20). «Прошлое, настоящее и будущее ингибиторов Bcr-Abl: от химической разработки до клинической эффективности». Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 84. doi : 10.1186/s13045-018-0624-2 . ISSN  1756-8722. PMC 6011351. PMID 29925402  . 
  29. ^ Миллс, Кристофер К.; Колб, Е.А.; Сэмпсон, Валери Б. (2017-12-01). «Обзор: Последние достижения в терапии ингибиторами клеточного цикла при детском раке». Cancer Research . 77 (23): 6489–6498. doi :10.1158/0008-5472.CAN-17-2066. ISSN  0008-5472. PMC 5712276. PMID  29097609 .