Митотическая катастрофа определяется как клеточный механизм предотвращения размножения потенциально раковых клеток или как способ клеточной смерти, который происходит после неправильного развития или входа в клеточный цикл . [1] [2] Митотическая катастрофа может быть вызвана длительной активацией контрольной точки сборки веретена , ошибками в митозе или повреждением ДНК и действует для предотвращения геномной нестабильности. [3] Это механизм, который исследуется как потенциальная терапевтическая цель при раке , и многочисленные одобренные терапевтические средства вызывают митотическую катастрофу. [4]
Было предпринято множество попыток конкретно определить митотическую катастрофу с тех пор, как этот термин впервые был использован для описания зависящей от температуры летальности у дрожжей Schizosaccharomyces pombe , которые продемонстрировали аномальную сегрегацию хромосом. [2] [3] Этот термин использовался для определения механизма клеточной смерти, которая происходит, когда клетка находится в митозе, или как метод онкосупрессии, который предотвращает деление потенциально опухолеродных клеток. [3] Эта онкосупрессия достигается путем инициирования формы клеточной смерти, такой как апоптоз или некроз , или путем индукции клеточного старения . [3]
Одним из применений термина «митотическая катастрофа» является описание онкосупрессорного механизма (т. е. механизма предотвращения пролиферации раковых клеток и развития опухолей), который возникает, когда клетки подвергаются и обнаруживают, что произошел дефектный митоз . [5] Это определение этого механизма было описано Международным номенклатурным комитетом по клеточной смерти. [6] [5] Согласно этому определению, клетки, которые подвергаются митотической катастрофе, либо стареют и прекращают делиться, либо подвергаются регулируемой форме клеточной смерти во время митоза или другой форме клеточной смерти в следующей фазе G 1 клеточного цикла. [5] [3] Функция этого механизма заключается в предотвращении накопления клетками геномной нестабильности , которая может привести к опухолеобразованию. [3] [6]
Когда клетка подвергается клеточной смерти во время митоза, это известно как митотическая смерть. [3] Это характеризуется высоким уровнем циклина B1, все еще присутствующего в клетке во время клеточной смерти, что указывает на то, что клетка никогда не заканчивала митоз. [3] Митотическая катастрофа также может привести к тому, что клетка будет обречена на клеточную смерть путем апоптоза или некроза после интерфазы клеточного цикла. [3] Однако время клеточной смерти может варьироваться от нескольких часов после завершения митоза до нескольких лет, что было засвидетельствовано в тканях человека, обработанных радиотерапией. [3] Наименее распространенным результатом митотической катастрофы является старение, при котором клетка прекращает делиться и входит в постоянную остановку клеточного цикла, что не позволяет клетке дальше размножаться. [3]
Другое использование термина «митотическая катастрофа» — это описание способа гибели клеток, который происходит во время митоза. [2] Эта гибель клеток может произойти из-за накопления повреждений ДНК при наличии неправильно функционирующих контрольных точек структуры ДНК или неправильно функционирующей контрольной точки сборки веретена. [2] Клетки, которые подвергаются смерти от митотической катастрофы, могут не активировать пути традиционных путей смерти, таких как апоптоз. [7] Хотя более поздние определения митотической катастрофы не используют его для описания настоящего механизма гибели клеток, некоторые публикации описывают ее как механизм гибели клеток. [5] [7]
У клеток есть механизм, предотвращающий неправильное разделение хромосом , известный как контрольная точка сборки веретена или митотическая контрольная точка. [3] Контрольная точка сборки веретена проверяет, что митотические веретена правильно прикреплены к кинетохорам каждой пары хромосом, прежде чем хромосомы разделятся во время деления клетки. [6] Если митотические веретена неправильно прикреплены к кинетохорам , то контрольная точка сборки веретена предотвратит переход от метафазы к анафазе . [6] Этот механизм важен для обеспечения того, чтобы ДНК внутри клетки была разделена поровну между двумя дочерними клетками. [3] Когда активируется контрольная точка сборки веретена, она останавливает клетку в митозе до тех пор, пока все хромосомы не будут правильно прикреплены и выровнены. [3] Если контрольная точка активирована в течение длительного периода, это может привести к митотической катастрофе. [3]
Длительная активация контрольной точки сборки веретена ингибирует комплекс, способствующий анафазе. [8] Обычно активация комплекса, способствующего анафазе, приводит к разделению сестринских хроматид и выходу клетки из митоза. [9] Комплекс митотической контрольной точки действует как отрицательный регулятор комплекса, способствующего анафазе. [9] Неприкрепленные кинетохоры способствуют образованию комплекса митотической контрольной точки, который состоит из четырех различных белков, известных у людей как Mad2 , Cdc20 , BubR1 и Bub3 . [9] Когда формируется комплекс митотической контрольной точки, он связывается с комплексом, способствующим анафазе, и предотвращает его способность способствовать прогрессированию клеточного цикла. [9]
Некоторые клетки могут иметь ошибочный митоз, но выжить и пройти еще одно деление клетки, что повышает вероятность того, что клетка подвергнется митотической катастрофе. [3] Например, клетки могут пройти процесс, называемый митотическим проскальзыванием, когда клетки выходят из митоза слишком рано, до того, как процесс митоза будет завершен. [10] В этом случае клетка завершает митоз в присутствии сигнала контрольной точки сборки веретена, который обычно не позволяет клетке выйти из митоза. [3] Это явление вызвано неправильной деградацией циклина B1 и может привести к событиям неправильной сегрегации хромосом. [3] Циклин B1 является основным регулятором клеточного цикла и направляет прогрессирование клеток из фазы G2 в фазу M. [11] Циклин B1 работает со своим связывающим партнером CDK1 для контроля этого прогрессирования, и этот комплекс известен как фактор митоза. [11] Хотя фактор митоза используется для направления входа клеток в митоз, его разрушение также направляет выход клеток из митоза. [11] Обычно деградация циклина B1 инициируется комплексом, способствующим анафазе, после того, как все кинетохоры были должным образом прикреплены волокнами митотического веретена. [11] Однако, когда уровни циклина B1 деградируют слишком быстро, это может привести к преждевременному выходу клетки из митоза, что приведет к потенциальным митотическим ошибкам, включая неправильную сегрегацию хромосом. [11]
Тетраплоидные или анеуплоидные клетки подвержены более высокому риску митотической катастрофы. [4] Тетраплоидные клетки — это клетки, которые удвоили свой генетический материал, но не прошли цитокинез для разделения на две дочерние клетки и, таким образом, остаются одной клеткой. [12] Анеуплоидные клетки — это клетки, которые имеют неправильное количество хромосом, включая целые добавления хромосом или полную потерю хромосом. [13] Клетки с аномальным количеством хромосом с большей вероятностью имеют ошибки сегрегации хромосом, которые приводят к митотической катастрофе. [4] Клетки, которые становятся анеуплоидными, часто не могут расти и делиться из-за активации путей подавления опухолей, таких как p53, что переводит клетку в непролиферирующее состояние, известное как клеточное старение. [4] Учитывая, что анеуплоидные клетки часто могут становиться опухолеобразующими, этот механизм предотвращает распространение этих клеток и, таким образом, предотвращает развитие рака в организме. [3]
Клетки, которые подвергаются многополюсным делениям или, другими словами, разделяются на более чем 2 дочерние клетки, также подвержены более высокому риску митотической катастрофы. [3] Хотя многие из потомков многополюсных делений не выживают из-за сильного дисбаланса числа хромосом, большинство клеток, которые выживают и подвергаются последующему митозу, вероятно, испытают митотическую катастрофу. [3] Эти многополюсные деления происходят из-за наличия более двух центросом. [14] Центросомы — это клеточные органеллы, которые организуют сборку митотического веретена в клетке во время митоза и, таким образом, направляют сегрегацию хромосом во время митоза. [15] Обычно клетки имеют две центросомы, которые направляют сестринские хроматиды к противоположным полюсам делящейся клетки. [16] Однако, когда в митозе присутствует более двух центросом, они могут тянуть хромосомы в неправильных направлениях, в результате чего дочерние клетки становятся нежизнеспособными. [12] Многие виды рака имеют избыточное количество центросом, но для предотвращения появления нежизнеспособных дочерних клеток раковые клетки выработали механизмы кластеризации своих центросом. [12] Когда центросомы кластеризуются на двух полюсах делящейся клетки, хромосомы разделяются должным образом и образуются две дочерние клетки. [12] Таким образом, виды рака, способные адаптироваться к большему количеству центросом, способны предотвращать митотическую катастрофу и размножаться в присутствии своих дополнительных центросом. [3]
Высокий уровень повреждений ДНК, которые не восстанавливаются до того, как клетка входит в митоз, может привести к митотической катастрофе. [3] Клетки, у которых нарушена контрольная точка G2, не способны предотвратить прогрессирование клеточного цикла, даже если в геноме клетки есть повреждение ДНК. [3] Контрольная точка G2 обычно функционирует, чтобы остановить клетки с поврежденной ДНК от перехода в митоз. [17] Контрольная точка G2 может быть нарушена, если в клетке больше нет супрессора опухолей p53 . [3] Реакция на повреждение ДНК, присутствующее во время митоза, отличается от реакции на повреждение ДНК, обнаруженное в течение остальной части клеточного цикла. [3] Клетки могут обнаруживать дефекты ДНК в течение остальной части клеточного цикла и либо восстанавливать их, если это возможно, либо подвергаться апоптозу старения. [3] Учитывая, что когда это происходит, клетка не переходит в митоз, это не считается митотической катастрофой. [3]
Геномная нестабильность является одним из признаков раковых клеток и способствует генетическим изменениям (как крупным хромосомным изменениям, так и индивидуальным нуклеотидным изменениям) в раковых клетках, что может привести к повышению уровня прогрессирования опухоли за счет генетической изменчивости в опухолевой клетке. [18] Было показано, что раковые заболевания с более высоким уровнем геномной нестабильности имеют худшие результаты для пациентов, чем раковые заболевания с более низким уровнем геномной нестабильности. [19] Клетки приобрели механизмы, которые противостоят повышенной геномной нестабильности в клетках. [3] Митотическая катастрофа является одним из способов, с помощью которых клетки предотвращают распространение геномно нестабильных клеток. [3] Если митотическая катастрофа не удается для клеток, геном которых стал нестабильным, они могут размножаться неконтролируемо и потенциально стать онкогенными. [6]
Уровень геномной нестабильности различается в зависимости от типа рака, при этом эпителиальный рак более геномно нестабилен, чем рак гематологического или мезенхимального происхождения. [20] Мезотелиома , мелкоклеточный рак легкого , рак молочной железы , яичников , немелкоклеточный рак легкого и рак печени демонстрируют высокий уровень геномной нестабильности, тогда как острый лимфобластный лейкоз , миелодисплазия и миелопролиферативное расстройство имеют более низкий уровень нестабильности. [20]
Продвижение митотической катастрофы в раковых клетках является областью исследований в области терапии рака, которая вызвала интерес и рассматривается как потенциальная цель для преодоления резистентности, выработанной для современных химиотерапевтических средств. [4] Было обнаружено, что раковые клетки более чувствительны к индукции митотической катастрофы, чем нераковые клетки в организме. [3] Опухолевые клетки часто инактивируют механизм, необходимый для апоптоза, такой как белок p53. [4] Обычно это достигается мутациями в белке p53 или потерей участка хромосомы, который содержит генетический код для него. [21] p53 действует, предотвращая размножение опухолевых клеток, и считается основным белком-супрессором опухолей. [21] p53 работает либо путем остановки прогрессирования клеточного цикла, когда обнаруживается неконтролируемое деление клеток, либо может способствовать гибели клеток посредством апоптоза при наличии непоправимого повреждения ДНК. [21] Митотическая катастрофа может происходить независимо от p53 и, таким образом, представляет терапевтический интерес. [4] Кроме того, было показано, что дозы препаратов, повреждающих ДНК, ниже летальных уровней вызывают митотическую катастрофу. [4] Это позволило бы вводить препарат, пока у пациента меньше побочных эффектов. [3]
Терапия рака может вызвать митотическую катастрофу, либо повреждая ДНК клеток, либо подавляя сборку веретена. [4] Лекарства, известные как веретенные яды, влияют на полимеризацию или деполимеризацию веретен микротрубочек и, таким образом, мешают правильному формированию митотических веретен. [4] Когда это происходит, контрольная точка сборки веретена активируется и переход от метафазы к анафазе ингибируется. [4]