stringtranslate.com

Разработка лекарств

Разработка лекарств – это процесс вывода на рынок нового фармацевтического препарата после того, как в процессе открытия лекарства было идентифицировано ведущее соединение . Он включает в себя доклинические исследования на микроорганизмах и животных, подачу заявки на получение регулирующего статуса, например, через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для нового исследуемого препарата для начала клинических испытаний на людях, и может включать этап получения разрешения регулирующих органов вместе с заявкой на новый препарат. продавать препарат. [1] [2] Весь процесс ‍ — ‍ от концепции до доклинических испытаний в лаборатории до разработки клинических испытаний, включая испытания фазы I–III ‍ — ‍ до одобрения вакцины или лекарственного препарата обычно занимает более десяти лет. [3] [1] [2] [4]

Разработка нового химического предприятия

В общих чертах процесс разработки лекарств можно разделить на доклиническую и клиническую работу.

Хронология, показывающая различные этапы утверждения лекарств и этапы исследований [5]

Доклинический

Новые химические соединения (NCE, также известные как новые молекулярные соединения или NME) — это соединения, возникающие в процессе открытия лекарств . Они обладают многообещающей активностью против конкретной биологической мишени, важной при заболевании. Однако мало что известно о безопасности, токсичности , фармакокинетике и метаболизме этого NCE у человека. Задача разработки лекарств — оценить все эти параметры до клинических испытаний на людях. Еще одна важная цель разработки лекарств — рекомендовать дозу и график первого применения в клинических испытаниях на людях (« первая у человека » [FIH] или «Первая человеческая доза» (FHD), ранее также известная как «первая в -человек» [ФИМ]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо установить физико-химические свойства НХЭ: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс производства химического вещества, чтобы они могли перейти от фармацевтического производства , производящего миллиграммы, к производству в килограммовых и тонных масштабах. Они дополнительно проверяют продукт на предмет пригодности для упаковки в виде капсул , таблеток , аэрозолей, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных препаратов . Вместе эти процессы известны в доклинических и клинических разработках как химия, производство и контроль (CMC).

Многие аспекты разработки лекарств сосредоточены на удовлетворении нормативных требований к применению новых лекарств . Обычно они представляют собой ряд тестов, предназначенных для определения основной токсичности нового соединения перед его первым применением на людях. Законодательство требует проведения оценки токсичности для основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействия на другие части тела, на которые может повлиять препарат ( например, кожа, если новое лекарственное средство будет доставлено на кожу или через кожу). Такие предварительные тесты проводятся с использованием методов in vitro (например, с изолированными клетками), но во многих тестах можно использовать только экспериментальных животных, чтобы продемонстрировать сложное взаимодействие метаболизма и воздействия лекарственного средства на токсичность. [6]

Информация собирается в результате этих доклинических испытаний, а также информация о CMC и передается в регулирующие органы (в США, в FDA ) в качестве заявки на исследование нового лекарственного средства (IND). Если IND будет одобрен, разработка перейдет в клиническую фазу.

Клиническая фаза

Клинические испытания включают четыре этапа: [7]

Процесс определения характеристик препарата не прекращается после того, как NCE перешел в клинические испытания на людях. В дополнение к тестам, необходимым для первого размещения новой вакцины или противовирусного препарата в клинике, производители должны гарантировать, что любая долгосрочная или хроническая токсичность четко определена, включая воздействие на системы, которые ранее не контролировались (фертильность, воспроизводство, иммунная система и др.). [8] [9]

Если в результате этих испытаний кандидат на вакцину или противовирусное соединение окажется с приемлемым профилем токсичности и безопасности, а производитель сможет дополнительно доказать, что он оказывает желаемый эффект в клинических испытаниях, тогда портфель доказательств NCE может быть представлен на маркетинговое одобрение в различных странах. где производитель планирует его продавать. [4] В США этот процесс называется « заявка на новое лекарство » или NDA. [4] [8]

Большинство новых кандидатов на лекарства (NCE) терпят неудачу во время разработки лекарств либо потому, что они обладают неприемлемой токсичностью, либо потому, что они просто не доказывают свою эффективность в отношении целевого заболевания, как показано в клинических испытаниях фазы II–III. [4] [8] Критические обзоры программ разработки лекарств показывают, что клинические испытания фаз II–III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсических побочных эффектов (50% неудачных кардиологических исследований фазы II), а также из-за недостаточного финансирования, недостатков дизайна исследований или плохое выполнение проб. [10] [11]

Исследование, охватывающее клинические исследования в 1980–90-х годах, показало, что только 21,5% кандидатов на лекарства, начавших испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи. [12] В течение 2006–2015 годов вероятность получения одобрения от фазы I до успешных испытаний фазы III составляла в среднем менее 10% и 16% конкретно для вакцин. [13] Высокий уровень неудач, связанных с фармацевтической разработкой, называется «коэффициентом истощения», что требует принятия решений на ранних стадиях разработки лекарств о «завершении» проектов на ранней стадии, чтобы избежать дорогостоящих неудач. [13] [14]

Расходы

В одном исследовании 2010 года капитализированные и фактические затраты на вывод на рынок одного нового препарата оценивались примерно в 1,8  миллиарда долларов США и 870  миллионов долларов США соответственно. [15] Средняя оценка затрат на исследования 10 противораковых препаратов в 2015–2016 годах составила 648 миллионов долларов . [16] В 2017 году средняя стоимость базового исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов. [17]

Средняя стоимость (в долларах 2013 года) каждого этапа клинических исследований составляла 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для ключевого исследования фазы III , чтобы продемонстрировать его эквивалентность или превосходство. к существующему одобренному препарату [18] , возможно, до 345 миллионов долларов. [17] Средняя стоимость проведения в 2015–2016 годах ключевого исследования III фазы кандидатного лекарства от инфекционных заболеваний составила 22 миллиона долларов. [17]

Полная стоимость вывода нового препарата (т.е. нового химического соединения ) на рынок ‍ — ‍ от открытия посредством клинических испытаний до одобрения ‍ — ‍ сложна и противоречива. [8] [19] [17] [20] В обзоре 106 кандидатов на лекарства, оцененных в ходе клинических испытаний в 2016 году, общие капитальные затраты производителя, препарат которого был одобрен в результате успешных испытаний фазы III, составил 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года). сумма увеличивается с годовой ставкой 8,5%. [18] В 2003–2013 годах для компаний, которые одобрили 8–13 лекарств, стоимость одного препарата может вырасти до 5,5 миллиардов долларов США, главным образом из-за международного географического расширения маркетинга и текущих затрат на исследования фазы IV для постоянного наблюдения за безопасностью . [21]

Целью разработки альтернатив традиционным лекарствам является сотрудничество университетов, правительств и фармацевтической промышленности и оптимизация ресурсов. [22] Примером совместной инициативы по разработке лекарств является COVID Moonshot , международный открытый научный проект, стартовавший в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2 . [23] [24]

Оценка

Характер проекта по разработке лекарств характеризуется высокими темпами истощения , большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки — это чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений , реальные опционы или сопоставимые методы .

Наиболее важными факторами стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы , такие как продолжительность, показатели успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая себестоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков . [25] [26]

Степень успеха

Кандидаты на создание нового лекарства для лечения заболевания теоретически могут включать от 5000 до 10000 химических соединений. В среднем около 250 из них демонстрируют достаточные перспективы для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов на мышах и других подопытных животных. Обычно около десяти из них подходят для испытаний на людях. [27] Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарств в 1980-х и 1990-х годах, показало, что только 21,5 процента лекарств, испытания которых начались в фазе I, в конечном итоге были одобрены для продажи. [28] В период с 2006 по 2015 год показатель успеха составил 9,6%. [29] Высокий уровень неудач, связанных с фармацевтическими разработками, называется проблемой «уровня истощения». Тщательное принятие решений во время разработки лекарств имеет важное значение, чтобы избежать дорогостоящих неудач. [30] Во многих случаях продуманная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты. Хорошо спланированные исследования по подбору дозы и сравнения с плацебо и с группой лечения «золотым стандартом» играют важную роль в получении надежных данных. [31]

Вычислительные инициативы

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива по инновационным лекарственным средствам . [32] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США создало «Инициативу критического пути» для стимулирования инноваций в разработке лекарств, [33] и обозначение «Прорывная терапия» для ускорения разработки и нормативной проверки потенциальных лекарств, для которых предварительные клинические данные показывают, что кандидатный препарат может существенно улучшить терапию серьезного заболевания. [34]

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и Google для разработки лекарств. . [35] [36] Консорциум высокопроизводительных вычислений для борьбы с COVID-19 также стремится прогнозировать распространение болезней, моделировать возможные вакцины и проверять тысячи химических соединений для разработки вакцины или лечения COVID-19. [35] [36] [37] В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics – COVID-19 между Scripps Research и IBM World Community Grid . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «будет автоматически запускать моделируемый эксперимент в фоновом режиме [подключенных домашних компьютеров], который поможет спрогнозировать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID-19». [38]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Стровел Дж., Ситтампалам С., Куссенс Н.П., Хьюз М., Инглезе Дж., Курц А. и др. (1 июля 2016 г.). «Руководство по раннему открытию и разработке лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний». Руководство по проведению анализа . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук. ПМИД  22553881.
  2. ^ аб Тейлор Д. (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Проблемы экологической науки и техники . Королевское химическое общество: 1–33. дои : 10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  3. ^ Эвертс, Маайке; Джихлар, Томас; Боствик, Дж. Роберт; Уитли, Ричард Дж. (6 января 2017 г.). «Ускорение разработки лекарств: противовирусная терапия новых вирусов как модель». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 (1): 155–169. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533. ISSN  0362-1642. ПМИД  27483339 . Проверено 2 ноября 2021 г.
  4. ^ abcd «Процесс разработки лекарств». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 4 января 2018 года . Проверено 21 марта 2020 г.
  5. ^ Кесслер Д.А., Фейден К.Л. (март 1995 г.). «Быстрая оценка жизненно важных лекарств». Научный американец . 272 (3): 48–54. Бибкод : 1995SciAm.272c..48K. doi : 10.1038/scientificamerican0395-48. ПМИД  7871409.
  6. ^ Мадорран Э, Стожер А, Бевч С, Мавер Ю (2020). «Модель токсичности in vitro: обновления, позволяющие преодолеть разрыв между доклиническими и клиническими исследованиями». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 20 (2): 157–68. дои : 10.17305/bjbms.2019.4378. ПМК 7202182 . ПМИД  31621554. 
  7. ^ Чочола ​​А.А., Коэн Л.Б., Кулкарни П. (май 2014 г.). «Как лекарства разрабатываются и одобряются FDA: текущий процесс и будущие направления». Американский журнал гастроэнтерологии . 109 (5): 620–3. дои : 10.1038/ajg.2013.407. PMID  24796999. S2CID  205100166.
  8. ^ abcd Стровел Дж., Ситтампалам С., Куссенс Н.П., Хьюз М., Инглезе Дж., Курц А. и др. (1 июля 2016 г.). «Руководство по раннему открытию и разработке лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний». Руководство по проведению анализа . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук. ПМИД  22553881.
  9. ^ «Процесс утверждения вакцины». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 30 января 2018 года . Проверено 21 марта 2020 г.
  10. ^ Ван Норман, Джорджия (июнь 2019 г.). «Испытания фазы II по разработке лекарств и адаптивному дизайну исследований». JACC. Основы трансляционной науки . 4 (3): 428–437. doi :10.1016/j.jacbts.2019.02.005. ПМК 6609997 . ПМИД  31312766. 
  11. ^ Фогель БД (сентябрь 2018 г.). «Факторы, связанные с неудачными клиническими испытаниями, и возможности повышения вероятности успеха: обзор». Коммуникации о современных клинических исследованиях . 11 : 156–164. doi : 10.1016/j.conctc.2018.08.001. ПМК 6092479 . ПМИД  30112460. 
  12. ^ «Затраты на НИОКР растут» . Медицинский маркетинг и СМИ . 38 (6): 14. 1 июня 2003 г. Архивировано из оригинала 18 октября 2016 г.
  13. ^ ab «Успехи клинических разработок: 2006–2015 гг.» (PDF) . Анализ БИО-индустрии. Июнь 2016.
  14. ^ Ван Ю (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ развития». Фармацевтическая медицина . 26 (2): 91–96. дои : 10.1007/BF03256897. S2CID  17171991.
  15. ^ Пол С.М., Мителка Д.С., Данвидди КТ, Персингер CC, Мунос Б.Х., Линдборг С.Р., Шахт А.Л. (март 2010 г.). «Как повысить продуктивность исследований и разработок: главная задача фармацевтической промышленности». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (3): 203–14. дои : 10.1038/nrd3078 . PMID  20168317. S2CID  1299234.
  16. ^ Прасад V, Майланкоди С (ноябрь 2017 г.). «Расходы на исследования и разработки для вывода на рынок единственного лекарства от рака и доходы после его одобрения». JAMA Внутренняя медицина . 177 (11): 1569–1575. doi : 10.1001/jamainternmed.2017.3601. ПМК 5710275 . ПМИД  28892524. 
  17. ^ abcd Мур Т.Дж., Чжан Х., Андерсон Дж., Александр Г.К. (ноябрь 2018 г.). «Оценочная стоимость важнейших испытаний новых терапевтических средств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, 2015–2016 гг.». JAMA Внутренняя медицина . 178 (11): 1451–1457. doi : 10.1001/jamainternmed.2018.3931. ПМК 6248200 . ПМИД  30264133. 
  18. ^ аб ДиМаси Дж.А., Грабовски Х.Г., Хансен Р.В. (май 2016 г.). «Инновации в фармацевтической промышленности: новые оценки затрат на НИОКР». Журнал экономики здравоохранения . 47 : 20–33. doi : 10.1016/j.jhealeco.2016.01.012. hdl : 10161/12742 . ПМИД  26928437.
  19. ^ Тейлор Д. (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Проблемы экологической науки и техники . Королевское химическое общество: 1–33. дои : 10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8.
  20. ^ Серткая А., Вонг Х.Х., Джессап А., Белече Т. (апрель 2016 г.). «Основные факторы затрат на фармацевтические клинические испытания в США». Клинические испытания . 13 (2): 117–26. дои : 10.1177/1740774515625964 . PMID  26908540. S2CID  24308679.
  21. ↑ Герпер М (11 августа 2013 г.). «Стоимость создания нового препарата сейчас составляет 5 миллиардов долларов, что подталкивает крупную фармацевтику к переменам». Форбс . Проверено 17 июля 2016 г.
  22. ^ Максмен А (август 2016 г.). «Разрушение мифа о миллиардах долларов: как сократить затраты на разработку лекарств». Природа . 536 (7617): 388–90. Бибкод : 2016Natur.536..388M. дои : 10.1038/536388a . ПМИД  27558048.
  23. ↑ Уиппл, Том (23 октября 2021 г.). «Moonshot — это ключ к работе по борьбе с Covid-19, в которой нуждается страна». Времена . Проверено 5 ноября 2021 г.
  24. ^ Ли, Альфа; Чодера, Джон; фон Делфт, Франк (27 сентября 2021 г.). «Почему мы разрабатываем безпатентную противовирусную терапию Covid». Знающий журнал . doi : 10.1146/knowable-092721-1 . S2CID  244170138 . Проверено 1 ноября 2021 г.
  25. ^ Борис Богдан и Ральф Виллигер, «Оценка в науках о жизни. Практическое руководство», 2008 г., 2-е издание, Springer Verlag.
  26. ^ Нильсен, Николай Хойер «Методы финансовой оценки биотехнологии», 2010. «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 5 марта 2012 г. Проверено 25 ноября 2014 г.{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
  27. ^ Stratmann HG (сентябрь 2010 г.). «Плохая медицина: когда медицинские исследования идут не так». Аналоговая научная фантастика и факты . СХХХ (9): 20.
  28. ^ «Затраты на НИОКР растут» . Медицинский маркетинг и СМИ . 38 (6): 14. 1 июня 2003 г. Архивировано из оригинала 18 октября 2016 г.
  29. ^ «Уровни успешных клинических разработок в 2006–2015 гг.» (PDF) . Анализ биоиндустрии . Июнь 2016.
  30. ^ Ван Ю. (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ развития». Фарм Мед . 26 (2): 91–96. дои : 10.1007/BF03256897. S2CID  17171991.
  31. ^ Гершель, М. (2012). «Портфельные решения на раннем этапе развития: не выплескивайте ребенка вместе с водой». Фарм Мед . 26 (2): 77–84. дои : 10.1007/BF03256895. S2CID  15782597. Архивировано из оригинала 16 июня 2012 г. Проверено 12 июня 2012 г.
  32. ^ «Об инициативе инновационных лекарственных средств». Европейская инициатива инновационных лекарственных средств. 2020 . Проверено 24 января 2020 г.
  33. ^ «Инициатива критического пути». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 23 апреля 2018 года . Проверено 24 января 2020 г.
  34. ^ «Прорывная терапия». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Проверено 24 января 2020 г.
  35. ^ аб Шенкленд С (23 марта 2020 г.). «Шестнадцать суперкомпьютеров занимаются лечением коронавируса в США». CNET . ВиакомСБС . Проверено 27 апреля 2020 г.
  36. ^ ab «Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19». Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19. 2020 . Проверено 27 апреля 2020 г.
  37. ^ Маршалл С., Мадабуши Р., Манолис Э., Крудис К., Стааб А., Дикстра К., Виссер С.А. (февраль 2019 г.). «Открытие и разработка лекарств на основе моделей: современная передовая практика отрасли, ожидания регулирующих органов и перспективы на будущее». КПТ . 8 (2): 87–96. дои : 10.1002/psp4.12372 . ПМК 6389350 . ПМИД  30411538. 
  38. ^ «Открытые пандемии - COVID-19» . ИБМ. 2020 . Проверено 18 мая 2020 г.

Внешние ссылки