stringtranslate.com

Противовирусный препарат

Антиретровирусные препараты от ВИЧ

Противовирусные препараты — это класс лекарств , используемых для лечения вирусных инфекций . [1] Большинство антивирусных препаратов нацелены на конкретные вирусы , тогда как антивирусные препараты широкого спектра действия эффективны против широкого спектра вирусов. [2] Противовирусные препараты представляют собой класс противомикробных препаратов , более крупную группу, которая также включает антибиотики (также называемые антибактериальными), противогрибковые и противопаразитарные препараты [3] или противовирусные препараты на основе моноклональных антител . [4] Большинство противовирусных препаратов считаются относительно безвредными для хозяина и поэтому могут использоваться для лечения инфекций . Их следует отличать от вируцидов , которые не являются лекарственными средствами, а дезактивируют или уничтожают вирусные частицы как внутри, так и вне организма. Природные вируциды производятся некоторыми растениями, такими как эвкалипт и австралийские чайные деревья . [5]

Медицинское использование

Большинство доступных сейчас противовирусных препаратов предназначены для борьбы с ВИЧ , вирусами герпеса , вирусами гепатита B и C , а также вирусами гриппа A и B. [6]

Вирусы используют клетки хозяина для репликации, и это затрудняет поиск мишеней для препарата, которые могли бы взаимодействовать с вирусом, не нанося при этом вреда клеткам организма хозяина. Более того, основная трудность в разработке вакцин и противовирусных препаратов связана с вариациями вируса. [7]

Появление противовирусных препаратов является результатом значительного расширения знаний о генетических и молекулярных функциях организмов, что позволило биомедицинским исследователям понять структуру и функции вирусов, крупных достижений в методах поиска новых лекарств и давления, оказываемого на медицину. Профессия по борьбе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), причиной синдрома приобретенного иммунодефицита ( СПИД ). [8]

Первые экспериментальные противовирусные препараты были разработаны в 1960-х годах, в основном для борьбы с вирусами герпеса , и были найдены с использованием традиционных методов поиска лекарств методом проб и ошибок . [9] Исследователи вырастили культуры клеток и заразили их целевым вирусом. Затем они вводили в культуры химические вещества, которые, по их мнению, могли ингибировать вирусную активность, и наблюдали, повышался или падал уровень вируса в культурах. Химические вещества, которые, по-видимому, оказали воздействие, были отобраны для более тщательного изучения. [10] [11]

Это была очень трудоемкая процедура, и в отсутствие хороших знаний о том, как работает целевой вирус, поиск эффективных противовирусных препаратов с небольшим количеством побочных эффектов оказался неэффективным . Только в 1980-х годах, когда начали раскрываться полные генетические последовательности вирусов, исследователи начали подробно изучать, как работают вирусы и какие именно химические вещества необходимы, чтобы помешать их репродуктивному циклу. [12]

Разработка противовирусных препаратов

Противовирусный таргетинг

Общая идея, лежащая в основе разработки современных противовирусных препаратов, заключается в выявлении вирусных белков или частей белков, которые можно вывести из строя. [11] [13] Эти «мишени», как правило, должны быть максимально непохожи на любые белки или части белков человека, чтобы снизить вероятность побочных эффектов и токсичности. [8] Цели также должны быть общими для многих штаммов вируса или даже для разных видов вируса одного семейства, чтобы один препарат имел широкую эффективность. Например, исследователь может нацелиться на критически важный фермент, синтезируемый вирусом, но не пациентом, который является общим для всех штаммов, и посмотреть, что можно сделать, чтобы помешать его работе.

После того, как цели определены, можно выбрать лекарства-кандидаты либо из лекарств, о которых уже известно, что они обладают соответствующими эффектами, либо путем фактического проектирования кандидата на молекулярном уровне с помощью программы компьютерного проектирования .

Целевые белки можно производить в лаборатории для тестирования возможных методов лечения путем вставки гена , синтезирующего целевой белок, в бактерии или другие виды клеток. Затем клетки культивируют для массового производства белка, который затем можно подвергнуть воздействию различных кандидатов на лечение и оценить с помощью технологий «быстрого скрининга».

Подходы по стадиям жизненного цикла вируса

Вирусы состоят из генома и иногда нескольких ферментов , хранящихся в капсуле из белка (называемой капсидом ), иногда покрытой липидным слоем (иногда называемой «оболочкой»). Вирусы не могут размножаться самостоятельно и вместо этого размножаются путем подчинения клетки-хозяина для производства своих копий, создавая тем самым следующее поколение.

Исследователи, работающие над такими стратегиями « рационального дизайна лекарств » для разработки противовирусных препаратов, пытались атаковать вирусы на каждой стадии их жизненного цикла. Было обнаружено, что некоторые виды грибов содержат несколько противовирусных химических веществ со схожим синергическим действием. [14] Соединения, выделенные из плодовых тел и фильтратов различных грибов, обладают противовирусной активностью широкого спектра, но до успешного производства и доступности таких соединений в качестве передовых противовирусных средств еще далеко. [15]

Жизненные циклы вирусов различаются в деталях в зависимости от типа вируса, но все они имеют общую схему:

  1. Прикрепление к клетке-хозяину.
  2. Высвобождение вирусных генов и, возможно, ферментов в клетку-хозяина.
  3. Репликация вирусных компонентов с использованием механизмов клетки-хозяина.
  4. Сборка вирусных компонентов в полноценные вирусные частицы.
  5. Высвобождение вирусных частиц для заражения новых клеток-хозяев.

Перед входом в ячейку

Одна из противовирусных стратегий заключается в препятствовании способности вируса проникать в клетку-мишень. Для этого вирус должен пройти последовательность шагов, начиная со связывания с конкретной молекулой « рецептора » на поверхности клетки-хозяина и заканчивая тем, что вирус «снимает покрытие» внутри клетки и высвобождает ее содержимое. Вирусы, имеющие липидную оболочку, также должны слить свою оболочку с клеткой-мишенью или с везикулой, которая транспортирует их в клетку, прежде чем они смогут снять оболочку.

Эту стадию репликации вируса можно ингибировать двумя способами:

  1. Использование агентов, которые имитируют вирус-ассоциированный белок (ВАП) и связываются с клеточными рецепторами. Сюда могут входить антиидиотипические антитела VAP, природные лиганды рецептора и антирецепторные антитела. [ нужны разъяснения ]
  2. Использование агентов, имитирующих клеточный рецептор и связывающихся с ВАП. Сюда входят антитела против ВАП , антиидиотипические антитела к рецепторам, чужеродные рецепторы и синтетические имитаторы рецепторов.

Эта стратегия разработки лекарств может быть очень дорогой, и поскольку процесс создания антиидиотипических антител частично является методом проб и ошибок, он может быть относительно медленным процессом, пока не будет произведена адекватная молекула.

Ингибитор входа

Очень ранней стадией вирусной инфекции является проникновение вируса , когда вирус прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее. Для борьбы с ВИЧ разрабатывается ряд препаратов, «ингибирующих вход» или «блокирующих вход». ВИЧ наиболее сильно поражает определенный тип лимфоцитов, известный как «Т-хелперные клетки», и идентифицирует эти клетки-мишени через поверхностные рецепторы Т-клеток, обозначенные « CD4 » и « CCR5 ». Попытки вмешаться в связывание ВИЧ с рецептором CD4 не смогли остановить заражение ВИЧ Т-хелперными клетками, но исследования продолжаются, пытаясь вмешаться в связывание ВИЧ с рецептором CCR5 в надежде, что это будет более эффективно.

ВИЧ инфицирует клетку путем слияния с клеточной мембраной, для чего необходимы два разных клеточных молекулярных участника: CD4 и хемокиновый рецептор (различающийся в зависимости от типа клетки). Подходы к блокированию этого слияния вируса и клетки показали некоторые многообещающие результаты в предотвращении проникновения вируса в клетку. По крайней мере, один из этих ингибиторов проникновения — биомиметический пептид под названием Энфувиртид или торговая марка Фузеон — получил одобрение FDA и используется уже некоторое время. Потенциально, одним из преимуществ использования эффективного агента, блокирующего или ингибирующего вход, является то, что он потенциально может не только предотвратить распространение вируса внутри инфицированного человека, но также и распространение от инфицированного к неинфицированному человеку.

Одним из возможных преимуществ терапевтического подхода, блокирующего проникновение вируса (в отличие от доминирующего в настоящее время подхода ингибирования вирусных ферментов), является то, что вирусу может оказаться труднее развить устойчивость к этой терапии, чем вирусу мутировать или развить свои ферментативные способности. протоколы.

Ингибиторы снятия покрытия

Ингибиторы снятия покрытия также были исследованы. [16] [17]

Амантадин и римантадин были введены для борьбы с гриппом. Эти агенты действуют на проникновение и удаление покрытия. [18]

Плеконарил действует против риновирусов , вызывающих простуду , блокируя карман на поверхности вируса, который контролирует процесс снятия покрытия. Этот карман схож у большинства штаммов риновирусов и энтеровирусов , которые могут вызывать диарею, менингит , конъюнктивит и энцефалит . [19]

Некоторые ученые утверждают, что вакцина против риновирусов, основной причины простуды, достижима. Вакцины, сочетающие в себе одновременно десятки разновидностей риновируса, эффективны для стимуляции противовирусных антител у мышей и обезьян, сообщили исследователи в журнале Nature Communications в 2016 году. [20]

Риновирусы являются наиболее распространенной причиной простуды; другие вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус , вирус парагриппа и аденовирусы, также могут вызывать их. [21] Риновирусы также усугубляют приступы астмы. Хотя риновирусы бывают разных разновидностей, они не дрейфуют в такой степени, как вирусы гриппа. Смесь 50 инактивированных типов риновирусов должна быть способна в некоторой степени стимулировать нейтрализующие антитела против всех из них. [22]

Во время синтеза вируса

Второй подход заключается в воздействии на процессы, которые синтезируют компоненты вируса после того, как вирус проникает в клетку.

Обратная транскрипция

Один из способов сделать это — разработать аналоги нуклеотидов или нуклеозидов , которые выглядят как строительные блоки РНК или ДНК , но деактивируют ферменты, синтезирующие РНК или ДНК, после включения аналога. Этот подход чаще связан с ингибированием обратной транскриптазы (РНК в ДНК), чем с «нормальной» транскриптазой (ДНК в РНК).

Первый успешный противовирусный препарат, ацикловир , представляет собой аналог нуклеозидов и эффективен против герпесвирусных инфекций. Зидовудин (АЗТ) , первый противовирусный препарат, одобренный для лечения ВИЧ , также является аналогом нуклеозидов.

Улучшение знаний о действии обратной транскриптазы привело к созданию лучших аналогов нуклеозидов для лечения ВИЧ-инфекции. Один из этих препаратов, ламивудин , был одобрен для лечения гепатита В, который использует обратную транскриптазу как часть процесса репликации. Исследователи пошли дальше и разработали ингибиторы, которые не похожи на нуклеозиды, но все же способны блокировать обратную транскриптазу.

Другая мишень, рассматриваемая для противовирусных препаратов против ВИЧ, включает РНКазу H , которая является компонентом обратной транскриптазы, которая отделяет синтезированную ДНК от исходной вирусной РНК.

Интеграза

Другой мишенью является интеграза , которая интегрирует синтезированную ДНК в геном клетки-хозяина. Примеры ингибиторов интегразы включают ралтегравир , элвитегравир и долутегравир .

Транскрипция

Как только геном вируса начинает функционировать в клетке-хозяине, он генерирует молекулы информационной РНК (мРНК), которые направляют синтез вирусных белков. Производство мРНК инициируется белками, известными как факторы транскрипции . В настоящее время разрабатывается несколько противовирусных препаратов, блокирующих прикрепление факторов транскрипции к вирусной ДНК.

Перевод/антисмысл

Геномика не только помогла найти мишени для многих противовирусных препаратов, но и обеспечила основу для совершенно нового типа лекарств, основанных на «антисмысловых» молекулах. Это сегменты ДНК или РНК, которые созданы как молекулы, комплементарные критическим участкам вирусных геномов, и связывание этих антисмысловых сегментов с этими целевыми участками блокирует работу этих геномов. Был представлен фосфоротиоатный антисмысловой препарат под названием фомивирсен , который используется для лечения оппортунистических глазных инфекций у больных СПИДом, вызванных цитомегаловирусом , а другие антисмысловые противовирусные препараты находятся в стадии разработки. Антисмысловой структурный тип, который оказался особенно ценным в исследованиях, - это антисмысловой морфолино .

Морфолиноолигонуклеотиды использовались для экспериментального подавления многих типов вирусов:

Трансляция/рибозимы

Еще один противовирусный метод, вдохновленный геномикой, — это набор лекарств на основе рибозимов , которые представляют собой ферменты, которые разрезают вирусную РНК или ДНК в выбранных участках. В своем естественном процессе рибозимы используются как часть последовательности производства вируса, но эти синтетические рибозимы предназначены для разрезания РНК и ДНК в местах, которые выводят их из строя.

Было предложено рибозимное противовирусное средство для лечения гепатита С [28] , а для борьбы с ВИЧ разрабатываются рибозимные противовирусные препараты. [29] Интересным вариантом этой идеи является использование генетически модифицированных клеток, которые могут производить специально подобранные рибозимы. Это часть более широких усилий по созданию генетически модифицированных клеток, которые можно будет вводить хозяину для атаки на патогены путем создания специализированных белков, блокирующих репликацию вируса на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Обработка и нацеливание белка

Также возможно вмешательство в посттрансляционные модификации или нацеливание вирусных белков в клетку. [30]

Ингибиторы протеазы

Некоторые вирусы содержат фермент, известный как протеаза , который разрезает вирусные белковые цепи, чтобы их можно было собрать в окончательную конфигурацию. ВИЧ включает в себя протеазу, поэтому были проведены значительные исследования с целью найти « ингибиторы протеазы », ​​способные атаковать ВИЧ на этой фазе его жизненного цикла. [31] Ингибиторы протеазы стали доступны в 1990-х годах и доказали свою эффективность, хотя они могут иметь необычные побочные эффекты, например, вызывая накопление жира в необычных местах. [32] В настоящее время разрабатываются улучшенные ингибиторы протеазы.

Ингибиторы протеазы также встречаются в природе. Ингибитор протеазы был выделен из гриба шиитаке ( Lentinus edodes ). [33] Наличие этого может объяснить отмеченную противовирусную активность грибов шиитаке in vitro . [34]

Нацеливание на длинную спираль дцРНК

Большинство вирусов производят длинные спирали дцРНК во время транскрипции и репликации. Напротив, неинфицированные клетки млекопитающих во время транскрипции обычно продуцируют спирали дцРНК длиной менее 24 пар оснований . DRACO ( олигомеризатор двухцепочечной РНК- активируемой каспазы ) — группа экспериментальных противовирусных препаратов, первоначально разработанных в Массачусетском технологическом институте . Сообщалось, что в культуре клеток DRACO обладает эффективностью широкого спектра действия против многих инфекционных вирусов, включая флавивирус денге , аренавирус Амапари и Такарибе , буньявирус Гуама , грипп H1N1 и риновирус , а также оказался эффективным против гриппа in vivo у мышей-отъемышей. Сообщалось, что он избирательно вызывает быстрый апоптоз в инфицированных вирусом клетках млекопитающих, оставляя при этом неинфицированные клетки неповрежденными. [35] DRACO вызывает гибель клеток посредством одного из последних этапов пути апоптоза, при котором комплексы, содержащие внутриклеточные сигнальные молекулы апоптоза, одновременно связывают несколько прокаспаз . Прокаспазы трансактивируются посредством расщепления, активируют дополнительные каспазы в каскаде и расщепляют различные клеточные белки, тем самым убивая клетку. [ нужна цитата ]

Сборка

Рифампицин действует на этапе сборки. [36]

Фаза выпуска

Заключительной стадией жизненного цикла вируса является высвобождение завершенных вирусов из клетки-хозяина, и этот этап также является целью разработчиков противовирусных препаратов. Два препарата, занамивир (Реленза) и осельтамивир (Тамифлю), которые недавно были представлены для лечения гриппа, предотвращают высвобождение вирусных частиц, блокируя молекулу нейраминидазы , которая обнаруживается на поверхности вирусов гриппа и, по-видимому, остается постоянной на протяжении всего широкий спектр штаммов гриппа.

Стимуляция иммунной системы

Вместо прямой атаки на вирусы вторая категория тактик борьбы с вирусами предполагает поощрение иммунной системы организма к атаке на них. Некоторые противовирусные препараты такого типа не фокусируются на конкретном патогене, а вместо этого стимулируют иммунную систему атаковать ряд патогенов.

Одними из самых известных препаратов этого класса являются интерфероны , которые ингибируют синтез вируса в инфицированных клетках. [37] Одна форма человеческого интерферона, названная «интерферон альфа», хорошо зарекомендовала себя как часть стандартного лечения гепатита B и C, [38] и другие интерфероны также исследуются в качестве лечения различных заболеваний.

Более специфический подход заключается в синтезе антител , белковых молекул, которые могут связываться с патогеном и маркировать его для атаки со стороны других элементов иммунной системы. Как только исследователи идентифицируют конкретную мишень патогена, они могут синтезировать определенное количество идентичных «моноклональных» антител для связывания этой мишени. В настоящее время продается моноклональный препарат, помогающий бороться с респираторно-синцитиальным вирусом у младенцев [39] , а антитела, выделенные у инфицированных людей, также используются для лечения гепатита B. [40]

Устойчивость к противовирусным препаратам

Устойчивость к противовирусным препаратам можно определить как снижение чувствительности к препарату, вызванное изменениями вирусных генотипов. В случаях устойчивости к противовирусным препаратам эффективность лекарств против целевого вируса либо снижается, либо отсутствует. [41] Эта проблема неизбежно остается основным препятствием для противовирусной терапии, поскольку она распространилась почти на все специфические и эффективные противомикробные препараты , включая противовирусные средства. [42]

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) включительно рекомендуют всем лицам старше шести месяцев проходить ежегодную вакцинацию для защиты от вирусов гриппа A (H1N1) и (H3N2) и до двух вирусов гриппа B (в зависимости от вакцинации). [41] Комплексная защита начинается с обеспечения своевременной и полной вакцинации. Однако вакцины носят профилактический характер и обычно не используются после заражения пациента вирусом. Кроме того, доступность этих вакцин может быть ограничена по финансовым или географическим причинам, которые могут снизить эффективность коллективного иммунитета, что делает эффективные противовирусные препараты необходимыми. [41]

Три одобренных FDA противовирусных препарата против гриппа нейраминидазы, доступные в Соединенных Штатах и ​​рекомендованные CDC, включают: осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленза) и перамивир (Рапиваб). [41] Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа часто возникает в результате изменений, происходящих в белках нейраминидазы и гемагглютинина на поверхности вируса. В настоящее время ингибиторы нейраминидазы (NAI) являются наиболее часто назначаемыми противовирусными препаратами, поскольку они эффективны как против гриппа A, так и против гриппа B. Однако известно, что устойчивость к противовирусным препаратам развивается, если мутации белков нейраминидазы предотвращают связывание NAI. [43] Это наблюдалось в мутации H257Y, которая была ответственна за устойчивость к осельтамивиру штаммов H1N1 в 2009 году. [41] Неспособность ингибиторов NA связываться с вирусом позволила этому штамму вируса с мутацией устойчивости распространиться за счет естественного выбор. Кроме того, исследование, опубликованное в 2009 году в журнале Nature Biotechnology, подчеркнуло острую необходимость пополнения запасов осельтамивира дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир. Этот вывод был основан на оценке эффективности этих препаратов, предполагающей, что нейраминидаза (NA) «свиного гриппа» H1N1 2009 года приобрела мутацию устойчивости к осельтамивиру (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в сезонных штаммах H1N1. [44]

Происхождение противовирусной устойчивости

Генетический состав вирусов постоянно меняется, что может привести к тому, что вирус станет устойчивым к доступным в настоящее время методам лечения. [45] Вирусы могут стать устойчивыми посредством спонтанных или периодических механизмов на протяжении всего курса противовирусного лечения. [41] Пациенты с ослабленным иммунитетом, чаще, чем иммунокомпетентные пациенты, госпитализированные с пневмонией , подвергаются наибольшему риску развития резистентности к осельтамивиру во время лечения. [41] После контакта с кем-либо, заболевшим гриппом, те, кто получил осельтамивир для «постконтактной профилактики», также подвергаются более высокому риску резистентности. [46]

Механизмы развития противовирусной резистентности зависят от типа рассматриваемого вируса. РНК-вирусы, такие как гепатит С и грипп А, имеют высокий уровень ошибок во время репликации генома, поскольку РНК-полимеразы не обладают корректурной активностью. [47] РНК-вирусы также имеют небольшой размер генома, который обычно составляет менее 30 т.п.н., что позволяет им поддерживать высокую частоту мутаций. [48] ​​ДНК-вирусы, такие как ВПЧ и герпесвирус, захватывают механизм репликации клеток-хозяев, что дает им возможность корректуры во время репликации. Поэтому ДНК-вирусы менее подвержены ошибкам, обычно менее разнообразны и эволюционируют медленнее, чем РНК-вирусы. [47] В обоих случаях вероятность мутаций усугубляется скоростью, с которой вирусы размножаются, что обеспечивает больше возможностей для возникновения мутаций в ходе последовательных репликаций. Миллиарды вирусов производятся каждый день в ходе инфекции, причем каждая репликация дает еще один шанс для мутаций, кодирующих возникновение устойчивости. [49]

В организме одновременно могут присутствовать несколько штаммов одного вируса, причем некоторые из этих штаммов могут содержать мутации, вызывающие устойчивость к противовирусным препаратам. [42] Этот эффект, называемый моделью квазивидов , приводит к огромным вариациям в любом образце вируса и дает возможность естественному отбору отдавать предпочтение вирусным штаммам с наивысшей приспособленностью каждый раз, когда вирус распространяется на нового хозяина. [50] Рекомбинация, соединение двух разных вирусных вариантов, и рекомбинация , замена сегментов вирусных генов между вирусами в одной и той же клетке, также играют роль в устойчивости, особенно при гриппе. [48]

Сообщалось о устойчивости к противовирусным препаратам против герпеса, ВИЧ, гепатита В и С и гриппа, однако устойчивость к противовирусным препаратам возможна для всех вирусов. [42] Механизмы противовирусной устойчивости различаются в зависимости от типа вируса. [ нужна цитата ]

Обнаружение противовирусной резистентности

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) проводят национальный и международный надзор для определения эффективности текущих противовирусных препаратов от гриппа, одобренных FDA. [41] Должностные лица общественного здравоохранения используют эту информацию для выработки текущих рекомендаций по использованию противовирусных препаратов от гриппа. ВОЗ также рекомендует провести углубленные эпидемиологические расследования для контроля потенциальной передачи резистентного вируса и предотвращения дальнейшего прогрессирования. [51] По мере совершенствования новых методов лечения и выявления резистентности к противовирусным препаратам может развиваться и разработка стратегий по борьбе с неизбежным возникновением резистентности к противовирусным препаратам. [52]

Варианты лечения возбудителей, устойчивых к противовирусным препаратам

Если вирус не полностью уничтожен во время приема противовирусных препаратов, лечение создает узкое место в вирусной популяции, которая выбирает устойчивость, и существует вероятность того, что устойчивый штамм может повторно заселить хозяина. [53] Поэтому механизмы лечения вирусов должны учитывать отбор устойчивых вирусов.

Наиболее часто используемым методом лечения устойчивых вирусов является комбинированная терапия, при которой в одной схеме лечения используются несколько противовирусных препаратов. Считается, что это снижает вероятность того, что одна мутация может вызвать устойчивость к противовирусным препаратам, поскольку противовирусные препараты в коктейле воздействуют на разные стадии жизненного цикла вируса. [54] Его часто используют при лечении ретровирусов, таких как ВИЧ, но ряд исследований продемонстрировали его эффективность и против гриппа А. [55] Перед началом лечения вирусы также можно проверить на устойчивость к лекарствам. Это сводит к минимуму воздействие ненужных противовирусных препаратов и гарантирует использование эффективных лекарств. Это может улучшить результаты лечения пациентов и помочь обнаружить новые мутации устойчивости во время обычного сканирования известных мутантов. [53] Однако в настоящее время это не применяется последовательно в очистных учреждениях.

Прививки

Хотя большинство противовирусных препаратов лечат вирусную инфекцию, вакцины являются упреждающей первой линией защиты от патогенов. Вакцинация включает введение (т.е. посредством инъекции) небольшого количества обычно инактивированного или ослабленного антигенного материала для стимуляции иммунной системы человека . Иммунная система реагирует выработкой лейкоцитов для борьбы с введенным патогеном, что приводит к адаптивному иммунитету . [56] Вакцинация населения приводит к созданию коллективного иммунитета и значительному улучшению здоровья населения со значительным снижением заболеваемости вирусными инфекциями и болезнями. [57]

Политика вакцинации

Политика вакцинации в Соединенных Штатах состоит из государственных и частных требований к вакцинации. Например, государственные школы требуют, чтобы учащиеся получили прививки (так называемые «календарь прививок») от вирусов и бактерий, таких как дифтерия , коклюш и столбняк (DTaP), корь , эпидемический паротит , краснуха (MMR), ветряная оспа (ветрянка), гепатит B , ротавирус , полиомиелит и другие. Частным учреждениям может потребоваться ежегодная вакцинация против гриппа. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, плановая иммунизация новорожденных предотвращает около 42 000 смертей и 20 миллионов случаев заболеваний каждый год, экономя около 13,6 миллиардов долларов . [58]

Споры о вакцинации

Несмотря на их успехи, в Соединенных Штатах существует множество стигмы вокруг вакцин, из-за которой люди не проходят полную вакцинацию. Эти «пробелы» в вакцинации приводят к ненужным инфекциям, смерти и затратам. [59] Есть две основные причины неполной вакцинации:

  1. Вакцины, как и другие методы лечения, могут вызвать у некоторых людей осложнения ( аллергические реакции ). Вакцины не вызывают аутизма ; это было подтверждено национальными агентствами здравоохранения, такими как Центры США по контролю и профилактике заболеваний , [60] Медицинский институт США , [61] и Национальная служба здравоохранения Великобритании [62].
  2. Низкий уровень заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин, в результате коллективного иммунитета также делает вакцины ненужными и оставляет многих непривитыми. [63] [64]

Хотя Американская академия педиатрии поддерживает всеобщую иммунизацию, [65] они отмечают, что врачи должны уважать отказ родителей вакцинировать своих детей после достаточных консультаций и при условии, что ребенок не подвергается значительному риску заражения. Родители также могут ссылаться на религиозные причины, чтобы избежать обязательной вакцинации в государственных школах, но это снижает коллективный иммунитет и увеличивает риск вирусной инфекции. [57]

Ограничения вакцин

Вакцины укрепляют иммунную систему организма, чтобы лучше атаковать вирусы на стадии «полной частицы», вне клеток организма. Традиционные подходы к разработке вакцин включают аттенуированную (живую ослабленную) или инактивированную (убитую) версию вируса. Ослабленные возбудители в очень редких случаях могут вернуться в патогенную форму. Инактивированные вакцины не имеют возможности занести болезнь, против которой они вводятся; с другой стороны, иммунный ответ может возникнуть не всегда или быть кратковременным и требовать нескольких доз. Недавно были разработаны « субъединичные » вакцины, содержащие только антигенные части возбудителя. Это делает вакцину «более точной», но без гарантии того, что иммунологическая память сформируется правильно. [66]

Вакцины очень эффективны в отношении стабильных вирусов, но имеют ограниченное применение при лечении уже инфицированных пациентов. Их также трудно успешно применить против быстро мутирующих вирусов, таких как грипп (вакцина для которого обновляется каждый год) и ВИЧ . В этих случаях особенно полезны противовирусные препараты.

Антиретровирусная терапия как профилактика ВИЧ

После исследования HPTN 052 и исследования PARTNER получены убедительные доказательства того, что антиретровирусные препараты подавляют передачу ВИЧ, когда вирус ВИЧ у человека, живущего с ВИЧ, не обнаруживается в течение 6 месяцев или дольше. [67] [68]

Публичная политика

Использование и распространение

Рекомендации относительно вирусной диагностики и лечения часто меняются и ограничивают качество медицинской помощи. [69] Даже когда врачи диагностируют грипп у пожилых пациентов, использование противовирусного лечения может быть низким. [70] Знания поставщиков противовирусных методов лечения могут улучшить уход за пациентами, особенно в гериатрической медицине. Кроме того, в местных департаментах здравоохранения (LHD), имеющих доступ к противовирусным препаратам, рекомендации могут быть неясными, что приводит к задержкам в лечении. [71] При применении терапии, зависящей от времени, задержки могут привести к отсутствию лечения. В целом, национальные руководящие принципы, касающиеся инфекционного контроля и ведения, стандартизируют уход и повышают безопасность медицинских работников и пациентов. Рекомендации, например, предоставленные Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) во время пандемии гриппа 2009 года , вызванной вирусом H1N1 , рекомендуют, среди прочего, схемы противовирусного лечения, алгоритмы клинической оценки для координации помощи и рекомендации по противовирусной химиопрофилактике . для облученных лиц. [72] Роль фармацевтов и аптек также расширилась, чтобы удовлетворить потребности населения во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. [73]

Накопление запасов

Инициативы по обеспечению готовности к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения управляются CDC через Управление готовности и реагирования общественного здравоохранения. [74] Фонды направлены на поддержку сообществ в подготовке к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения, включая пандемию гриппа . Стратегический национальный запас (SNS) , также управляемый CDC, состоит из больших объемов лекарств и материалов для использования во время таких чрезвычайных ситуаций. [75] Запасы противовирусных препаратов готовятся к нехватке противовирусных препаратов в случае чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. Во время пандемии H1N1 в 2009–2010 годах рекомендации по использованию социальных сетей местными департаментами здравоохранения были неясными, что выявило пробелы в планировании противовирусных мероприятий. [71] Например, местные департаменты здравоохранения, получавшие противовирусные препараты от SNS, не имели прозрачных инструкций по использованию этих методов лечения. Этот пробел затруднял разработку планов и политики их использования и будущих возможностей, что приводило к задержкам в лечении.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Противовирусные агенты . 2012. PMID  31643973.
  2. ^ Россиньоль Дж.Ф. (2014). «Нитазоксанид: первое в своем классе противовирусное средство широкого спектра действия». Противовирусный Рес . 110 : 94–103. дои : 10.1016/j.antiviral.2014.07.014 . ПМЦ 7113776 . ПМИД  25108173. 
  3. ^ Рик Дэниэлс; Лесли Х. Николл. «Фармакология – сестринское дело». Современная медико-хирургическая сестринская помощь . Cengage Learning, 2011. с. 397.
  4. ^ Ко К., Текоа Ю., Радд П.М., Харви Д.Д., Двек Р.А., Спицин С., Хэнлон К.А., Рупрехт С., Дитцшольд Б., Головкин М., Копровски Х (2003). «Функция и гликозилирование противовирусных моноклональных антител растительного происхождения». ПНАС . 100 (13): 8013–18. Бибкод : 2003PNAS..100.8013K. дои : 10.1073/pnas.0832472100 . ПМК 164704 . ПМИД  12799460. 
  5. ^ Шницлер, П; Шен, К; Райхлинг, Дж (2001). «Противовирусная активность масла австралийского чайного дерева и масла эвкалипта против вируса простого герпеса в клеточной культуре». Die Pharmazie . 56 (4): 343–47. ПМИД  11338678.
  6. ^ Каусар С., Саид Хан Ф., Исхак Муджиб Ур Рехман М., Акрам М., Риаз М., Расул Г., Хамид Хан А., Салим I, Шамим С., Малик А. (2021). «Обзор: Механизм действия противовирусных препаратов». Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 35 : 20587384211002621. дои : 10.1177/20587384211002621. ПМЦ 7975490 . ПМИД  33726557. 
  7. ^ Инь Х, Цзян Н, Ши В, Чи X, Лю С, Чен Дж. Л., Ван С (февраль 2021 г.). «Разработка и действие противовирусных препаратов против гриппа». Молекулы (Базель, Швейцария) . 26 (4): 810. doi : 10,3390/molecules26040810 . ПМЦ 7913928 . ПМИД  33557246. 
  8. ^ Аб Буле, Мохаммед; Хан, Фазлулла; Нияз, Камаль (6 июня 2019 г.). «Противовирусные препараты: прошлое, настоящее и будущее». Последние достижения в вирусологии животных . стр. 425–446. дои : 10.1007/978-981-13-9073-9_22. ISBN 978-981-13-9072-2. ПМК  7120554 .
  9. ^ Брайан-Марруго, OL; Рамос-Хименес, Дж.; Баррера-Салданья, Х.; Рохас-Мартинес, А.; Видальтамайо, Р.; Ривас-Эстилья, AM (1 июля 2015 г.). «История и развитие противовирусных препаратов: от ацикловира к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С». Университетская медицина . 17 (68): 165–174. дои :10.1016/j.rmu.2015.05.003. ISSN  1665-5796.
  10. ^ Ву, Гаочан; Чжао, Тонг; Кан, Дунвэй; Чжан, Цзянь; Сун, Юнин; Намасиваям, Винешваран; Конгстед, Джейкоб; Паннекук, Кристоф; Де Клерк, Эрик; Пунгаванам, Васантанатан; Лю, Синьюн; Чжан, Пэн (14 ноября 2019 г.). «Обзор последних стратегических достижений в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (21): 9375–9414. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00359. ISSN  0022-2623. PMID  31050421. S2CID  143434120.
  11. ^ Аб Сюй, Шуцзин; Дин, Данг; Чжан, Сюйцзе; Сунь, Лин; Кан, Дунвэй; Хуанг, Боши; Лю, Синьюн; Чжан, Пэн (27 января 2022 г.). «Новые стратегии в области открытия противовирусных препаратов: посвящается профессору доктору Эрику Де Клерку по случаю его 80-летия». Молекулы . 27 (3): 850. doi : 10,3390/molecules27030850 . ISSN  1420-3049. ПМЦ 8839652 . ПМИД  35164129. 
  12. ^ Бобровски Т., Мело-Фильо CC, Корн Д., Алвес В.М., Попов К.И., Ауэрбах С., Шмитт С., Мурман Н.Дж., Муратов Е.Н., Тропша А. (сентябрь 2020 г.). «Уроки истории: не сглаживайте кривую антивирусных исследований!». Открытие наркотиков сегодня . 25 (9): 1604–1613. doi :10.1016/j.drudis.2020.07.008. ПМЦ 7361119 . ПМИД  32679173. 
  13. ^ «История антивирусных препаратов: механизмы, классы и подтипы». 2022 . Проверено 7 января 2024 г.
  14. ^ Линдеквист, Ульрике; Нидермейер, Тимо Х.Дж.; Юлих, Вольф-Дитер (2005). «Фармакологический потенциал грибов». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина . 2 (3): 285–99. дои : 10.1093/ecam/neh107. ПМЦ 1193547 . ПМИД  16136207. 
  15. ^ Прадип, Прабин; Манджу, Видья; Ахсан, Мохаммад Фераз (2019), Агравал, Динеш Чандра; Дханасекаран, Мураликришнан (ред.), «Противовирусная эффективность компонентов грибов», Лекарственные грибы: последние достижения в исследованиях и разработках , Springer Singapore, стр. 275–97, номер документа : 10.1007/978-981-13-6382-5_10, ISBN 978-981-13-6382-5, S2CID  181538245
  16. ^ Епископ Н.Э. (1998). «Изучение потенциальных ингибиторов нейтрализации вируса гепатита А». Интервирусология . 41 (6): 261–71. дои : 10.1159/000024948. PMID  10325536. S2CID  21222121.
  17. ^ Алмела М.Дж., Гонсалес М.Э., Карраско Л. (май 1991 г.). «Ингибиторы снятия покрытия полиовируса эффективно блокируют раннюю проницаемость мембраны, индуцированную вирусными частицами». Дж. Вирол . 65 (5): 2572–77. doi :10.1128/JVI.65.5.2572-2577.1991. ПМК 240614 . ПМИД  1850030. 
  18. ^ Беринджер, Пол; Трой, Дэвид А.; Ремингтон, Джозеф П. (2006). Ремингтон, Фармацевтическая наука и практика . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1419. ИСБН 978-0-7817-4673-1.
  19. ^ Дэниел К. Пивир; Тина М. Талл; Мартин Э. Зайпель (1999). «Активность Плеконарила против энтеровирусов». Антимикробные средства и химиотерапия . 43 (9): 2109–2115. дои : 10.1128/AAC.43.9.2109. ПМК 89431 . ПМИД  10471549. 
  20. ^ Ли, С.; Нгуен, М.; Карриер, М. (2016). «Поливалентная инактивированная риновирусная вакцина обладает широкой иммуногенностью у макак-резус». Природные коммуникации.
  21. ^ «Распространенные причины простуды: риновирусы и многое другое» . Архивировано из оригинала 8 января 2022 года . Проверено 8 января 2022 г.
  22. ^ Тан, Родерик; Мур, Мартин (2017). «Разработка поливалентной инактивированной риновирусной вакцины».
  23. ^ Штейн Д.А., Скиллинг Д.Э., Иверсен П.Л., Смит А.В. (2001). «Ингибирование везивирусных инфекций в культуре тканей млекопитающих с помощью антисмысловых морфолиноолигомеров». Разработка препарата антисмысловой нуклеиновой кислоты . 11 (5): 317–25. дои : 10.1089/108729001753231696. ПМИД  11763348.
  24. ^ Деас, ТС; Биндуга-Гаевская, И.; Тилгнер, М.; Рен, П.; Штейн, Д.А.; Моултон, HM; Иверсен, Польша; Кауфман, Е.Б.; Крамер, Л.Д.; Ши, П.-Ю. (2005). «Ингибирование флавивирусных инфекций антисмысловыми олигомерами, специфически подавляющими вирусную трансляцию и репликацию РНК». Журнал вирусологии . 79 (8): 4599–4609. doi :10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005. ПМЦ 1069577 . ПМИД  15795246. 
  25. ^ Кинни, РМ; Хуанг, CY-H.; Роуз, Британская Колумбия; Кроекер, AD; Дреер, ТВ; Иверсен, Польша; Штейн, Д.А. (2005). «Ингибирование серотипов вируса денге с 1 по 4 в культурах клеток Vero с помощью морфолиноолигомеров». Дж. Вирол . 79 (8): 5116–28. doi :10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005. ПМЦ 1069583 . ПМИД  15795296. 
  26. ^ Маккаффри А.П., Маас Л., Карими М., Контаг CH, Кей М.А. (2003). «Мощный и специфический морфолино-антисмысловой ингибитор трансляции вируса гепатита С у мышей». Гепатология . 38 (2): 503–08. дои : 10.1053/jhep.2003.50330 . PMID  12883495. S2CID  1612244.
  27. ^ Нойман, BW; Штейн, Д.А.; Кроекер, AD; Паулино, AD; Моултон, HM; Иверсен, Польша; Бухмайер, MJ (июнь 2004 г.). «Антисмысловые морфолино-олигомеры, направленные против 5'-конца генома, ингибируют пролиферацию и рост коронавируса †». Дж. Вирол . 78 (11): 5891–99. doi :10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004. ПМК 415795 . ПМИД  15140987. 
  28. ^ Рю К.Дж., Ли С.В. (2003). «Идентификация наиболее доступных участков для рибозимов на внутреннем сайте рибосомы вируса гепатита С». Дж. Биохим. Мол. Биол . 36 (6): 538–44. дои : 10.5483/BMBRep.2003.36.6.538 . ПМИД  14659071.
  29. ^ Бай Дж., Росси Дж., Аккина Р. (март 2001 г.). «Мультивалентные рибозимы анти-CCR для генной терапии ВИЧ типа 1 на основе стволовых клеток». СПИД рез. Хм. Ретровирусы . 17 (5): 385–99. дои : 10.1089/088922201750102427. ПМИД  11282007.
  30. ^ Аларкон Б., Гонсалес М.Э., Карраско Л. (1988). «Мегаломицин С, макролидный антибиотик, который блокирует гликозилирование белков и проявляет противовирусную активность». ФЭБС Летт . 231 (1): 207–11. дои : 10.1016/0014-5793(88)80732-4 . PMID  2834223. S2CID  43114821.
  31. ^ Андерсон Дж., Шиффер С., Ли С.К., Суонстром Р. (2009). «Ингибиторы вирусных протеаз». Противовирусные стратегии . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 189. стр. 85–110. дои : 10.1007/978-3-540-79086-0_4. ISBN 978-3-540-79085-3. ПМК  7120715 . ПМИД  19048198.
  32. ^ Флинт, ОП; Нур, Массачусетс; Груз, П.В.; Хилемон, ПБ; Ярашески, К.; Котлер, Д.П.; Паркер, РА; Белламин, А. (2009). «Роль ингибиторов протеазы в патогенезе ВИЧ-ассоциированной липодистрофии: клеточные механизмы и клинические последствия». Токсикол Патол . 37 (1): 65–77. дои : 10.1177/0192623308327119. ПМК 3170409 . ПМИД  19171928. 
  33. ^ Одани С., Томинага К., Кондо С. (1999). «Ингибирующие свойства и первичная структура нового ингибитора сериновых протеиназ из плодового тела базидиомицета Lentinus edodes». Европейский журнал биохимии . 262 (3): 915–23. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x . ПМИД  10411656.
  34. ^ Сузуки Х, Окубо А, Ямадзаки С, Сузуки К, Мицуя Х, Тода С (1989). «Ингибирование инфекционности и цитопатического действия вируса иммунодефицита человека водорастворимым лигнином в экстракте культуральной среды мицелия Lentinus edodes (LEM)». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 160 (1): 367–73. дои : 10.1016/0006-291X(89)91665-3. ПМИД  2469420.
  35. ^ Райдер Т.Х., Зук CE, Бетчер Т.Л., Вик С.Т., Панкост Дж.С., Зусман Б.Д. (2011). «Противовирусная терапия широкого спектра действия». ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22572. Бибкод : 2011PLoSO...622572R. дои : 10.1371/journal.pone.0022572 . ПМК 3144912 . ПМИД  21818340. 
  36. ^ Содейк Б ; Гриффитс Дж; Эрикссон М; Мосс Б; Домс Р.В. (1994). «Сборка вируса коровьей оспы: влияние рифампицина на внутриклеточное распределение вирусного белка p65». Дж. Вирол . 68 (2): 1103–14. doi :10.1128/JVI.68.2.1103-1114.1994. ПМК 236549 . ПМИД  8289340. 
  37. ^ Сэмюэл CE (октябрь 2001 г.). «Противовирусное действие интерферонов». Клин. Микробиол. Преподобный . 14 (4): 778–809. doi :10.1128/CMR.14.4.778-809.2001. ПМК 89003 . ПМИД  11585785. 
  38. ^ Бурра П. (2009). "Гепатит С". Семин. Дис печени . 29 (1): 53–65. дои : 10.1055/s-0029-1192055. PMID  19235659. S2CID  260319327.
  39. ^ Ноукс JD, Кейн, Пенсильвания (декабрь 2008 г.). «Новые стратегии борьбы с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией». Курс. Мнение. Заразить. Дис . 21 (6): 639–43. дои : 10.1097/QCO.0b013e3283184245. PMID  18978532. S2CID  3065481.
  40. ^ Акай С., Карасу З. (ноябрь 2008 г.). «Иммуноглобулин против гепатита В и трансплантация печени, связанная с ВГВ». Эксперт Опин Биол Тер (Представлена ​​рукопись). 8 (11): 1815–22. дои : 10.1517/14712598.8.11.1815. PMID  18847315. S2CID  71595650. Архивировано из оригинала 3 октября 2021 года . Проверено 31 октября 2018 г.
  41. ^ abcdefgh «Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа | Сезонный грипп (грипп)» . CDC . 25 октября 2018 г.
  42. ^ abc Пиллэй, Д; Замбон, М. (1998). «Резистентность противовирусных препаратов». БМЖ . 317 (7159): 660–62. дои : 10.1136/bmj.317.7159.660. ПМЦ 1113839 . ПМИД  9728000. 
  43. ^ Мосс, Рональд; Дэйви, Ричард; Стейгбигель, Рой; Фанг, Фанг (июнь 2010 г.). «Нацеленность на пандемический грипп: введение в противовирусные препараты против гриппа и лекарственную устойчивость». Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1086–93. дои : 10.1093/jac/dkq100 . ПМИД  20375034 . Проверено 30 октября 2018 г.
  44. ^ Саундарараджан, В; Таракараман, К; Раман, Р; Рагурам, С; Шрайвер, З; Сасисэхаран, В; Сасисекхаран, Р. (июнь 2009 г.). «Экстраполяция последовательности - вирус свиного гриппа H1N1 2009 года». Природная биотехнология . 27 (6): 510–13. дои : 10.1038/nbt0609-510. PMID  19513050. S2CID  22710439.
  45. ^ Нейхаус, М; ван Маарсевен, Нью-Мексико; Баучер, Калифорния (2009). «Устойчивость к противовирусным препаратам и влияние на способность репликации вирусов: эволюция вирусов под воздействием противовирусных препаратов происходит в три фазы». Противовирусные стратегии . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 189. стр. 299–320. дои : 10.1007/978-3-540-79086-0_11. ISBN 978-3-540-79085-3. ПМИД  19048205.
  46. ^ «ВОЗ | Использование противовирусных препаратов и риск лекарственной устойчивости» . www.who.int . Архивировано из оригинала 1 сентября 2014 года.
  47. ^ аб Лодиш, Х; Берк, А; Зипурский, С (2000). Молекулярная клеточная биология: вирусы – структура, функции и использование. Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company . Проверено 1 декабря 2018 г.
  48. ^ аб Раканьелло, Винсент (10 мая 2009 г.). «Ошибочные способы синтеза РНК». Блог вирусологии . Проверено 1 декабря 2018 г.
  49. ^ Тебо, Г; Шадуф, Дж; Морелли, М; МакКоли, Дж; Хейдон, Д. (2010). «Взаимосвязь между частотой мутаций и стратегией репликации в вирусах с одноцепочечной РНК положительного смысла». Учеб. Биол. Наука . 277 (1682): 809–17. дои :10.1098/rspb.2009.1247. ПМЦ 2842737 . ПМИД  19906671. 
  50. ^ «Вирусы - это модели принятия разнообразия» . Природная микробиология . 3 (4): 389. 2018. doi : 10.1038/s41564-018-0145-3 . ПМИД  29588540.
  51. ^ Хайден, ФГ; де Йонг, доктор медицины (1 января 2011 г.). «Новые угрозы устойчивости к противовирусным препаратам гриппа». Журнал инфекционных болезней . 203 (1): 6–10. дои : 10.1093/infdis/jiq012. ПМЦ 3086431 . ПМИД  21148489. 
  52. ^ Кимберлин, Д.В.; Уитли, Р.Дж. (март 1996 г.). «Резистентность к противовирусным препаратам: механизмы, клиническое значение и будущие последствия». Журнал антимикробной химиотерапии . 37 (3): 403–21. дои : 10.1093/jac/37.3.403 . ПМИД  9182098.
  53. ^ аб Ирвин, К; Рензетт, Н.; Ковалик, Т; Дженсен, Дж (2016). «Резистентность к противовирусным препаратам как адаптивный процесс». Эволюция вирусов . 2 (1): vew014. дои : 10.1093/ve/vew014. ПМЦ 5499642 . ПМИД  28694997. 
  54. ^ Москона, А (2009). «Глобальная передача гриппа, устойчивого к осельтамивиру». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (10): 953–56. дои : 10.1056/NEJMp0900648 . PMID  19258250. S2CID  205104988.
  55. ^ Страсфельд, Л; Чжоу, С (2010). «Резистентность к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия». Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 24 (2): 413–37. дои : 10.1016/j.idc.2010.01.001. ПМК 2871161 . ПМИД  20466277. 
  56. ^ «Понимание того, как работают вакцины». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 17 августа 2021 г. Проверено 11 октября 2021 г.
  57. ^ аб Хейманн, DL; Эйлуорд, РБ (2006). «Массовая вакцинация: когда и почему». Массовая вакцинация: глобальные аспекты — прогресс и препятствия . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 304. стр. 1–16. дои : 10.1007/3-540-36583-4_1. ISBN 978-3-540-29382-8. PMID  16989261. S2CID  25259803.
  58. ^ Зейтер, Р.; Масалович С.; Найтон, CL; Меллерсон, Дж.; Синглтон, Дж.А.; Греби, С.М.; Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (2014 г.). «Охват вакцинацией детей в детских садах — США, 2013–14 учебный год». ММВР . 63 (41): 913–920. ПМЦ 4584748 . ПМИД  25321068. 
  59. ^ Омер, С.Б.; Лосось, Д.А.; Оренштейн, Вашингтон; деХарт, член парламента; Хэлси, Н. (май 2009 г.). «Отказ от вакцинации, обязательная иммунизация и риски заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (19): 1981–88. дои : 10.1056/NEJMsa0806477 . PMID  19420367. S2CID  5353949.
  60. ^ «Вакцины не вызывают аутизм». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 23 ноября 2015 года . Проверено 20 октября 2016 г.
  61. ^ Комитет по проверке безопасности иммунизации (2004). Обзор безопасности иммунизации: вакцины и аутизм. Пресса национальных академий. ISBN 0-309-09237-X . 
  62. ^ «Вакцина MMR». Национальный центр здоровья . Проверено 20 октября 2016 г.
  63. ^ Хендрикс Т., Малуф П.Х., Сармьенто С., Фой Дж.Е. «Преодоление препятствий для пациентов на пути к иммунизации». Наблюдение за здоровьем АОА . 2013 : 9–14.
  64. ^ «Барьеры и стратегии на пути улучшения вакцинации против гриппа среди медицинского персонала». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 7 сентября 2016 г. Проверено 17 сентября 2016 г.
  65. ^ Дикема Д.С. (2005). «Реагирование на отказы родителей от иммунизации детей». Педиатрия . 115 (5): 1428–31. дои : 10.1542/пед.2005-0316 . ПМИД  15867060.
  66. ^ «Типы вакцин и побочные реакции» (PDF) .
  67. ^ "HPTN 052". ХПТН . Проверено 29 сентября 2017 г.
  68. ^ Роджер А.Дж., Камбиано В., Брюун Т., Вернацца П., Коллинз С., ван Лунзен Дж., Корбелли Г.М., Эстрада В., Геретти А.М., Белукас А., Асбо Д., Вициана П., Гутьеррес Ф., Клотет Б., Прадье С., Герстофт Дж., Вебер Р., Вестлинг К., Ванделер Г., Принс Дж.М., Ригер А., Стокль М., Кюммерле Т., Бини Т., Аммассари А., Гилсон Р., Крзнарич И., Ристола М., Зангерле Р., Хандберг П., Антела А., Аллан С., Филлипс А.Н. , Лундгрен Дж. (12 июля 2016 г.). «Сексуальная активность без презервативов и риск передачи ВИЧ в сероразличных парах, когда ВИЧ-положительный партнер использует супрессивную антиретровирусную терапию». ДЖАМА . 316 (2): 171–181. дои : 10.1001/jama.2016.5148 . ПМИД  27404185.
  69. ^ Кунин, Марина; Энгельхард, Дэн; Томас, Шейн; Эшворт, Марк; Питерман, Леон (15 октября 2015 г.). «Проблемы реагирования на пандемию в системе первичной медико-санитарной помощи в период до вакцинации: качественное исследование». Израильский журнал исследований политики здравоохранения . 4 (1): 32. дои : 10.1186/s13584-015-0028-5 . ПМК 4606524 . ПМИД  26473026. 
  70. ^ Линдегрен, Мэри Луиза; Гриффин, Мари Р.; Уильямс, Джон В.; Эдвардс, Кэтрин М.; Чжу, Ювэй; Митчел, Эд; Фрай, Алисия М.; Шаффнер, Уильям; Талбот, Х. Кейпп; Пирц, Кшиштоф (25 марта 2015 г.). «Противовирусное лечение пожилых людей, госпитализированных с гриппом, 2006–2012 гг.». ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0121952. Бибкод : 2015PLoSO..1021952L. дои : 10.1371/journal.pone.0121952 . ПМЦ 4373943 . ПМИД  25807314. 
  71. ^ ab NACCHO (декабрь 2010 г.). Использование и распространение противовирусных препаратов в общественном здравоохранении: Отчет о заседании аналитического центра NACCHO (PDF) (Отчет). Архивировано из оригинала (PDF) 22 октября 2016 года . Проверено 21 октября 2016 г.
  72. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. «Грипп H1N1».
  73. ^ Ходж, Дж. Г.; Оренштейн, Д. Г. «Распространение и распространение противовирусных препаратов: обзор правовых и политических вопросов». Ассоциация государственных и территориальных чиновников здравоохранения (ASTHO) .
  74. ^ «Финансирование и руководство для государственных и местных департаментов здравоохранения». Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 21 октября 2016 г.
  75. ^ «Стратегический национальный запас (SNS)» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 21 октября 2016 г.