Лихорадка денге — тропическое заболевание, передающееся комарами, вызываемое вирусом денге . [1] Часто протекает бессимптомно ; если симптомы появляются, они обычно начинаются через 3–14 дней после заражения. [1] [2] Они могут включать высокую температуру , головную боль , рвоту , мышечные и суставные боли , а также характерный кожный зуд и кожную сыпь . [1] [2] Восстановление обычно занимает от двух до семи дней. [1] В небольшом количестве случаев заболевание развивается в более тяжелую геморрагическую лихорадку денге , приводящую к кровотечению , низкому уровню тромбоцитов и утечке плазмы крови , или в синдром шока денге , при котором возникает опасно низкое кровяное давление . [1] [2]
Денге распространяется несколькими видами самок комаров рода Aedes , главным образом Aedes aegypti . [1] [2] Вирус имеет четыре подтвержденных серотипа [9] ; инфекция одним типом обычно дает пожизненный иммунитет к этому типу, но только кратковременный иммунитет к другим. [10] Последующее заражение другим типом увеличивает риск серьезных осложнений. [10] Для подтверждения диагноза доступен ряд тестов, включая выявление антител к вирусу или его РНК . [2]
Два типа вакцины против денге были одобрены и коммерчески доступны. [6] [11] 5 декабря 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило Qdenga, живую четырехвалентную аттенуированную вакцину для взрослых, подростков и детей от четырех лет. [11] Вакцина Денгваксия 2016 года рекомендуется только лицам, которые ранее были инфицированы, или группам населения с высоким уровнем предшествующего инфицирования к девяти годам. [12] [7] Другие методы профилактики включают сокращение среды обитания комаров и ограничение воздействия укусов. [1] Это можно сделать, избавившись от стоячей воды или накрыв ее, а также надев одежду, закрывающую большую часть тела. [1] Лечение острой лихорадки денге является поддерживающим и включает в себя введение жидкости перорально или внутривенно при легкой или средней степени тяжести заболевания. [2] В более тяжелых случаях может потребоваться переливание крови . [2] Парацетамол (ацетаминофен) рекомендуется вместо нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для снижения температуры и облегчения боли при денге из-за повышенного риска кровотечения при использовании НПВП. [2] [13]
Самые ранние описания вспышки датируются 1779 годом. [14] Ее вирусная причина и распространение были поняты к началу 20 века. [15] Денге стала глобальной проблемой после Второй мировой войны и распространена более чем в 120 странах, главным образом в Юго-Восточной Азии , Южной Азии и Южной Америке . [7] [16] [14] Ежегодно заражаются около 390 миллионов человек, около полумиллиона требуют госпитализации, [1] и около 40 000 умирают. [7] [8] В 2019 году наблюдался значительный рост числа заболевших. [17] Помимо уничтожения комаров, продолжается работа над лекарствами, направленными непосредственно на вирус. [18] Классифицируется как забытая тропическая болезнь . [19]
Обычно люди, инфицированные вирусом денге, протекают бессимптомно (80%) или имеют лишь легкие симптомы, такие как неосложненная лихорадка. [20] [21] У других болезнь более тяжелая (5%), и в небольшой части она опасна для жизни. [20] [21] Инкубационный период (время между заражением и появлением симптомов) составляет от 3 до 14 дней, но чаще всего он составляет от 4 до 7 дней. [22] Таким образом, путешественники, возвращающиеся из эндемичных районов, вряд ли заболеют лихорадкой денге, если симптомы начнутся более чем через 14 дней после прибытия домой. [16] Дети часто испытывают симптомы, схожие с симптомами простуды и гастроэнтерита (рвота и диарея) [23] и имеют больший риск серьезных осложнений [16] [24] , хотя первоначальные симптомы обычно легкие, но включают высокую температуру. [24]
Характерными симптомами денге являются внезапная лихорадка, головная боль (обычно локализующаяся за глазами), мышечные и суставные боли и сыпь. Альтернативное название лихорадки денге, «лихорадка перелома», происходит от связанных с ней болей в мышцах и суставах. [20] [25] Течение инфекции делится на три фазы: лихорадочную, критическую и выздоровление.
Фебрильная фаза включает высокую температуру, потенциально превышающую 40 °C (104 °F), и сопровождается генерализованной болью и головной болью; обычно это длится от двух до семи дней.0 [25] Также могут возникнуть тошнота и рвота. [24] Сыпь возникает у 50–80% пациентов с симптомами [25] [26] в первый или второй день появления симптомов в виде покраснения кожи или позже в ходе болезни (4–7 дни), как при кори . - как сыпь. [26] [27] Также наблюдалась сыпь, описанная как «белые острова в красном море». [28] На этом этапе могут появиться петехии ( маленькие красные пятна, которые не исчезают при надавливании на кожу, вызванные поврежденными капиллярами ), а также небольшое кровотечение из слизистых оболочек рта и носа. [16] [25] Сама по себе лихорадка носит классический двухфазный или седловидный характер: она прерывается, а затем возвращается в течение одного или двух дней. [27] [28]
У некоторых людей заболевание переходит в критическую фазу по мере исчезновения лихорадки. [24] В этот период происходит утечка плазмы из кровеносных сосудов, которая обычно длится один-два дня. Это может привести к накоплению жидкости в грудной и брюшной полости , а также к истощению жидкости из кровообращения и снижению кровоснабжения жизненно важных органов . Также может наблюдаться органная дисфункция и сильное кровотечение , обычно из желудочно-кишечного тракта . [16] Шок (шоковый синдром денге) и кровотечение (геморрагическая лихорадка денге) встречаются менее чем в 5% всех случаев денге; [16] однако те, кто ранее был инфицирован другими серотипами вируса денге («вторичная инфекция»), подвергаются повышенному риску. [16] [29] Эта критическая фаза, хотя и встречается редко, сравнительно чаще встречается у детей и молодых людей. [24]
Далее наступает фаза восстановления, во время которой происходит рассасывание вытекшей жидкости в кровоток. Обычно это длится два-три дня. [16] Улучшение часто бывает поразительным и может сопровождаться сильным зудом и замедлением сердечного ритма . [16] Другая сыпь может иметь пятнисто -папулезный или васкулитный вид, за которым следует шелушение кожи. [24] На этом этапе может возникнуть состояние перегрузки жидкостью ; если это влияет на мозг , это может вызвать снижение уровня сознания или судороги . [16] У взрослых чувство усталости может длиться неделями. [24]
Денге может иногда поражать несколько других систем организма , либо изолированно, либо вместе с классическими симптомами денге. [23] Снижение уровня сознания встречается в 0,5–6% тяжелых случаев, что связано либо с воспалением головного мозга вирусом , либо опосредованно в результате поражения жизненно важных органов, например печени . [23] [28] [30]
Сообщалось о других неврологических расстройствах, связанных с денге, таких как поперечный миелит и синдром Гийена-Барре . [23] [30] Инфекция сердца и острая печеночная недостаточность относятся к числу наиболее редких осложнений. [16]
Беременная женщина, у которой развивается денге, подвергается более высокому риску выкидыша , рождения ребенка с низкой массой тела и преждевременных родов . [31]
Вирус лихорадки денге (DENV) представляет собой РНК-вирус семейства Flaviviridae ; Род флавивирусов . Другие представители того же рода включают вирус желтой лихорадки , вирус Западного Нила , вирус Зика , вирус энцефалита Сент-Луиса , вирус японского энцефалита , вирус клещевого энцефалита , вирус лесной болезни Кьясанур и вирус омской геморрагической лихорадки . [28] Большинство из них передаются членистоногими (комарами или клещами ), поэтому их также называют арбовирусами ( артроподоносными вирусами). [28]
Геном вируса денге (генетический материал) содержит около 11 000 нуклеотидных оснований , которые кодируют три различных типа белковых молекул (C, prM и E), образующих вирусную частицу , и семь других неструктурных белковых молекул (NS1, NS2a, NS2b). , NS3, NS4a, NS4b, NS5), которые обнаруживаются только в инфицированных клетках-хозяевах и необходимы для репликации вируса. [29] [32] Существует четыре подтвержденных штамма вируса, называемые серотипами , обозначаемые как DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Возможный пятый серотип не подтвержден. [33] Различия между серотипами основаны на их антигенности . [34]
Вирус денге в основном передается комарами Aedes , особенно A. aegypti . Эти комары обычно обитают между 35 ° северной широты и 35 ° южной широты на высоте ниже 1000 метров (3300 футов). Обычно они кусают ранним утром и вечером [35] , но могут кусать и тем самым распространять инфекцию в любое время суток. [36] Другие виды Aedes , которые передают это заболевание, включают A. albopictus , A. polynesiensis и A. scutellaris . Человек является основным хозяином вируса [28] , но он также циркулирует среди приматов . [37] Заразиться можно через один укус. [38] Самка комара, питающаяся кровью человека, зараженного лихорадкой денге, в течение начального 2-10-дневного лихорадочного периода сама заражается вирусом в клетках, выстилающих ее кишечник. [39] Примерно через 8–10 дней вирус распространяется на другие ткани, включая слюнные железы комара, и впоследствии попадает в его слюну. Вирус, похоже, не оказывает вредного воздействия на комара, который остается инфицированным на всю жизнь. [22] Особое место занимает Aedes aegypti , поскольку он предпочитает откладывать яйца в искусственные емкости с водой, жить в непосредственной близости от человека и питаться людьми, а не другими позвоночными животными . [22]
Денге также может передаваться через инфицированные продукты крови и через донорство органов . [40] [41] [42] В таких странах, как Сингапур , где лихорадка денге является эндемической, риск оценивается в пределах от 1,6 до 6 на 10 000 переливаний . [40] Сообщалось о вертикальной передаче (от матери к ребенку) во время беременности или при рождении. [43] Сообщалось также о других путях передачи вируса от человека к человеку, в том числе половым путем, но они весьма необычны. [25] [44] Генетическая изменчивость вирусов денге зависит от региона, что позволяет предположить, что внедрение на новые территории происходит относительно редко, несмотря на появление денге в новых регионах в последние десятилетия. [24]
Тяжелое течение заболевания чаще встречается у младенцев и детей раннего возраста и, в отличие от многих других инфекций, оно чаще встречается у детей, которые относительно хорошо питаются. [16] Другие факторы риска тяжелого заболевания включают женский пол, высокий индекс массы тела [24] и вирусную нагрузку . [45] Хотя каждый серотип может вызывать полный спектр заболеваний, [29] штамм вируса является фактором риска. [24] Считается, что заражение одним серотипом создает пожизненный иммунитет к этому типу, но лишь кратковременную защиту от трех других. [25] Риск тяжелого заболевания в результате вторичной инфекции увеличивается, если кто-то, ранее контактировавший с серотипом DENV-1, заражается серотипом DENV-2 или DENV-3, или если кто-то, ранее контактировавший с DENV-3, приобретает DENV-2. [32] Денге может быть опасной для жизни людей с хроническими заболеваниями, такими как диабет и астма . [32]
Полиморфизмы (нормальные вариации) в определенных генах связаны с повышенным риском тяжелых осложнений денге. Примеры включают гены, кодирующие белки TNFα , маннан-связывающий лектин , [20] CTLA4 , TGFβ , [29] DC-SIGN , PLCE1 и конкретные формы человеческого лейкоцитарного антигена из вариаций гена HLA-B . [24] [32] Распространенная генетическая аномалия, особенно у африканцев, известная как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , по-видимому, увеличивает риск. [45] Полиморфизмы в генах рецептора витамина D и FcγR, по-видимому, обеспечивают защиту от тяжелого заболевания при вторичной инфекции денге. [32]
Когда комар-носитель вируса денге кусает человека, вирус попадает на кожу вместе со слюной комара. Он связывается с лейкоцитами , проникает в них и размножается внутри клеток, пока они перемещаются по организму. Лейкоциты реагируют на это, вырабатывая несколько сигнальных белков, таких как цитокины и интерфероны , которые ответственны за многие симптомы, такие как лихорадка, гриппоподобные симптомы и сильные боли. При тяжелой инфекции выработка вируса внутри организма значительно увеличивается, и могут поражаться многие другие органы (например, печень и костный мозг ). Жидкость из кровотока просачивается через стенки мелких кровеносных сосудов в полости тела за счет проницаемости капилляров . В результате в кровеносных сосудах циркулирует меньше крови, а кровяное давление становится настолько низким, что оно не может снабжать достаточным количеством крови жизненно важные органы. Кроме того, дисфункция костного мозга вследствие инфицирования стромальных клеток приводит к снижению количества тромбоцитов, необходимых для эффективного свертывания крови; это увеличивает риск кровотечения, другого серьезного осложнения лихорадки денге. [45]
Попадая в кожу, вирус денге связывается с клетками Лангерганса (популяция дендритных клеток кожи, которая идентифицирует патогены). [45] Вирус проникает в клетки посредством связывания между вирусными белками и мембранными белками клетки Лангерганса, в частности, лектинами C-типа , называемыми DC-SIGN, рецептором маннозы и CLEC5A . [29] DC-SIGN, неспецифический рецептор чужеродного материала на дендритных клетках, по-видимому, является основной точкой входа. [32] Дендритная клетка перемещается в ближайший лимфатический узел . Тем временем геном вируса транслируется в мембраносвязанных везикулах эндоплазматического ретикулума клетки , где аппарат синтеза белка клетки вырабатывает новые вирусные белки, которые реплицируют вирусную РНК и начинают формировать вирусные частицы. Незрелые вирусные частицы транспортируются в аппарат Гольджи — часть клетки, где некоторые белки получают необходимые сахарные цепи ( гликопротеины ). Созревшие новые вирусы высвобождаются путем экзоцитоза . Затем они могут проникать в другие лейкоциты, такие как моноциты и макрофаги . [29]
Первоначальной реакцией инфицированных клеток является выработка интерферона , цитокина , который усиливает многие механизмы защиты от вирусной инфекции через врожденную иммунную систему , увеличивая выработку большой группы белков, опосредованную путем JAK-STAT . Некоторые серотипы вируса денге, по-видимому, обладают механизмами замедления этого процесса. Интерферон также активирует адаптивную иммунную систему , что приводит к выработке антител против вируса, а также Т-клеток , которые напрямую атакуют любую клетку, инфицированную вирусом. [29] Образуются различные антитела; некоторые тесно связываются с вирусными белками и направляют их на фагоцитоз (заглатывание специализированными клетками и разрушение), но некоторые связываются с вирусом хуже и вместо этого доставляют вирус в часть фагоцитов, где он не разрушается, но может реплицироваться дальше. . [29]
Не совсем понятно, почему вторичное заражение другим штаммом вируса денге подвергает людей риску развития геморрагической лихорадки денге и синдрома шока денге. Наиболее широко распространенной гипотезой является гипотеза антителозависимого усиления (ADE). Точный механизм ADE неясен. Это может быть вызвано плохим связыванием ненейтрализующих антител и доставкой не в тот отсек лейкоцитов, которые поглотили вирус для уничтожения. [29] [32] Есть подозрение, что ADE не является единственным механизмом, лежащим в основе тяжелых осложнений, связанных с денге, [20] [30] и различные направления исследований подразумевают роль Т-клеток и растворимых факторов, таких как цитокины и система комплемента . [45]
Тяжелое заболевание характеризуется проблемами проницаемости капилляров (пропускание жидкости и белка, обычно содержащихся в крови) и нарушением свертывания крови . [23] [24] Эти изменения, по-видимому, связаны с нарушением состояния эндотелиального гликокаликса , который действует как молекулярный фильтр компонентов крови. [24] Считается, что утечка капилляров (и критическая фаза) вызвана реакцией иммунной системы. [24] Другие процессы, представляющие интерес, включают инфицированные клетки, которые становятся некротическими , что влияет как на коагуляцию, так и на фибринолиз (противоположные системы свертывания крови и разрушения сгустков), а также низкий уровень тромбоцитов в крови, что также является фактором нормального свертывания крови. [45]
Диагноз денге обычно ставится клинически на основании сообщаемых симптомов и физического осмотра ; это особенно актуально в эндемичных районах. [20] Однако на ранней стадии заболевание трудно отличить от других вирусных инфекций . [16] Вероятный диагноз основывается на лихорадке плюс два из следующих признаков: тошнота и рвота, сыпь, генерализованные боли, низкое количество лейкоцитов , положительный тест на жгут или любой настораживающий признак (см. таблицу) у живого человека. в эндемической зоне. Предупреждающие признаки обычно появляются до начала тяжелой формы лихорадки денге. Тест с жгутом, который особенно полезен в условиях, когда лабораторные исследования недоступны, включает в себя наложение манжеты для измерения артериального давления на уровне между диастолическим и систолическим давлением в течение пяти минут с последующим подсчетом любых петехиальных кровоизлияний; более высокое число делает диагноз денге более вероятным, при этом пороговое значение составляет более 1,5–3 на 1 см 2 (10–20 на дюйм 2 ). [46]
Диагноз следует предполагать у любого, у кого в течение двух недель после пребывания в тропиках или субтропиках появляется лихорадка . [24] Иногда бывает трудно отличить лихорадку денге от чикунгуньи , похожей вирусной инфекции, которая имеет много общих симптомов и встречается в тех же частях мира, что и денге. [25] Часто исследования проводятся для исключения других состояний, вызывающих подобные симптомы, таких как малярия , лептоспироз , вирусная геморрагическая лихорадка , брюшной тиф , менингококковая инфекция , корь и грипп . [16] Лихорадка Зика также имеет симптомы, схожие с симптомами лихорадки денге. [47]
Самым ранним изменением, выявляемым при лабораторных исследованиях, является снижение количества лейкоцитов, за которым могут последовать снижение уровня тромбоцитов и метаболический ацидоз . [16] Умеренно повышенный уровень аминотрансфераз ( АСТ и АЛТ ) в печени обычно связан с низким уровнем тромбоцитов и лейкоцитов. [24] При тяжелом заболевании утечка плазмы приводит к гемоконцентрации (на что указывает повышение гематокрита ) и гипоальбуминемии . [16] Плевральный выпот или асцит , если они большие, могут быть обнаружены при физическом осмотре, [16] но обнаружение жидкости на УЗИ может помочь в ранней идентификации синдрома шока денге. [16] [20] Использование ультразвука ограничено из-за его недоступности во многих местах. [20] Шоковый синдром денге присутствует, если пульсовое давление падает до ≤ 20 мм рт. ст. наряду с периферическим сосудистым коллапсом. [24] Коллапс периферических сосудов определяется у детей по задержке наполнения капилляров , учащенному сердцебиению или холодным конечностям. Хотя предупреждающие признаки являются важным аспектом раннего выявления потенциально серьезного заболевания, доказательства наличия каких-либо конкретных клинических или лабораторных маркеров слабы. [48]
Классификация Всемирной организации здравоохранения 2009 года делит лихорадку денге на две группы: неосложненную и тяжелую. [20] Она заменяет классификацию ВОЗ 1997 года, которую необходимо было упростить, поскольку она оказалась слишком ограничительной, хотя более старая классификация все еще широко используется, в том числе Региональным бюро Всемирной организации здравоохранения для Юго-Восточной Азии по состоянию на 2011 год [обновлять]. [49] Тяжелая лихорадка денге определяется как болезнь, связанная с сильным кровотечением, тяжелой дисфункцией органов или серьезной утечкой плазмы, тогда как все остальные случаи являются неосложненными. Классификация 1997 года разделила денге на недифференцированную лихорадку, лихорадку денге и геморрагическую лихорадку денге. [16] [50] Геморрагическая лихорадка денге подразделялась на I–IV степени. I степень – это наличие только легких синяков или положительная проба с жгутом у человека с лихорадкой, II степень – это наличие спонтанного кровотечения в кожу и другие места, III степень – это клинические признаки шока, а IV степень – настолько тяжелый шок, что кровяное давление и пульс не могут быть измерены. [50] Степени III и IV называются «шоковым синдромом денге». [50]
Диагноз лихорадки денге может быть подтвержден микробиологическими лабораторными исследованиями. [51] Это можно сделать путем выделения вируса в клеточных культурах , обнаружения нуклеиновых кислот с помощью ПЦР , обнаружения вирусных антигенов (например, NS1 ) или специфических антител (серологии). [32] Выделение вируса и обнаружение нуклеиновых кислот более точны, чем обнаружение антигена, но эти тесты не получили широкого распространения из-за их более высокой стоимости. Чувствительность обнаружения NS1 во время лихорадочной фазы первичной инфекции может быть выше 90%, однако при последующих инфекциях она составляет только 60–80%. [24] На ранних стадиях заболевания все тесты могут быть отрицательными. [16] [32] ПЦР и обнаружение вирусных антигенов более точны в первые семь дней. [24] В 2012 году был введен ПЦР-тест, который можно проводить на оборудовании, используемом для диагностики гриппа; это, вероятно, улучшит доступ к диагностике на основе ПЦР. [52]
Эти лабораторные исследования имеют диагностическое значение только в острой фазе заболевания, за исключением серологических исследований. Тесты на антитела, специфичные к вирусу денге, типа IgG и IgM , могут быть полезны для подтверждения диагноза на более поздних стадиях инфекции. И IgG, и IgM вырабатываются через 5–7 дней. Самые высокие уровни ( титры ) IgM обнаруживаются после первичной инфекции, но IgM вырабатываются и при реинфекции. IgM становится неопределяемым через 30–90 дней после первичного заражения, но раньше после повторного заражения. IgG, напротив, остается выявляемым более 60 лет и при отсутствии симптомов является полезным индикатором перенесенной инфекции. После первичной инфекции IgG достигает максимального уровня в крови через 14–21 день. При последующих повторных инфекциях уровни достигают пика раньше и титры обычно выше. И IgG, и IgM обеспечивают защитный иммунитет к заражающему серотипу вируса. [22] [25] [32] При тестировании на антитела IgG и IgM может наблюдаться перекрестная реактивность с другими флавивирусами, что может привести к ложноположительным результатам после недавних инфекций или вакцинации вирусом желтой лихорадки или японского энцефалита. [24] Обнаружение только IgG не считается диагностическим, если образцы крови не собираются с интервалом в 14 дней и не обнаруживается более чем четырехкратное увеличение уровней специфических IgG. У человека с симптомами обнаружение IgM считается диагностическим. [22]
Профилактика зависит от контроля и защиты от укусов комаров, которые его передают. Всемирная организация здравоохранения рекомендует программу комплексной борьбы с переносчиками инфекций, состоящую из пяти элементов:
Основным методом борьбы с A. aegypti является уничтожение мест его обитания . Это делается путем избавления от открытых источников воды или, если это невозможно, путем внесения в эти участки инсектицидов или средств биологической борьбы . Общее опрыскивание фосфорорганическими или пиретроидными инсектицидами, хотя и иногда проводится, не считается эффективным. [21] Сокращение открытых сборов воды путем изменения окружающей среды является предпочтительным методом борьбы, учитывая опасения по поводу негативного воздействия инсектицидов на здоровье и больших логистических трудностей с средствами борьбы. Люди могут предотвратить укусы комаров, надев одежду, полностью закрывающую кожу, используя москитную сетку во время отдыха и/или применяя репелленты от насекомых ( наиболее эффективным является ДЭТА ). [38] Хотя эти меры могут быть эффективным средством снижения индивидуального риска заражения, они мало что делают с точки зрения снижения частоты вспышек, которые, по-видимому, растут в некоторых районах, вероятно, из-за урбанизации, увеличивающей среду обитания А. египти . [53] Распространенность заболевания, по-видимому, также расширяется, возможно, из-за изменения климата . [53]
Доступны два типа вакцины против денге: Qdenga и Dengvaxia. [6] [11] 5 декабря 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило Qdenga (ранее TAK-003), живую четырехвалентную аттенуированную вакцину для взрослых, подростков и детей от четырех лет, производимую фармацевтической компанией Takeda . [11]
В 2016 году Денгваксия стала коммерчески доступна на Филиппинах и в Индонезии. [6] [54] Он был одобрен для использования в Мексике, Бразилии, Сальвадоре, Коста-Рике, Сингапуре, Парагвае, большей части Европы и США. [55] [54] [56] Денгваксия рекомендуется только лицам, перенесшим ранее инфекцию денге, или группам населения, где большинство (>80%) людей были инфицированы к 9-летнему возрасту. [12] [57] Тем, кто у вас не было предшествующей инфекции, есть свидетельства того, что это может усугубить последующие инфекции. [55] [12] [7] По этой причине Prescrire не считает его подходящим для широкомасштабной иммунизации, даже в районах, где это заболевание распространено. [58]
Денгваксия производится компанией Sanofi . [59] Он основан на ослабленной комбинации вируса желтой лихорадки и каждого из четырех серотипов денге. [35] [60] Исследования вакцины показали, что она эффективна на 66% и предотвращает более 80–90% тяжелых случаев. [57] Это меньше, чем хотелось бы некоторым. [61] В Индонезии рекомендованные три дозы стоят около 207 долларов США. [54]
Учитывая ограничения нынешней вакцины, исследования вакцин продолжаются. Одна из проблем заключается в том, что вакцина может увеличить риск тяжелого заболевания за счет антителозависимого усиления (ADE). [62] Идеальная вакцина безопасна, эффективна после одной или двух инъекций, охватывает все серотипы, не способствует развитию АДЭ, легко транспортируется и хранится, а также является доступной и экономически эффективной. [62]
Международный день борьбы с лихорадкой Денге отмечается ежегодно 15 июня. [63] Идея была впервые согласована в 2010 году, первое мероприятие состоялось в Джакарте , Индонезия, в 2011 году. [63] Дальнейшие мероприятия были проведены в 2012 году в Янгоне , Мьянма, и в 2013 году во Вьетнаме . [63] Цель состоит в том, чтобы повысить осведомленность общественности о денге, мобилизовать ресурсы для ее профилактики и контроля, а также продемонстрировать приверженность региона Юго-Восточной Азии борьбе с этой болезнью. [64]
Специфических противовирусных препаратов от лихорадки денге не существует ; однако важно поддерживать правильный баланс жидкости. [24] Лечение зависит от симптомов. Те, кто может пить, мочится, не имеет «предупреждающих знаков» и в остальном здоров, могут лечиться дома с помощью ежедневного наблюдения и пероральной регидратационной терапии . Те, у кого есть другие проблемы со здоровьем, имеют «предупреждающие признаки» или не могут регулярно наблюдаться, должны находиться в больнице. [16] Людям с тяжелой формой лихорадки денге помощь должна предоставляться в местах, где есть доступ к отделению интенсивной терапии .
Внутривенная гидратация, если требуется, обычно требуется только в течение одного или двух дней. У детей с шоком , вызванным денге, целесообразна быстрая доза 20 мл/кг. [65] Затем скорость введения жидкости титруют до достижения диуреза 0,5–1 мл/кг/ч, стабильных показателей жизнедеятельности и нормализации гематокрита. [16] Для достижения этой цели рекомендуется употреблять наименьшее количество жидкости.
Из-за риска кровотечения следует избегать инвазивных медицинских процедур, таких как назогастральная интубация , внутримышечные инъекции и артериальные пункции. [16] Парацетамол (ацетаминофен) используется при лихорадке и дискомфорте, в то время как НПВП , такие как ибупрофен и аспирин , избегаются, поскольку они могут усугубить риск кровотечения. Переливание крови начинают на ранней стадии у людей с нестабильными жизненными показателями на фоне снижения гематокрита , вместо того, чтобы ждать, пока концентрация гемоглобина снизится до некоторого заранее определенного уровня «триггера переливания». Рекомендуется использовать эритроциты или цельную кровь , тогда как тромбоциты и свежезамороженную плазму обычно не рекомендуют. Недостаточно доказательств, чтобы определить, оказывают ли кортикостероиды положительный или отрицательный эффект при лихорадке денге. [66]
На этапе восстановления внутривенное введение жидкости прекращают, чтобы предотвратить состояние перегрузки жидкостью . [16] Если происходит перегрузка жидкостью и жизненные показатели стабильны, прекращение приема жидкости может быть всем, что необходимо. Если человек находится вне критической фазы, для устранения избыточной жидкости из кровообращения можно использовать петлевые диуретики, такие как фуросемид .
Большинство людей с денге выздоравливают без каких-либо постоянных проблем. Риск смерти среди больных тяжелой формой денге составляет от 0,8% до 2,5% [67] , а при адекватном лечении — менее 1%. Однако у тех, у кого наблюдается значительно низкое кровяное давление, уровень смертности может достигать 26%. [16] Риск смерти среди детей младше пяти лет в четыре раза выше, чем среди детей старше 10 лет. [67] Пожилые люди также подвергаются более высокому риску неблагоприятного исхода. [67]
По состоянию на 2019 год лихорадка денге была распространена более чем в 120 странах. [7] В 2013 году во всем мире было зарегистрировано около 60 миллионов симптоматических инфекций, из которых 18% были госпитализированы и около 13 600 человек умерли. [68] Мировая стоимость случая денге оценивается в 9 миллиардов долларов США. [68] По оценкам, за десятилетие 2000-х годов в 12 странах Юго-Восточной Азии ежегодно регистрировалось около 3 миллионов инфекций и 6000 смертей. [69] В 2019 году Филиппины объявили национальную эпидемию денге из-за гибели в этом году 622 человек. [70] Об этом сообщается как минимум в 22 странах Африки; но, вероятно, присутствует во всех из них, при этом 20% населения подвергается риску. [71] Это делает его одним из наиболее распространенных трансмиссивных заболеваний во всем мире. [48]
Инфекции чаще всего приобретаются в городских условиях. [22] В последние десятилетия расширение деревень, поселков и городов в районах, где он распространен, а также возросшая мобильность людей привели к увеличению количества эпидемий и циркулирующих вирусов. Лихорадка денге, которая когда-то ограничивалась Юго-Восточной Азией, теперь распространилась на юг Китая, в Восточную Азию, страны Тихого океана и Америки [22] и может представлять угрозу для Европы. [21] В ноябре 2022 года первый случай местной передачи лихорадки денге был зарегистрирован в округе Марикопа, штат Аризона , и в штате Аризона в целом. [72]
Уровень заболеваемости денге увеличился в 30 раз в период с 1960 по 2010 год. Считается, что этот рост обусловлен сочетанием урбанизации, роста населения, увеличения количества международных поездок и глобального потепления . [20] Географическое распространение происходит вокруг экватора. Из 2,5 миллиардов человек, живущих в районах, где он распространен, 70% являются выходцами из региона ВОЗ Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Инфекция лихорадки денге занимает второе место после малярии по диагностируемой причине лихорадки среди путешественников, возвращающихся из развивающихся стран. [25] Это наиболее распространенное вирусное заболевание, передающееся членистоногими, [29] и его бремя болезни оценивается в 1600 лет жизни с поправкой на инвалидность на миллион населения. [32] Всемирная организация здравоохранения считает денге одной из семнадцати забытых тропических болезней . [73]
Как и большинство арбовирусов, вирус денге сохраняется в природе в циклах, в которых участвуют предпочтительные кровососущие векторы и позвоночные хозяева. [22] Вирусы сохраняются в лесах Юго-Восточной Азии и Африки путем передачи от самок комаров Aedes других видов, кроме A. aegypti , их потомству и низшим приматам. [22] В городах вирус в основном передается высокодомашним A. aegypti . В сельской местности вирус передается людям A. aegypti и другими видами Aedes , такими как A. albopictus . [22] Оба этих вида расширили ареалы во второй половине 20-го века. [24] В любых условиях инфицированные низшие приматы или люди значительно увеличивают количество циркулирующих вирусов денге в процессе, называемом амплификацией. [22] По оценкам одного из прогнозов, изменение климата , урбанизация и другие факторы могут привести к тому, что к 2080 году более 6 миллиардов человек будут подвержены риску заражения денге. [74]
Первое упоминание о случае вероятной лихорадки денге содержится в китайской медицинской энциклопедии времен династии Цзинь (266–420 гг.) , где упоминается «водный яд», связанный с летающими насекомыми. [14] [75] Основной переносчик, A. aegypti , распространился за пределы Африки в 15-19 веках, отчасти из-за усиления глобализации, вторичной по отношению к работорговле . [24] Были описания эпидемий в 17 веке, но наиболее правдоподобные ранние сообщения об эпидемиях денге относятся к 1779 и 1780 годам, когда эпидемия охватила Юго-Восточную Азию, Африку и Северную Америку. [14] [76] С этого времени до 1940 года эпидемии были нечастыми. [14]
В 1906 году была подтверждена передача комаров Aedes , а в 1907 году денге стала второй болезнью (после желтой лихорадки), вызываемой вирусом. [15] Дальнейшие исследования Джона Бертона Клеланда и Джозефа Франклина Силера завершили базовое понимание передачи лихорадки денге. [15]
Заметное распространение лихорадки денге во время и после Второй мировой войны объясняют экологическими нарушениями. Эти же тенденции привели также к распространению различных серотипов заболевания на новые территории и возникновению геморрагической лихорадки денге. Впервые об этой тяжелой форме заболевания сообщили на Филиппинах в 1953 году; к 1970-м годам оно стало основной причиной детской смертности и появилось в Тихоокеанском регионе и Америке. [14] Геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге были впервые отмечены в Центральной и Южной Америке в 1981 году, поскольку DENV-2 заразились люди, которые ранее были инфицированы DENV-1 несколькими годами ранее. [28]
Название пришло в английский язык в начале 19 века из испанского языка Вест-Индии, который заимствовал его из термина динга на суахили (полностью кидингапопо , «болезнь, вызванная злым духом»). Заимствованный термин был изменен на денге на испанском языке из-за того, что это слово существовало в испанском языке и имело значение «привередливость», а эта народная этимология обозначала нелюбовь больных пациентов к движению. [77] [75] Рабы в Вест-Индии, заразившиеся лихорадкой денге, как говорили, имели осанку и походку денди , и эта болезнь была известна как «лихорадка денди». [78] [79]
Термин «лихорадка перелома костей» был применен врачом и отцом-основателем США Бенджамином Рашем в отчете 1789 года об эпидемии 1780 года в Филадельфии . В названии доклада он использует более формальный термин «желчная ремиттирующая лихорадка». [80] Термин «лихорадка денге» стал широко использоваться только после 1828 года. [79] Другие исторические термины включают «лихорадку разбитого сердца» и «ла денге». [79] Термины для тяжелого заболевания включают «инфекционную тромбоцитопеническую пурпуру», «филиппинскую», «тайскую» или «сингапурскую геморрагическую лихорадку». [79]
Вспышки лихорадки денге увеличивают потребность в продуктах крови, одновременно уменьшая число потенциальных доноров крови из-за потенциального заражения вирусом. [81] Больному лихорадкой денге обычно не разрешается сдавать кровь как минимум в течение следующих шести месяцев. [81]
16 мая в Индии проводится Национальный день денге с целью повышения осведомленности в пострадавших странах. [82] С 2019 года продолжаются попытки сделать это событие глобальным. [83] С 1998 года на Филиппинах в июне проводится месяц осведомленности. [84] [85]
Научные усилия по профилактике и лечению лихорадки денге включают различные средства борьбы с переносчиками, [ необходимы обновления ] разработку вакцин и противовирусные препараты. [ нужно обновить ]
Что касается борьбы с переносчиками , то для сокращения численности комаров с некоторым успехом использовался ряд новых методов, включая помещение гуппи ( Poecilia reticulata ) или копепод в стоячую воду для поедания личинок комаров. Также проводятся испытания с генетически модифицированными самцами A. aegypti , которые после выпуска в дикую природу спариваются с самками и делают их потомство неспособным летать. [86]
В 2021 году в Джокьякарте , Индонезия, A. aegypti был заражен штаммом w Mel Wolbachia pipientis . Зараженные комары были менее восприимчивы к заражению вирусом денге. Отношение шансов кластеров вмешательства по сравнению с контрольными кластерами составило 0,23 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,15 до 0,35; P = 0,004). [87]
Помимо попыток контролировать распространение комаров Aedes , продолжаются усилия по разработке противовирусных препаратов , которые можно было бы использовать для лечения приступов лихорадки денге и предотвращения тяжелых осложнений. [18] [88] Открытие структуры вирусных белков может помочь в разработке эффективных лекарств. [18] Есть несколько возможных целей. Первый подход заключается в ингибировании вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (кодируемой NS5), которая копирует вирусный генетический материал, с помощью аналогов нуклеозидов . Во-вторых, возможно, удастся разработать специфические ингибиторы вирусной протеазы (кодируемой NS3), которая сращивает вирусные белки. [89] Наконец, может оказаться возможным разработать ингибиторы проникновения , которые останавливают проникновение вируса в клетки, или ингибиторы процесса 5'-кэпирования , который необходим для репликации вируса. [88]
Экстракт листьев папайи Carica был изучен [90] и использовался для лечения [91] и в больницах. [92] По состоянию на 2020 год исследования показали положительное влияние на клинические параметры крови, но положительное влияние на исход заболевания еще предстоит изучить, [93] и экстракт листьев папайи не считается стандартом практической терапии. [90] [92] [94]
В октябре 2021 года Католический университет Левена в Бельгии объявил, что в сотрудничестве с Janssen Pharmaceutica разработал противовирусное средство , которое также можно использовать для профилактики заболевания. [95]
Используйте ацетаминофен.
Не принимайте обезболивающие, содержащие аспирин и ибупрофен (Адвил), это может привести к усилению склонности к кровотечениям.
1779–1780: «Кноккель-коортс» в Батавии (ныне Джакарта, Индонезия) и «лихорадка перелома костей» в Филадельфии.
Эта статья была отправлена в Open Medicine на внешнее академическое рецензирование в 2012 г. (отчеты рецензентов). Обновленный контент был реинтегрирован на страницу Википедии по лицензии CC-BY-SA-3.0 ( 2014 г. ). Проверенная версия протокола: Джеймс Хейлман , Джейкоб де Вольф, Грэм Бирдс, Брайан Басден и др. (2 октября 2014 г.). «Лихорадка Денге: клинический обзор Википедии». Открытая медицина . 8 (4): е105-15. ISSN 1911-2092. ПМЦ 4242787 . PMID 25426178. Викиданные Q28651505.