COVID Moonshot — это совместный открытый научный проект, начатый в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2 , вируса, вызывающего COVID-19 . [1] [2] Исследователи COVID Moonshot нацелены на белки , необходимые для формирования новых функционирующих вирусных белков . [3] Особый интерес их вызывают протеазы , такие как 3C-подобная протеаза (Mpro), неструктурный белок коронавируса , который опосредует разрушение и репликацию белков. [2]
COVID Moonshot может стать первой попыткой открытого научного сообщества по разработке противовирусного препарата. [2] Сотни ученых по всему миру из академических и промышленных организаций поделились своим опытом, ресурсами, данными и результатами, чтобы быстрее идентифицировать, проверять и тестировать соединения-кандидаты для лечения COVID-19. [4]
Разработка противовирусных препаратов – сложный и трудоемкий многоэтапный процесс. [5] Публичный обмен информацией на ранних этапах идентификации генома и структуры белка ускорил процесс поиска методов лечения COVID-19 и заложил основу для инициативы COVID Moonshot. [6] [7]
3 января 2020 года китайский вирусолог Юн-Чжэнь Чжан из Фуданьского университета и Шанхайского клинического центра общественного здравоохранения получил тестовый образец из Ухани, Китай , где у пациентов наблюдалось заболевание, похожее на пневмонию. К 5 января Чжан и его команда секвенировали вирус из образца и поместили его геном в GenBank , международную исследовательскую базу данных, поддерживаемую Национальным центром биотехнологической информации США . [8] [9] К 11 января 2020 года Эдвард К. Холмс из Сиднейского университета получил разрешение Чжана на публичное обнародование генома. [8] [10]
Обладая этой информацией, структурные биологи во всем мире начали изучать его белковые структуры. Исследователи из Центра структурной геномики инфекционных заболеваний (CSGID) и других групп начали работать над характеристикой трехмерной структуры белков, делясь своими результатами через Банк данных белков (PDB). [6] [7] [11]
Ученым удалось идентифицировать ключевой белок вируса: 3C-подобную протеазу (Mpro). [6] [7] Важнейшая ранняя рентгеновская кристаллография была выполнена Цзихэ Рао и Хайтао Яном в Шанхае , Китай . 26 января 2020 года они представили в Банк данных белков структуру Mpro, связанного с ингибитором. Он был выпущен 5 февраля 2020 года. [6] [7] Рао начал координировать свои действия с Дэвидом Стюартом и Мартином Уолшем в Diamond Light Source , синхротронном предприятии в Соединенном Королевстве . Группа Diamond смогла разработать и опубликовать кристаллическую структуру несвязанного Mpro с высоким разрешением. [6] [7]
Были предложены подходы к ускорению разработки лекарств, но идентификация белков и разработка лекарств обычно занимают годы. [5] [6] Было возможно очень быстро секвенировать вирус и охарактеризовать ключевые белки, поскольку новый вирус был в некоторой степени знаком. Он имел сходство последовательности на 70–80% с белками коронавируса SARS-CoV , вызвавшего вспышку атипичной пневмонии в 2002 году. Таким образом, исследователи могли опираться на то, что уже было известно о предыдущих коронавирусах. [6]
Идентификация и воссоздание вирусных белков в лаборатории — это первый шаг к разработке лекарств для борьбы с ними и вакцин для защиты от них. [6] Инициатива COVID Moonshot следует подходу к разработке лекарств на основе структуры , в котором исследователи пытаются найти молекулу, которая будет прочно связываться с мишенью лекарства и мешать ему выполнять свою нормальную деятельность. [7] [2]
В случае с SARS-CoV-2 коронавирус попадает в организм, а затем реплицирует свою геномную РНК , создавая новые копии, которые включаются в новые, быстро распространяющиеся вирусные частицы. Ферменты-протеазы или протеазы часто являются желательными мишенями для лекарств, поскольку протеазы играют важную роль в формировании и распространении вирусных частиц. Ингибирование вирусных протеаз может подавлять способность вируса воспроизводиться и распространяться. [12]
3C-подобная протеаза (Mpro), неструктурный белок коронавируса , является одним из основных белков, участвующих в репликации и транскрипции SARS-CoV-2. Понимая структуру Mpro и способы его функционирования, ученые могут определить возможных кандидатов на упреждающее связывание с Mpro и блокирование его активности. Mpro — не единственная возможная мишень для разработки лекарств, но она очень интересна. [12]
В сотрудничестве с Оксфордским университетом и Научным институтом Вейцмана в Реховоте, Израиль , оборудование Diamond Light было использовано для разработки осколочных экранов [13] [14] [15] [7] с использованием кристаллографии [16] и масс-спектрометрии . [17] [18] Лаборатория Нира Лондона в Институте Вейцмана предоставила технологию для идентификации соединений, которые необратимо связываются с целевыми белками. [4] Франк фон Делфт и медицинский факультет Наффилда Оксфордского университета предоставили технологию для быстрого скрининга кристаллографических фрагментов. [4]
Исследователи изучили тысячи возможных фрагментов из различных скрининговых библиотек и идентифицировали по меньшей мере 71 возможную кристаллическую структуру белок-лиганд, химические фрагменты, которые могут потенциально связываться с Mpro. [19] [15] Эти результаты были немедленно опубликованы в Интернете. [4] [15]
Открытая публикация данных и их объявление в Твиттере 7 марта 2020 года знаменуют собой критический момент в формировании COVID Moonshot. Ученые поделились своей информацией и призвали химиков всего мира использовать эту информацию для разработки потенциальных общедоступных кандидатов на противовирусные препараты. [7] [6] [9] Они ожидали пару сотен заявок. К маю 2020 года было получено более 4600 заявок на проекты потенциальных ингибиторов. [6] К январю 2021 года количество уникальных составных конструкций выросло до 14 000. [7] В ответ участники начали переходить от спонтанного виртуального сотрудничества к более крупной и организованной сети партнеров со специализированными навыками и четко сформулированными целями. [20]
Представленные проекты хранились в хранилище CDD Collaborative Drug Discovery , базе данных, используемой для крупномасштабного управления химическими структурами, протоколами экспериментов и результатами экспериментов. [4] Альфа Ли и Мэтт Робинсон привнесли в проект вычислительный опыт PostEra. PostEra использовала методы искусственного интеллекта и машинного обучения для разработки инструментов анализа для компьютерного открытия лекарств, химического синтеза и биохимических анализов. Когда обращение COVID Moonshot привело не к сотням, а к тысячам ответов, они создали платформу, способную сортировать большое количество соединений и разрабатывать маршруты их синтетического образования. [4]
Доступ к суперкомпьютерам был предоставлен через Консорциум высокопроизводительных вычислений (HPC) COVID-19, что увеличило скорость изучения и сравнения проектов. [21] [22] Инициатива по распределенным суперкомпьютерам Folding@home провела несколько спринтов для моделирования новых белковых структур и определения желаемых структур в рамках COVID Moonshot. [23] [24] [25]
Многие критерии отбора кандидатов на лекарства определялись целями группы. Идеальный кандидат на лекарство был бы эффективен при лечении COVID-19. Его также можно было бы легко и дешево производить, чтобы как можно больше стран и компаний могли производить и распространять его. Ингредиенты для его приготовления должны быть легкодоступными, а используемые процессы должны быть максимально простыми. Лекарство не должно требовать специального обращения (например, хранения в холодильнике), и его должно быть легко вводить (таблетка, а не инъекция). [4] [20]
За считанные месяцы исследователи смогли идентифицировать более 200 многообещающих конструкций кристаллических структур и начать создавать и тестировать их в лаборатории. [26] [27] Крис Шофилд из Оксфордского университета синтезировал и протестировал 4 наиболее многообещающих из новых разработанных пептидов, чтобы продемонстрировать их способность блокировать и ингибировать Mpro. [27] Свободно доступные данные COVID Moonshot также использовались для оценки прогностической способности показателей стыковки , позволяющих предположить эффективность ингибиторов M-pro SARS-CoV-2. [28]
Чтобы выйти за рамки этапа разработки, необходимо создать возможные кандидаты на лекарства и проверить их эффективность и безопасность в испытаниях на животных и людях. [29] Wellcome Trust обязался выделить ключевое первоначальное финансирование для поддержки этого процесса. [20] Синтез кандидатов проводится параллельно на площадках, включая Украину (Enamine), Индию (Sai Life Sciences) и Китай (WuXi). [25] Аннетт фон Делфт из Оксфордского университета и Оксфордского центра биомедицинских исследований (BRC) Национального института медицинских исследований (NIHR) возглавляют доклинические исследования малых молекул, связанных с COVID Moonshot. [30]
COVID Moonshot ожидает, что к марту 2022 года они выберут трех доклинических кандидатов, за которыми последуют доклинические испытания на безопасность и токсикологию, а также определение необходимых этапов химии, производства и контроля (CMC). На основании этих данных будет выбран наиболее перспективный кандидат. Клинические испытания первой фазы , первый этап испытаний на людях, планируется начать к июню 2023 года. [31] [20]
В отличие от вакцины , которая повышает иммунитет и защищает от заражения инфекционным заболеванием, противовирусный препарат лечит того, кто уже болен, атакуя вирус и противодействуя его воздействию, потенциально уменьшая как симптомы, так и дальнейшую передачу. [2]
Mpro присутствует в других коронавирусах , вызывающих заболевания, поэтому противовирусный препарат, нацеленный на Mpro, также может быть эффективен против таких коронавирусов, как SARS и MERS , а также против будущих пандемий. [ нужна цитата ]
Mpro не мутирует легко, поэтому маловероятно, что варианты вируса адаптируются и смогут избежать воздействия такого препарата. [2]
Среди многочисленных участников проекта COVID Moonshot — Оксфордский университет , Кембриджский университет , Diamond Light Source , Научный институт Вейцмана в Реховоте, Израиль , [32] [19] Университет Темпл , [4] Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга , PostEra, Университет Йоханнесбурга и инициатива «Лекарства от забытых болезней» (DND i ) в Швейцарии . [20] Поддержка проекта поступила из различных благотворительных источников, включая Wellcome Trust , Акселератор терапии COVID-19 (CTA), Фонд Билла и Мелинды Гейтс , [33] [20] LifeArc, [34] и через краудсорсинг. [4]
Поскольку COVID Moonshot основан на открытой науке и общих открытых данных , любой препарат, разрабатываемый в рамках проекта, может производиться и продаваться любым желающим по всему миру. Таким образом, страны, которые не могут покупать или производить дорогие лицензированные лекарства, будут иметь возможность производить свои собственные препараты, а конкуренция между поставщиками, вероятно, приведет к увеличению доступности и снижению цен для потребителей. [4]
Это позволит обойти проблемы, связанные со временем, необходимым для вакцинации людей во всем мире. По состоянию на июль 2021 года предполагалось, что при нынешних темпах это, вероятно, займет несколько лет. Несправедливость в распределении увеличит как распространение вируса, так и риск появления новых, более опасных вариантов. [35] [36]
Сторонники инициативы COVID Moonshot утверждают, что открытая научная разработка лекарств является важной моделью для борьбы как с нынешними, так и с будущими пандемиями, и что предотвращение распространения пандемических заболеваний является важной государственной услугой . [4]