stringtranslate.com

Конъюгат антитело–лекарство

Схематическая структура конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC)

Конъюгаты антитело-лекарство или ADC представляют собой класс биофармацевтических препаратов, разработанных в качестве целевой терапии для лечения рака. [1] В отличие от химиотерапии , ADC предназначены для нацеливания и уничтожения опухолевых клеток, при этом щадя здоровые клетки. По состоянию на 2019 год около 56 фармацевтических компаний разрабатывали ADC. [2]

ADC представляют собой сложные молекулы, состоящие из антитела, связанного с биологически активным цитотоксическим (противораковым) грузом или лекарством. [3] Конъюгаты антитело-лекарство являются примером биоконъюгатов и иммуноконъюгатов .

ADC сочетают в себе целевые свойства моноклональных антител с противораковыми свойствами цитотоксических препаратов, разработанных для различения здоровых и больных тканей. [4] [5]

Механизм действия

Противораковый препарат связан с антителом, которое нацелено на определенный опухолевый антиген (или белок ), который, в идеале, находится только в опухолевых клетках или на них. Антитела прикрепляются к антигенам на поверхности раковых клеток. Биохимическая реакция, которая происходит при прикреплении, запускает сигнал в опухолевой клетке, которая затем поглощает или интернализует антитело вместе со связанным цитотоксином. После того, как ADC интернализуется, цитотоксин убивает рак. [6] Считалось, что их способность к таргетированию ограничивает побочные эффекты у онкологических больных и обеспечивает более широкое терапевтическое окно , чем другие химиотерапевтические агенты, хотя это обещание еще не было реализовано в клинике. [7]

Технологии АЦП были представлены во многих публикациях, [8] [9], включая научные журналы.

История

Идея создания лекарств, которые воздействовали бы только на опухолевые клетки и игнорировали бы другие, была выдвинута в 1900 году немецким лауреатом Нобелевской премии Паулем Эрлихом ; он описал эти лекарства как «волшебную пулю» из-за их таргетирующих свойств. [2]

В 2001 году препарат Gemtuzumab ozogamicin (торговое название: Mylotarg) компании Pfizer / Wyeth был одобрен на основе исследования с суррогатной конечной точкой через ускоренную процедуру одобрения . В июне 2010 года, после накопления доказательств, не свидетельствующих о пользе и значительной токсичности, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) заставило компанию отозвать его. [10] Он был повторно выведен на рынок США в 2017 году. [11]

Брентуксимаб ведотин (торговое название: Adcetris, продается компаниями Seattle Genetics и Millennium/Takeda) [12] был одобрен FDA для лечения рецидивирующей лимфомы ЛХ и рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомы (sALCL) 19 августа 2011 года и получил условное разрешение на продажу от Европейского агентства по лекарственным средствам в октябре 2012 года.

Трастузумаб эмтанзин (ado-trastuzumab emtansine или T-DM1, торговое название: Kadcyla, продается компаниями Genentech и Roche) был одобрен в феврале 2013 года для лечения людей с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), которые ранее получали лечение трастузумабом и химиотерапию таксанами . [13] [14]

Европейская комиссия одобрила Инотузумаб озогамицин [15] в качестве монотерапии для лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из предшественников В-клеток CD22 30 июня 2017 года под торговым наименованием Besponsa® (Pfizer/Wyeth) [16] , а 17 августа 2017 года его одобрило FDA [17] .

Первый иммунологический конъюгат антитела с лекарственным средством (iADC), ABBV-3373, [18] продемонстрировал улучшение активности заболевания в исследовании фазы 2a пациентов с ревматоидным артритом [19] , а исследование со вторым iADC, ABBV-154 [20] [21] для оценки побочных эффектов и изменения активности заболевания у участников, получавших подкожную инъекцию ABBV-154, продолжается. [22]

В июле 2018 года компании Daiichi Sankyo Company, Limited и Glycotope GmbH подписали соглашение относительно объединения исследуемого опухолеассоциированного антитела TA-MUC1 гатипотузумаба компании Glycotope и запатентованной технологии ADC компании Daiichi Sankyo для разработки лекарственного конъюгата антитела гатипотузумаба с лекарственным препаратом. [23]

В 2019 году AstraZeneca согласилась выплатить до 6,9 млрд долларов США за совместную разработку DS-8201 с японской Daiichi Sankyo . Он предназначен для замены Герцептина при лечении рака груди. DS8201 несет восемь полезных нагрузок вместо обычных четырех. [2]

Коммерческая продукция

Тринадцать ADC получили одобрение FDA на продажу – все для онкотерапии . Белантамаб мафодотин находится в процессе отзыва с рынка в США.

Компоненты АЦП

Конъюгат антитело-лекарство состоит из 3 компонентов: [30] [31]

Полезные нагрузки

Многие из полезных нагрузок для онкологических ADC (oADC) основаны на натуральных продуктах [33] , некоторые из которых создают ковалентные взаимодействия со своей целью. [34] Полезные нагрузки включают ингибиторы микротубулина монометилауристатин E (MMAE), [35] монометилауристатин F (MMAF) [36] и мертанзин , [37] связывающее ДНК калихеамицин [38] и ингибиторы топоизомеразы 1 SN-38 [39] и экзатекан [40], что привело к возрождению общего синтеза натуральных продуктов. [41] Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов (GRM) представляют собой наиболее активный класс полезных нагрузок для iADC. [ необходимо разъяснение ] Были разработаны подходы, высвобождение продаваемых молекул GRM, таких как дексаметазон [42] [43] и будесонид [44] . Также были разработаны модифицированные молекулы GRM [45] [46] , которые позволяют присоединять линкер с термином ADCidified, описывающим процесс медицинской химии оптимизации полезной нагрузки для облегчения присоединения линкера. [47] Также были исследованы альтернативы малым молекулам полезной нагрузки, например, siRNA . [48]

Линкеры

Стабильная связь между антителом и цитотоксическим (противораковым) агентом является важнейшим аспектом ADC. [49] Стабильный линкер ADC гарантирует, что меньшая часть цитотоксической нагрузки отпадет до достижения опухолевой клетки, что повышает безопасность и ограничивает дозировки.

Линкеры основаны на химических мотивах, включая дисульфиды , гидразоны или пептиды (расщепляемые) или тиоэфиры (нерасщепляемые). Расщепляемые и нерасщепляемые линкеры были доказаны как безопасные в доклинических и клинических испытаниях. Брентуксимаб ведотин включает чувствительный к ферментам расщепляемый линкер , который доставляет антимикротрубочковый агент монометил ауристатин E или MMAE, синтетический противоопухолевый агент, к специфическим для человека CD30-положительным злокачественным клеткам. MMAE ингибирует деление клеток, блокируя полимеризацию тубулина. Из-за своей высокой токсичности MMAE не может использоваться в качестве химиотерапевтического препарата с одним агентом. Однако MMAE, связанный с моноклональным антителом против CD30 (cAC10, белок клеточной мембраны фактора некроза опухоли или рецептора TNF), был стабилен во внеклеточной жидкости. Он расщепляется катепсином и безопасен для терапии. Трастузумаб эмтанзин представляет собой комбинацию ингибитора образования микротрубочек мертанзина (DM-1) и антитела трастузумаба, в которой используется стабильный, нерасщепляемый линкер .

Наличие лучших и более стабильных линкеров изменило функцию химической связи. Тип линкера, расщепляемый или нерасщепляемый , придает цитотоксическому препарату особые свойства. Например, нерасщепляемый линкер удерживает препарат внутри клетки. В результате все антитело, линкер и цитотоксический (противораковый) агент попадают в целевую раковую клетку, где антитело распадается на аминокислоту. Полученный комплекс — аминокислота, линкер и цитотоксический агент — считается активным препаратом. Напротив, расщепляемые линкеры отщепляются ферментами в раковой клетке. Цитотоксический груз затем может покинуть целевую клетку и, в процессе, называемом «убийство свидетеля», атаковать соседние клетки. [50]

Другой тип расщепляемого линкера, который в настоящее время находится в разработке, добавляет дополнительную молекулу между цитотоксином и сайтом расщепления. Это позволяет исследователям создавать ADC с большей гибкостью, не изменяя кинетику расщепления. Исследователи разрабатывают новый метод расщепления пептида, основанный на деградации Эдмана , методе секвенирования аминокислот в пептиде. [51] Также в разработке находятся сайт-специфическая конъюгация (TDC) [52] и новые методы конъюгации [53] [54] для дальнейшего улучшения стабильности и терапевтического индекса, α-излучающие иммуноконъюгаты, [55] конъюгированные с антителами наночастицы [56] и конъюгаты антитела с олигонуклеотидами . [57]

Любые конъюгаты наркотиков

Поскольку область конъюгатов антитело-лекарство созрела, более точное определение ADC теперь — это конъюгат Anything-Drug. Альтернативы для компонента нацеливания антитела теперь включают несколько более мелких фрагментов антител [58], таких как diabodies , [59] Fab , [60] scFv , [61] и бициклические пептиды. [62]

Исследовать

Неприродные аминокислоты

Первое поколение использует технологии связывания, которые неселективно конъюгируют препараты с остатками цистеина или лизина в антителе, что приводит к гетерогенной смеси. Такой подход приводит к субоптимальной безопасности и эффективности и усложняет оптимизацию биологических, физических и фармакологических свойств. [52] Сайт-специфическое включение неприродных аминокислот создает сайт для контролируемого и стабильного присоединения. Это позволяет производить гомогенные ADC с антителом, точно связанным с препаратом, и контролируемыми соотношениями антитела к препарату, что позволяет выбирать лучший в своем классе ADC. [52] Открытый бесклеточный синтез (OCFS) на основе Escherichia coli позволяет синтезировать белки, содержащие сайт-специфически включенные неприродные аминокислоты, и был оптимизирован для предсказуемого высокопроизводительного синтеза и сворачивания белка. Отсутствие клеточной стенки позволяет добавлять неприродные факторы в систему для управления транскрипцией, трансляцией и сворачиванием, чтобы обеспечить точную модуляцию экспрессии белка. [63]

Другие области заболеваний

Большинство разрабатываемых или находящихся в клинических испытаниях ADC предназначены для онкологических и гематологических показаний. [64] Это в первую очередь обусловлено наличием моноклональных антител, нацеленных на различные типы рака. Однако некоторые разработчики стремятся расширить применение на другие важные области заболеваний. [65] [66] [67]

Смотрите также

Отраслевые конференции

Ссылки

  1. ^ Hamilton GS (сентябрь 2015 г.). «Конъюгаты антитела–лекарства для терапии рака: технологические и нормативные проблемы разработки гибридов лекарств и биологических препаратов». Biologicals . 43 (5): 318–32. doi :10.1016/j.biologicals.2015.05.006. PMID  26115630.
  2. ^ abc Matsuyama K (2019-06-11). «Лекарство для замены химиотерапии может изменить подход к лечению рака». BNN Bloomberg . Получено 2019-06-14 .
  3. ^ Фицпатрик-Даймонд ПФ (9 марта 2010 г.). «Конъюгаты антитело-лекарство возвращаются». GEN: Новости генной инженерии и биотехнологии .
  4. ^ DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, Khandke K, Dougher MM, Sridharan L, et al. (март 2004 г.). «Целевая химиотерапия антителами с CMC-544: иммуноконъюгат калихеамицина, нацеленный на CD22, для лечения злокачественных новообразований В-лимфоидной ткани». Blood . 103 (5): 1807–14. doi : 10.1182/blood-2003-07-2466 . PMID  14615373. S2CID  17543492.
  5. ^ Mullard A (май 2013 г.). «Созревание конъюгата антитела–лекарства достигло 30». Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (5): 329–32. doi :10.1038/nrd4009. PMID  23629491. S2CID  28757488.
  6. ^ Chari RV, Martell BA, Gross JL, Cook SB, Shah SA, Blättler WA и др. (январь 1992 г.). «Иммуноконъюгаты, содержащие новые майтанзиноиды: перспективные противораковые препараты». Cancer Research . 52 (1): 127–31. PMID  1727373.
  7. ^ Коломбо Р., Джейми Р. Р. (ноябрь 2022 г.). «Терапевтическое окно конъюгатов антител и лекарств: догма, нуждающаяся в пересмотре». Cancer Cell . 40 (11): 1255–1263. doi : 10.1016/j.ccell.2022.09.016. PMID  36240779.
  8. ↑ Поллак А. (31 мая 2012 г.). «Один-два удара». The New York Times .
  9. ^ «Перевозка лекарства в раковую клетку». The New York Times . 3 июня 2012 г.
  10. ^ "FDA: Pfizer добровольно отзывает препарат для лечения рака Mylotarg с рынка США". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 2017-01-18.
  11. ^ "Одобренные препараты > FDA одобряет гемтузумаб озогамицин для лечения CD33-положительного ОМЛ". fda.gov . Силвер-Спринг, США: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 сентября 2017 г. Получено 6 сентября 2017 г.
  12. ^ "Брентуксимаб ведотин (SGN35)]". Обзор ADC/Журнал конъюгатов антитело-лекарство .
  13. ^ "FDA одобряет препарат Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine) компании Genentech, первый конъюгат антитела и препарата для лечения метастатического рака молочной железы с положительным статусом Her2". Genentech. Архивировано из оригинала 17.06.2019 . Получено 30.06.2013 .
  14. ^ "Адо-трастузумаб эмтанзин". Министерство здравоохранения и социальных служб США, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт рака.
  15. ^ "Инотузумаб озогамицин (описание препарата)". Обзор ADC/Журнал конъюгатов антитело-лекарство .
  16. ^ «BESPONSA® одобрен в ЕС для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-клеток» (пресс-релиз). 30 июня 2017 г.
  17. ^ "US FDA одобряет Инотузумаб Озогамицин для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-клеток R/R". Обзор ADC/Журнал конъюгатов антител и лекарств . 17 августа 2017 г.
  18. ^ Hobson AD, McPherson MJ, Hayes ME, Goess C, Li X, Zhou J, Wang Z, Yu Y, Yang J, Sun L, Zhang Q, Qu P, Yang S, Hernandez A Jr, Bryant SH, Mathieu SL, Bischoff AK, Fitzgibbons J, Santora LC, Wang L, Wang L, Fettis MM, Li X, Marvin CC, Wang Z, Patel MV, Schmidt DL, Li T, Randolph JT, Henry RF, Graff C, Tian Y, Aguirre AL, Shrestha A (декабрь 2022 г.). «Открытие ABBV-3373, конъюгата антитела с лекарственным средством и модулятором рецептора глюкокортикоидов против ФНО». Журнал медицинской химии . 65 (23): 15893–15934. doi : 10.1021/acs.jmedchem.2c01579. PMID  36394224.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT03823391 для «Исследования по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности ABBV-3373 у пациентов с умеренной и тяжелой формой ревматоидного артрита» на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Hobson AD, Xu J, Marvin CC, McPherson MJ, Hollmann M, Gattner M, Dzeyk K, Fettis MM, Bischoff AK, Wang L, Fitzgibbons J, Wang L, Salomon P, Hernandez A Jr, Jia Y, Sarvaiya H, Goess CA, Mathieu SL, Santora LC (июль 2023 г.). «Оптимизация линкера препарата для обеспечения длительного хранения конъюгата антитело-лекарство для подкожного дозирования». Журнал медицинской химии . 66 (13): 9161–9173. doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c00794. PMID  37379257.
  21. ^ Hobson AD, Xu J, Welch DS, Marvin CC, McPherson MJ, Gates B, Liao X, Hollmann M, Gattner MJ, Dzeyk K, Sarvaiya H, Shenoy VM, Fettis MM, Bischoff AK, Wang L, Santora LC, Wang L, Fitzgibbons J, Salomon P, Hernandez A Jr, Jia Y, Goess CA, Mathieu SL, Bryant SH, Larsen ME, Cui B, Tian Y (сентябрь 2023 г.). «Открытие ABBV-154, конъюгата антитела-лекарства с модулятором рецептора глюкокортикоида против ФНО (iADC)». Журнал медицинской химии . 66 (17): 12544–12558. doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c01174. PMID  37656698.
  22. ^ Номер клинического исследования NCT04888585 для «Исследования по оценке нежелательных явлений и изменений в активности заболевания у участников в возрасте от 18 до 75 лет, получавших подкожные (ПК) инъекции ABBV-154 для лечения умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита (РА)» на ClinicalTrials.gov
  23. ^ «Размер рынка конъюгатов антител с лекарственными средствами, доля, тенденции, отчет об анализе роста, применение иммунотерапии, возможности для бизнеса в отрасли, прогноз будущих тенденций - 2023 |». 24 сентября 2019 г.
  24. ^ Комиссар, Офис (2019-06-10). "FDA одобряет первый режим химиоиммунотерапии для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой". FDA . Получено 2019-06-14 .
  25. ^ "FDA выдает ускоренное одобрение энфортумабу ведотин-ejfv для лечения метастатического уротелиального рака". FDA . 2019-12-18 . Получено 2020-01-03 .
  26. ^ "FDA одобряет новый вариант лечения для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на доступных методах лечения". FDA . 2019-12-20 . Получено 2020-01-03 .
  27. ^ "FDA одобряет новую терапию для тройного негативного рака молочной железы, который распространился и не поддался другим методам лечения". FDA . 2020-04-22 . Получено 2020-04-24 .
  28. ^ "FDA предоставило ускоренное одобрение белантамаба мафодотина-blmf для лечения множественной миеломы". FDA . 2020-08-06 . Получено 2020-08-06 .
  29. ^ «Seagen и Genmab объявляют об ускоренном одобрении FDA для TIVDAK™ (тисотумаб ведотин-tftv) для ранее леченного рецидивирующего или метастатического рака шейки матки». Businesswire .
  30. ^ Бек А., Гётч Л., Дюмонте С., Корвайя Н. (март 2020 г.). «Достижения в разработке конъюгатов антитело-лекарство: текущий клинический ландшафт и будущие инновации». SLAS Discov . 25 (8): 843–868. doi : 10.1177/2472555220912955 . PMID  28303026. S2CID  214591000.
  31. ^ Khongorzul P, Ling CJ, Khan FU, Ihsan AW, Zhang J (январь 2020 г.). «Конъюгаты антитело-лекарство: всесторонний обзор». Mol Cancer Res . 18 (1): 3–19. doi :10.1158/1541-7786.MCR-19-0582. PMID  31659006. S2CID  204952454.
  32. ^ Kang MS, Kong T, Khoo J, Loh TP (октябрь 2021 г.). «Последние разработки в области стратегий химической конъюгации, нацеленных на нативные аминокислоты в белках, и их применение в конъюгатах антитело–лекарство». Chem Sci . 12 (41): 13613–13647. doi : 10.1039/D1SC02973H . PMC 8549674. PMID  34760149. S2CID  240811966. 
  33. ^ Громек SM, Балунас MJ (2015). «Натуральные продукты как исключительно мощные цитотоксические грузы для конъюгатов антитело-лекарство». Curr Top Med Chem . 14 (24): 2822–2834. doi :10.2174/1568026615666141208111253. PMID  30879472.
  34. ^ Васудеван А., Аргириади МА., Баранчак А., Фридман М.М., Гаврилюк Дж., Хобсон АД., Халс Дж.Дж., Осман С., Уилсон НС. (март 2019 г.). «Глава первая — Ковалентные связующие вещества в разработке лекарств». Progress Med Chem . 58 (24): 2822–2834. doi :10.1016/bs.pmch.2018.12.002. PMID  25487009. S2CID  81979586.
  35. ^ Senter PD, Sievers EL (июль 2012 г.). «Открытие и разработка брентуксимаба ведотина для использования при рецидивирующей лимфоме Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфоме». Nat Biotechnol . 30 (7): 631–637. doi :10.1038/nbt.2289. PMID  22781692. S2CID  5210967.
  36. ^ Ван Б, Ву С, Чжун Q, Лин Л, Ву Z, Ю Б, Гао X, Цзэн Х, Ян Д.Х. (ноябрь 2021 г.). «Белантамаб мафодотин для лечения множественной миеломы». Наркотики сегодня . 57 (11): 653–663. дои : 10.1358/точка.2021.57.11.3319146. PMID  34821879. S2CID  244418854.
  37. ^ фон Минквиц Г., Хуанг К.С., Мано М.С., Лойбл С., Мамунас Э.П., Унч М., Вольмарк Н., Растоги П., Шневайс А., Редондо А., Фишер Х.Х., Жако В., Конлин А.К., Арсе-Салинас К., Вапнир И.Л., Джекиш С, ДиДжованна М.П., ​​Фашинг П.А., Краун Дж.П., Вюлфинг П., Шао З., Каремоли Э.Р., Ву Х., Лам Л.Х., Тесаровски Д., Смитт М., Даутвейт Х., Сингел С.М., Гейер-младший CE (февраль 2019 г.). «Трастузумаб эмтанзин при остаточном инвазивном HER2-положительном раке молочной железы». N Engl J Med . 380 (7): 617–628. doi : 10.1056/NEJMoa1814017 . PMID  0516102. S2CID  54524410.
  38. ^ Godwin CD, Gale RP, Walter RB (июнь 2017 г.). «Гемтузумаб озогамицин при остром миелоидном лейкозе». Leukemia . 31 (9): 1855–1868. doi :10.1038/leu.2017.187. PMID  28607471. S2CID  33623791.
  39. ^ Бардия А., Майер И.А., Вахдат Л.Т., Толани С.М., Исакофф С.Дж., Даймонд-младший, О'Шонесси Дж., Моруз Р.Л., Сантин А.Д., Абрамсон В.Г., Шах Н.К., Руго Х.С., Гольденберг Д.М., Свейдан А.М., Янноне Р., Вашковиц С. , Шарки Р.М., Вегенер В.А., Калинский К. (февраль 2019 г.). «Сацитузумаб Говитекан-хзи при рефрактерном метастатическом трижды негативном раке молочной железы». N Engl J Med . 380 (8): 741–751. дои : 10.1056/NEJMoa1814213 . PMID  30786188. S2CID  73489970.
  40. ^ Огитани Ю, Аида Т, Хагихара К, Ямагути Дж, Исии С, Харада Н, Сома М, Окамото Х, Оитате М, Аракава С, Хираи Т, Ацуми Р, Накада Т, Хаякава И, Абэ Ю, Агацума Т (октябрь) 2016). «DS-8201a, новый ADC, нацеленный на HER2, с новым ингибитором ДНК-топоизомеразы I, демонстрирует многообещающую противоопухолевую эффективность с дифференциацией от T-DM1». Клин Рак Рес . 22 (20): 5097–5108. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822 . PMID  27026201. S2CID  12462981.
  41. ^ Николау К.С., Ригол С. (август 2019 г.). «Роль органического синтеза в появлении и развитии конъюгатов антитело-лекарство как таргетной терапии рака». Angew Chem Int Ed Engl . 58 (33): 11206–11241. doi :10.1002/anie.201903498. PMID  31012193. S2CID  128362562.
  42. ^ Граверсен Дж. Х., Свендсен П., Дагнес-Хансен Ф., Даль Дж., Антон Г., Эцеродт А., Петерсен М.Д., Кристенсен П.А., Мёллер Х.Дж., Моэструп С.К. (август 2012 г.). «Нацеливание на рецептор-поглотитель гемоглобина CD163 в макрофагах значительно увеличивает противовоспалительную эффективность дексаметазона». Мол Тер . 20 (8): 1550–1558. дои : 10.1038/mt.2012.103 . ПМЦ 3412497 . PMID  22643864. S2CID  17457555. 
  43. ^ Свендсен П., Граверсен Дж. Х., Эцеродт А., Хагер Х., Рёге Р., Грёнбек Х., Кристенсен Э.И., Мёллер Х.Дж., Вилструп Х., Моэструп С.К. (март 2017 г.). «Направленное антителами глюкокортикоидное воздействие на CD163 в макрофагах типа М2 ослабляет воспалительные изменения печени, вызванные фруктозой». Мол Тер Методы Клин Дев . 4 : 50–61. дои : 10.1016/j.omtm.2016.11.004 . ПМЦ 5363319 . PMID  28344991. S2CID  18592917. 
  44. ^ Kern JC, Dooney D, Zhang R, Liang L, Brandish PE, Cheng M, Feng G, Beck A, Bresson D, Firdos J, Gately D, Knudsen N, Manibusan A, Sun Y, Garbaccio RM (сентябрь 2016 г.). «Новые модифицированные фосфатом линкеры катепсина B: улучшение растворимости в воде и расширение области применения ADC». Bioconjug Chem . 27 (9): 2081–2088. doi :10.1021/acs.bioconjchem.6b00337. PMID  27469406.
  45. ^ Брандиш П.Е., Палмиери А., Антоненко С., Бомонт М., Бенсо Л., Кансилла М., Ченг М., Фаядат-Дилман Л., Фэн Г., Фигероа И., Фирдос Дж., Гарбаччо Р., Гарвин-Куин Л., Гейтли Д., Геда П., Хейнс К., Хсей С., Ходжес Д., Керн Дж., Кнудсен Н., Кваснюк К., Лян Л, Ма Х, Манибусан А, Миллер П.Л., Мой Л.И., Цюй Ю., Шах С., Шин Дж.С., Стиверс П., Сан Ю., Томазела Д., Ву ХК, Заллер Д., Чжан С., Чжан Ю., Зильсторфф М. (июль 2018 г.) . «Разработка конъюгатов антитело-лекарственное средство против CD74 для нацеливания глюкокортикоидов на иммунные клетки». Биоконъюг Хим . 29 (7): 2357–2369. doi :10.1021/acs.bioconjchem.8b00312. PMID  29923706. S2CID  49310298.
  46. ^ Han A, Olsen O, D'Souza C, Shan J, Zhao F, Yanolatos J, Hovhannisyan Z, Haxhinasto S, Delfino F, Olson W (август 2021 г.). «Разработка новых глюкокортикоидов для использования в конъюгатах антитело-лекарство для лечения воспалительных заболеваний». J Med Chem . 64 (16): 11958–11971. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c00541. PMID  34378927. S2CID  236976999.
  47. ^ Hobson AD, McPherson MJ, Waegell W, Goess CA, Stoffel RH, Li X, Zhou J, Wang Z, Yu Y, Hernandez Jr A, Bryant SH, Mathieu SL, Bischoff AK, Fitzgibbons J, Pawlikowska M, Puthenveetil S, Santora LC, Wang L, Wang L, Marvin CC, Hayes ME, Shrestha A, Sarris KA, Li B (февраль 2022 г.). «Проектирование и разработка агонистов модуляторов глюкокортикоидных рецепторов в качестве полезных нагрузок конъюгатов антитело-лекарственное средство (iADC) для иммунологии». J Med Chem . 65 (6): 4500–4533. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c02099. PMID  35133822. S2CID  246679075.
  48. ^ Yarian F, Alibakhshi A, Eyvazi S, Arezumand R, Ahangarzadeh S (август 2019 г.). «Терапевтические конъюгаты антитело-лекарство: потенциал антитело-siRNA в терапии рака». J Cell Physiol . 234 (10): 16724–16738. doi :10.1002/jcp.28490. PMID  30908646. S2CID  85515264.
  49. ^ Бек А., Гётч Л., Дюмонте С., Корвайя Н. (май 2017 г.). «Стратегии и проблемы следующего поколения конъюгатов антитело–лекарство». Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (5): 315–337. doi :10.1038/nrd.2016.268. PMID  28303026. S2CID  22045270.
  50. ^ Ковтун Ю.В., Гольдмахер В.С. (октябрь 2007 г.). «Уничтожение клеток конъюгатами антитело–лекарство». Cancer Letters . 255 (2): 232–40. doi :10.1016/j.canlet.2007.04.010. PMID  17553616.
  51. ^ Бонхор Р., Ключик А., Стефанович П., Шевчук З. (август 2013 г.). «Новый метод расщепления пептидов, основанный на деградации по Эдману». Молекулярное разнообразие . 17 (3): 605–11. doi : 10.1007/s11030-013-9453-y. ПМЦ 3713267 . ПМИД  23690169. 
  52. ^ abc Axup JY, Bajjuri KM, Ritland M, Hutchins BM, Kim CH, Kazane SA и др. (октябрь 2012 г.). «Синтез сайт-специфических конъюгатов антитела–лекарства с использованием неприродных аминокислот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (40): 16101–6. Bibcode : 2012PNAS..10916101A. doi : 10.1073/pnas.1211023109 . PMC 3479532. PMID  22988081 . 
  53. ^ Lyon RP, Setter JR, Bovee TD, Doronina SO, Hunter JH, Anderson ME и др. (октябрь 2014 г.). «Самогидролизующие малеимиды улучшают стабильность и фармакологические свойства конъюгатов антитело–лекарство». Nature Biotechnology . 32 (10): 1059–62. doi :10.1038/nbt.2968. PMID  25194818. S2CID  5415162.
  54. ^ Колодич С, Кониев О, Баатархуу З, Боннефой ДЖИ, Дебаен Ф, Чианферани С и др. (Февраль 2015 г.). «CBTF: новый реагент для связывания амина с тиолом для приготовления конъюгатов антител с повышенной стабильностью в плазме». Bioconjugate Chemistry . 26 (2): 197–200. doi :10.1021/bc500610g. PMID  25614935.
  55. ^ Wulbrand C, Seidl C, Gaertner FC, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Essler M, Senekowitsch-Schmidtke R (2013). Multhoff G (ред.). "Альфа-частицы, испускающие иммуноконъюгаты 213Bi-анти-EGFR, уничтожают опухолевые клетки независимо от оксигенации". PLOS ONE . ​​8 (5): e64730. Bibcode :2013PLoSO...864730W. doi : 10.1371/journal.pone.0064730 . PMC 3665541 . PMID  23724085. 
  56. ^ Cardoso MM, Peça IN, Roque AC (2012). «Наночастицы, конъюгированные с антителами, для терапевтических целей». Current Medicinal Chemistry . 19 (19): 3103–27. doi : 10.2174/092986712800784667. hdl : 10362/20689 . PMID  22612698. S2CID  38141058.
  57. ^ Довгань И, Кониев О, Колодич С, Вагнер А (октябрь 2019 г.). «Конъюгаты антитело-олигонуклеотид как терапевтические, визуализирующие и детектирующие агенты». Биоконъюгатная химия . 30 (10): 2483–2501. doi :10.1021/acs.bioconjchem.9b00306. PMID  31339691. S2CID  198491258.
  58. ^ Deonarain MP, Yahioglu G (июнь 2021 г.). «Текущие стратегии открытия и биоконъюгации более мелких целевых лекарственных конъюгатов, предназначенных для терапии солидных опухолей». Expert Opin Drug Discov . 16 (6): 613–624. doi : 10.1080/17460441.2021.1858050. PMID  33275475. S2CID  227297067.
  59. ^ Li Q, Barrett A, Vijayakrishnan B, Tiberghien A, Beard R, Rickert KW, Allen KL, Christie RJ, Marelli M, Harper J, Howard P, Wu H, Dall'Acqua WF, Tsui P, Gao C, Borrok MJ (апрель 2019 г.). «Улучшенное ингибирование роста опухоли конъюгатами диатела-лекарства с помощью продления периода полураспада». Bioconjug Chem . 30 (4): 1232–1243. doi :10.1021/acs.bioconjchem.9b00170. PMID  30912649. S2CID  85517465.
  60. ^ Hwang D, Rader C (май 2020 г.). «Конъюгаты сайт-специфического антитела с лекарственным препаратом в формате Fab с тройным вариабельным доменом». Biomolecules . 10 (5): 764. doi : 10.3390/biom10050764 . PMC 7278019 . PMID  32422893. 
  61. ^ Aubrey N, Allard-Vannier E, Martin C, Bryden F, Letast S, Colas C, Lakhrif Z, Collinet N, Dimier-Poisson I, Chourpa I, Viaud-Massuard MC, Joubert N (ноябрь 2018 г.). «Сайт-специфическая конъюгация ауристатинов с модифицированными scFv с использованием малеимида второго поколения для нацеливания на HER2-положительный рак молочной железы in vitro». Bioconjug Chem . 29 (11): 3516–3521. doi :10.1021/acs.bioconjchem.8b00668. PMID  30352511. S2CID  53027552.
  62. ^ Hurov K, Lahdenranta J, Upadhyaya P, Haines E, Cohen H, Repash E, Kanakia D, Ma J, Kristensson J, You F, Campbell C, Witty D, Kelly M, Blakemore S, Jeffrey P, McDonnell K, Brandish P, Keen N (ноябрь 2021 г.). "BT7480, новый полностью синтетический агонист иммунных клеток Bicycle, нацеленный на опухоли™ (Bicycle TICA™), индуцирует локализованный в опухоли агонизм CD137". J Immunother Cancer . 9 (11): e002883. doi : 10.1136/jitc-2021-002883 . PMC 8562524. PMID  34725211. S2CID  240422681. 
  63. ^ Zawada JF, Yin G, Steiner AR, Yang J, Naresh A, Roy SM и др. (июль 2011 г.). «Масштабирование бесклеточного производства цитокинов от микромасштаба до производства — новый подход к сокращению сроков разработки производства белков». Биотехнология и биоинженерия . 108 (7): 1570–8. doi :10.1002/bit.23103. PMC 3128707. PMID 21337337  . 
  64. ^ Flygare JA, Pillow TH, Aristoff P (январь 2013 г.). «Конъюгаты антитело–лекарство для лечения рака». Chemical Biology & Drug Design . 81 (1): 113–21. doi :10.1111/cbdd.12085. PMID  23253133. S2CID  20523083.
  65. ^ Lehar SM, Pillow T, Xu M, Staben L, Kajihara KK, Vandlen R и др. (ноябрь 2015 г.). «Новый конъюгат антитела и антибиотика устраняет внутриклеточный S. aureus». Nature . 527 (7578): 323–8. Bibcode :2015Natur.527..323L. doi :10.1038/nature16057. PMID  26536114. S2CID  205246581.
  66. ^ "Ambrx сотрудничает с Merck для проектирования и разработки биологических лекарственных конъюгатов". Архивировано из оригинала (пресс-релиз) 2013-01-07.
  67. ^ McPherson MJ, Hobson AD (2020). «Pushing the Envelope: Advancement of ADC Outside of Oncology». Конъюгаты антитело-лекарство . Methods Mol Biol. Vol. 2078. pp. 23–36. doi :10.1007/978-1-4939-9929-3_2. ISBN 978-1-4939-9928-6. PMID  31643047. S2CID  204849993.