Анапластическая крупноклеточная лимфома ( ALCL ) относится к группе неходжкинских лимфом , при которых аберрантные Т-клетки бесконтрольно размножаются. Рассматриваемая как единое целое, ALCL является наиболее распространенным типом периферической лимфомы [1] и составляет ~10% всех периферических лимфом у детей. [2] По оценкам, заболеваемость ALCL составляет 0,25 случая на 100 000 человек в Соединенных Штатах Америки. [3] Существует четыре различных типа анапластических крупноклеточных лимфом, которые при микроскопическом исследовании имеют общие определенные ключевые гистопатологические особенности и белки- маркеры опухоли . Однако эти четыре типа имеют очень разные клинические проявления, генные аномалии, прогнозы и/или методы лечения. [1]
ALCL определяется на основе микроскопического гистопатологического исследования вовлеченных тканей, которое показывает наличие по крайней мере некоторых плеоморфных клеток, определяющих ALCL. Эти «отличительные» клетки имеют аномальные почковидные или подковообразные ядра , выраженный аппарат Гольджи и экспрессируют белок -маркер опухоли CD30 на своих поверхностных мембранах . [4] В 2016 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила ALCL на четыре типа: ALK-положительная ALCL (также называемая ALK + ALCL), ALK-отрицательная ALCL (ALK − ALCL), первичная кожная ALCL (pcALCL) и ALCL, связанная с грудным имплантатом (BIA-ALCL). ВОЗ определила BIA-ALCL как тип ALCL временно, т. е. с учетом повторного определения, если будущие исследования подтвердят такое изменение. [4] [5]
ALK-положительная и ALK-отрицательная ALCL являются агрессивными системными лимфомами. Они дифференцируются на основе их экспрессии аномального белка ALK, созданного соматической рекомбинацией в гене ALK . ALK, т. е. анапластическая лимфома киназа , является белковым продуктом гена ALK , расположенного на хромосоме 2. При ALK-положительной ALCL часть гена ALK слилась с другим сайтом на той же или другой хромосоме, образовав химерный ген, состоящий из части нового сайта и части гена ALK , кодирующего активность ALK. [4] Этот химерный ген сверхпродуцирует слитый белок с избыточной активностью ALK. ALK — это тирозинкиназа, которая активирует PI3K/AKT/mTOR , Ras -активируемые ERK , активируемые Janus kinase белки STAT и другие сигнальные пути клеток , а также экспрессию различных генов посредством эпигенетических механизмов. Активация этих сигнальных путей и генов может стимулировать рост клеток, пролиферацию, выживание и/или другие виды поведения, способствующие злокачественности. [6] [7] ALK-отрицательная ALCL, хотя и не включает транслокации ALK , в разном проценте случаев имеет различные транслокации, перестройки и мутации, которые могут способствовать ее развитию. [4]
pcALCL и BIA-ALCL — гораздо менее агрессивные лимфомы, которые, как правило, локализуются в одном или очень немногих местах. pcALCL проявляется в виде единичных или, реже, многоочаговых кожных папул или опухолей, которые обычно ограничиваются дермой, не проникая в подкожные ткани или не распространяясь на другие места. [1] Его неопластические клетки могут содержать некоторые генные транслокации, включая, в очень редких случаях, те, в которых присутствует ген ALK , которые похожи на те, что наблюдаются при ALK-положительной ALCL. BIA-ALCL вызывается и развивается вокруг грудного имплантата . [4] Обычно он проявляется через много лет после хирургической имплантации в виде деформации, изменения текстуры и/или боли, исходящей из области вокруг имплантированной груди. В большинстве случаев заболевание локализуется в пораженной груди. [8] BPI-ALCL связана со случайными мутациями в одном или двух генах, но не было зарегистрировано, что она связана с продуктами генных транслокаций или перестроек. [4]
ALK-положительная ALCL встречается в основном, но не исключительно, у детей и молодых людей и немного чаще встречается у мужчин. У большинства людей наблюдается заболевание на стадии III или IV (т. е. запущенная). У них наблюдаются системные симптомы, включая симптомы B, такие как лихорадка , ночная потливость и потеря веса в 75% случаев; увеличение лимфатических узлов (90%), включая те, что находятся в средостении (36%); и лимфоматозные поражения кожи (26%), костей (14%), мягких тканей (15%), легких (12%) и/или печени (8%). Опухолевые клетки обнаруживаются в костном мозге в 40% случаев при проведении иммуногистохимического анализа. Вовлечение центральной нервной системы или циркуляция злокачественных клеток в крови, подобная лейкемии, происходит очень редко. [9] У большинства пациентов, включая до 90% маленьких детей и подростков, циркулируют аутоантитела, направленные против белка слияния ALK, экспрессируемого их опухолевыми клетками. [10]
ALK-положительная ALCL диагностируется с помощью гистологических и иммунологических исследований вовлеченных тканей, как правило, лимфатических узлов. Эти ткани имеют лимфомоподобные инфильтраты, которые имеют различное количество клеток-"отличителей" ALCL, т. е. клеток с ядрами в форме почки или подковы, которые сильно экспрессируют CD30, что обнаруживается с помощью иммуногистохимии, и белок слияния ALK, что обнаруживается с помощью флуоресцентной гибридизации in situ . [11] Эти клетки разбросаны по всему инфильтрату. ВОЗ классифицирует эти инфильтраты по 5 моделям: общая модель , состоящая из крупных клеток различной формы с крупными ядрами, которые обычно содержат несколько ядрышек (60–70% случаев); мелкоклеточная модель, состоящая из небольших и средних неопластических клеток с прозрачной цитоплазмой и "отличительными" клетками, которые концентрируются вокруг мелких кровеносных сосудов (5–10% случаев); лимфогистиоцитарная модель , состоящая из небольших неопластических клеток вместе с обильными гистиоцитами (10% случаев); Ходжкиноподобный паттерн , архитектура которого напоминает паттерн нодулярного склероза лимфомы Ходжкина (3% случаев); и составной паттерн, состоящий из двух или более только что описанных паттернов (15% случаев). [9] Обнаружение циркулирующих аутоантител против ALK подтверждает диагноз. [10] Лица с низким уровнем этих аутоантител подвержены повышенному риску рецидива после лечения. [9]
В 80–85% случаев ALK, обнаруженный при ALK-положительной ALCL, представляет собой белок слияния NPM1-ALK. Он образуется путем слияния гена NPM1 , который производит нуклеофосмин 1 , расположенный на длинном плече или «q» хромосомы 5 в позиции 35 (обозначается как 5q35) [12], с геном ALK, расположенным на коротком плече или «p» хромосомы 2 в позиции 23 (обозначается как 2p23) [13] , в результате чего образуется химерный ген, обозначенный как (2;5)(p23;q35). [14] В 13% случаев ALK сливается с геном TPM3 или в <1% случаев с каждым из следующих генов: TFG , ATIC , CLTC , TPM4 , MSN , RNF213 (также называемый ALO17 ), [15] MYH9 или TRAF1 . [4] Считается, что все эти белки слияния действуют как NPMI-ALK, обладая высокой активностью ALK, которая способствует развитию и прогрессированию ALK-положительной ALCL путем активации сигнальных путей клеток, указанных во Введении. 15% людей с ALK-положительной ALCL также имеют точечные мутации в гене NOTCH1 . [4] Хотя большинство из этих аномалий считаются вредными, не все таковыми являются. Например, перестройки гена DUSP22 связаны с благоприятными исходами при ALK-положительной (а также ALK-отрицательной) ALCL. [9]
Рекомендуемая индукционная терапия для ALK-положительного ALCL у лиц с поражениями, содержащими более 10 процентов CD30-положительных клеток, состоит из брентуксимаба ведотина (препарата, состоящего из антитела к CD30, прикрепленного к агенту, убивающему клетки, монометилауристатину E ); двух химиотерапевтических препаратов, циклофосфамида и антрациклина доксорубицина ; и кортикостероида преднизона . Этот режим дал выживаемость без прогрессирования 48,2 месяца в одном исследовании и общую выживаемость 70–90% в течение пяти лет в других исследованиях. Для лиц старше 60 лет и нездоровых с медицинской точки зрения лиц любого возраста используется стандартная схема CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, преднизон и химиотерапевтический агент винкристин ). Для более молодых, здоровых с медицинской точки зрения людей химиотерапевтический агент этопозид добавляется к режиму CHOP (CHOP плюс этопозид называется режимом «CHOEP»). Для пациентов с поражениями, которые содержат <10% CD30-положительных неопластических клеток, брентуксимаб ведотин, который нацелен на эти клетки, не используется. Вместо этого пациентов лечат с помощью режима химиотерапии на основе антрациклинов. Пациентам >60 лет или младше, здоровым с медицинской точки зрения, назначают циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон, в то время как пациентам ≤60 лет назначают CHOP плюс этопозид или один из различных других режимов интенсивной химиотерапии. Режимы интенсивной химиотерапии дают 5-летнюю общую выживаемость 70–93%. Роль лучевой терапии для ALK-положительного ALCL неясна, но она использовалась для пациентов, которые не могут переносить или не достигают полного ответа на лекарственные схемы, а также для пациентов с опасными для органов или жизни опухолевыми инфильтратами. Роль аутологичной или менее предпочтительно аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (трансплантация с использованием собственного костного мозга человека, т. е. аутологичного, или донорского, т. е. аллогенного) после достижения полной ремиссии после индукционной терапии также неясна. Лица с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием лечатся брентуксимабом ведотином, если они ранее не получали препарат или не получали его в течение предыдущих 6 месяцев. Небольшое исследование сообщило об общих показателях ответа, показателях полного ответа и показателях безрецидивной выживаемости за 24 месяца, равных 63%, 45% и 54% соответственно, при использовании этого режима. Те, кто достигает полного ответа на этот препарат и может его переносить, затем лечатся трансплантацией костного мозга. Наконец, пациентам, у которых эти методы лечения неэффективны или наблюдается рецидив, назначается терапия спасения.схемы, которые использовались для рецидивирующих или рефрактерных агрессивных злокачественных опухолей В-клеток, такие как GDP (т. е. гемцитабин , дексаметазон и цисплатин ), DHAP и ICE . [16]
Препараты, которые подавляют активность ALK, такие как кризотиниб и алектиниб, успешно устанавливали полные и частичные ремиссии у ограниченного числа пациентов с прогрессирующей, рефрактерной ALK-положительной ALCL. [17] [18] [19] [20] Эти и другие препараты проходят клинические испытания для определения их безопасности и эффективности при лечении ALK-положительной ALCL. [21] (Также см. клинические испытания, в которых используются ингибиторы ALK при ALK-положительной ALCL , и клинические испытания, в которых используются ингибиторы ALK при ALK-положительных видах рака .)
В отличие от ALK-положительного ALCL, ALK-отрицательный ALCL, как правило, встречается у пожилых людей (средний возраст на момент постановки диагноза: 55–60 лет) и проявляется в основном поражением лимфатических узлов; только у 20% пациентов с ALK-ALCL наблюдается экстранодальное заболевание в таких местах, как кожа, кости и мягкие ткани. Тем не менее, у большинства людей (~67%) наблюдается прогрессирующая стадия заболевания III или IV степени, при которой неопластические инфильтраты возникают в нескольких местах расположения лимфатических узлов и/или экстранодальных местах. [9] Аутоантитела к ALK не обнаруживаются при этом типе ALCL. Прогноз ALK-отрицательного ALCL часто оценивается как худший, чем для ALK-положительного ALCL, но это может отражать более пожилой возраст и продвинутую стадию, на которой проявляется ALK-отрицательное заболевание: исследования, сравнивающие пациентов с ALK-положительным и ALK-отрицательным ALCL, соответствующих возрасту и степени, показывают небольшие различия в прогнозах. [10]
Гистология ALK-отрицательной ALCL, подобно ALK-положительной ALCL, состоит из клеток-"отличителей", которые сильно экспрессируют CD30. Однако, в отличие от ALK-положительной ALCL, ALK-отрицательная ALC не попадает в другие морфологические модели. Гистология этого заболевания может перекрываться и быть трудноотличимой от других CD30-положительных Т-клеточных лимфом или формы нодулярного склероза лимфомы Ходжкина . Случаи, в которых ALK-отрицательная ALCL неотличима от последних лимфом, лучше всего диагностируются как периферическая Т-клеточная лимфома без дополнительных указаний (PTL, NOS). Гистология ALK-отрицательной ALCL может также перекрываться с опухолями не-Т-клеточной линии, такими как различные карциномы . Дифференциальная диагностика неоднозначных случаев может быть улучшена путем исследования опухолевых клеток на экспрессию определенных маркерных белков. Например, экспрессия CD56 , MUC1 (также называемого EMA для эпителиального мембранного антигена), кластерина и сильная однородная экспрессия CD30 поддерживают диагностику ALK-негативной ALCL по сравнению с PTL, NOS, в то время как переменная экспрессия CD30 и обширная экспрессия белков рецепторов Т-клеток благоприятствуют PTCL-NOS по сравнению с ALK-негативной ALCL. Выявление определенных аномалий генов (см. следующий раздел) также может помочь различить эти заболевания. [4]
ALK-отрицательные опухолевые клетки ALCL показывают продукты, созданные химерными генами: DUSP22 - IRF4 (многие из которых слиты в определенном месте и называются DUSP22-FRA7H ) в 30% случаев; TP63 - TBL1XR1 в 8% случаев; и NFKB2 - ROS1 , NCOR2 -ROS1, NFKB2 - TYK2 или PABPC4 -TYK2 в редких случаях. Они также показывают мутации в генах JAK1 и/или STAT3 в 18% случаев; ген MSC [22] в 15% случаев и ген NOTCH1 в 15% случаев. Около 24% случаев имеют укороченный ген ERBB4 . [4] Перестройки гена DUSP22 связаны с благоприятными исходами при ALK-негативной ALCL, тогда как перестройки гена TP63 часто связаны с худшим прогнозом при различных видах рака. [9] Клетки ALK-негативной ALCL сверхэкспрессируют сверхактивный STAT3 в 47% случаев и JAK1 во многих случаях. Многие из этих аномалий генов, по-видимому, способствуют развитию ALK-негативной ALCL. [9]
Различные методы лечения ALK-отрицательного ALCL обычно соответствуют методам, используемым для ALK-положительного ALCL. Однако ALK-отрицательные лица чаще находятся на поздней стадии заболевания, которая требует интенсивной терапии. Агрессивные методы лечения, описанные в разделе об ALK-положительном ALCL, используются за исключением того, что пациентам с более благоприятными клиническими и опухолевыми показателями, определяемыми по баллу Международного прогностического индекса выше 2 (особенно тем, кто моложе 66 лет), у которых наступает полная ремиссия после первоначальной терапии, рекомендуется последующая трансплантация костного мозга. [16] Международный проект T-Cell сообщил о лечении 220 пациентов с ALK-отрицательным ALCL; 15 получали только поддерживающую терапию, 168 лечились химиотерапевтическими режимами, содержащими антрациклин , 31 - химиотерапевтическими режимами, содержащими антрациклин и этопозид, 6 - другими режимами; 16 с высокодозной химиотерапией плюс аутологичная трансплантация костного мозга стволовых клеток и 4 с одной только радиотерапией. Из 205 пациентов, у которых было больше поддерживающей терапии, общие и полные показатели ответа составили 77% и 63% соответственно. После медианного наблюдения в 52 месяца медиана времени без прогрессирования и общей выживаемости составила 41 месяц и 55 месяцев соответственно; 3- и 5-летние показатели без прогрессирования составили 52% и 43% соответственно; а 3- и 5-летние общие показатели выживаемости составили 60% и 49% соответственно. Химиотерапевтические процедуры, содержащие как антрациклин, так и этопозид, были связаны с более высокими общими показателями выживаемости (3- и 5-летние 76% и 69% соответственно) по сравнению с режимами химиотерапии, содержащими антрациклин, но не этопозид (3- и 5-летние общие показатели выживаемости 56% и 44% соответственно). Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания при последних двух типах схем химиотерапии существенно не различались. [23]
pcALCL является второй по распространенности лимфомой [16] в категории кожных Т-клеточных лимфом [ 24], которая включает лимфоматоидный папулез , различные пограничные CD30-положительные кожные Т-клеточные лимфомы [9] и грибовидный микоз [16] Средний возраст при постановке диагноза pcALC составляет 61 год . Заболевание преобладает у мужчин и, по-видимому, чаще встречается в европеоидной популяции. [3] У людей с pcALCL обычно наблюдаются красноватые массы, которые изначально появляются на коже или, гораздо реже, в лимфатических узлах или различных органах. [9] Эти массы представляют собой узелки или опухоли, которые часто изъязвлены, более 2 см в диаметре и локализуются в одном месте. Однако в 20% случаев они возникают в нескольких местах. Примерно в 10% случаев, наблюдаемых в течение многих лет, пкАККЛ проявляется в виде кожных поражений, прогрессирующих на внекожные участки, в основном в региональные дренирующие лимфатические узлы . [9] Однако за эти же длительные периоды поражения болезни частично регрессируют примерно в 50% случаев, но затем рецидивируют примерно в 40% случаев. [3]
Очаги pcALCL демонстрируют крупные злокачественные Т-клетки или нулевые клетки (т. е. клетки, лишенные многих белков рецепторов Т-клеток ) с «фирменными» чертами клеток, такими как анаплазия, плеоморфизм и ядра в форме почки и лошади. [24] Эти поражения часто ограничиваются дермой, но могут распространяться на окружающую подкожную ткань и/или эпидермис . Редко поражения, называемые пирогенными вариантами, богаты полиморфноядерными нейтрофилами . Неопластические клетки сильно экспрессируют CD30 (100% случаев), CD2 (78%), CD4 (54–90% случаев), маркерные белки цитотоксичности и различные другие маркерные белки, которые помогают отличить их от других ALCL, кожных Т-клеточных лимфом и раковых заболеваний. Хотя эти клетки обычно являются ALK-отрицательными, в редких случаях они экспрессируют содержащие ALK белки слияния. Последние случаи имеют относительно доброкачественное течение по сравнению с ALK-положительной ALCL и рассматриваются как варианты pcALCL, а не ALK-положительной ALCL. [24]
Подобно ALK-отрицательной ALCL, pcALCL имеет хромосомные перестройки в генах DUSP22 (20–30% случаев) и TP63 (5% случаев) и мутацию в гене MSC (т. е. musculin ) (6% случаев). [9] В период с 1993 по 2019 год в голландском регистре было 6 (т. е. 2%) из 319 случаев pcALCL, в которых экспрессировался ALK. Три из этих случаев были вызваны химерным геном NPM1-ALK , который преобладает в ALK-положительной ALCL, в то время как остальные три были вызваны химерными генами TRAF1 -ALK, ATIC [25] -ALK или TPM3 -ALK. Все 6 пациентов имели одинаковый сайт точки разрыва в ALK в экзоне 20 гена ALK . [24]
Большинство пациентов с пкАЛКЛ имеют изолированные поражения, которые эффективно лечатся с помощью радикального хирургического удаления и/или лучевой терапии; этот подход считается терапией первой линии для локализованного заболевания. [24] Однако пациенты с обширным заболеванием и/или множественным поражением тканей плохо реагируют на лечение первой линии. Эти пациенты, а также пациенты, у которых наступил рецидив после терапии первой линии, нуждаются в дальнейшем лечении. В одном исследовании 65 пациентов с пкАЛКЛ 95% пациентов, лечившихся хирургическим удалением, достигли полной ремиссии, но у 41% из них случился рецидив в течение 22 месяцев, в то время как у 64% пациентов, лечившихся хирургическим путем и лучевой терапией, развился рецидив заболевания в течение 55 месяцев. [3] В другом исследовании 135 пациентов с этим заболеванием у 39% были рецидивы, ограниченные кожей, у 15% развилось внекожное заболевание, и 9% в конечном итоге умерли от пкАЛКЛ. [24] Пациенты с рефрактерным, рецидивирующим и/или обширным заболеванием лечились более агрессивно. В различных исследованиях 10 из 13 таких пациентов отреагировали в течение 4 недель на лечение химиотерапевтическим средством метотрексатом ; [3] 10 из 16 пациентов получили полную ремиссию своих поражений кожи при лечении моноклональным антителом анти-CD30 брентуксимабом вердотином, а 48 из 53 пациентов, лечившихся по агрессивной химиотерапевтической схеме CHOP, имели полную ремиссию. Однако у большинства этих пациентов в течение четырех месяцев развился рецидив заболевания. Как в настоящее время рекомендуется, брентуксимаб ведотин изначально используется для лечения распространенного системного заболевания; для лечения пациентов, не отвечающих на брентуксимаб вердотин, используется один химиотерапевтический препарат, а не агрессивная комбинированная химиотерапия с CHOP или аналогичные схемы; агрессивные схемы химиотерапии используются для лечения распространенного узлового и/или висцерального заболевания и заболевания, которое не поддалось лечению другими схемами; и, хотя данных, подтверждающих это, мало, используют аллогенную трансплантацию костного мозга для пациентов с множественными рецидивами, которые прогрессировали при системной терапии. Рецидивы, независимо от типа лечения, являются обычным явлением. При pcALCL пятилетняя выживаемость без неудач оценивается в 55 процентов. Тем не менее, 10-летняя общая выживаемость при этом заболевании составляет 90 процентов. [26] Обычно поражение ног предвещает худший прогноз: пятилетняя выживаемость, связанная с заболеванием, составляет 76 процентов по сравнению с 96 процентами при заболевании в других местах. Поражение только местных узлов у пациентов с поражениями кожи, по-видимому, не предвещает неблагоприятного прогноза. [24]
BIA-ALCL — это осложнение грудных имплантатов, заполненных силиконом и физиологическим раствором , которое развивается через 9 лет [27] — 10 [1] лет ( медианное время) после хирургической имплантации. Впервые описанное в 1997 году [28], по оценкам, распространенность BIA-ACLC у лиц с имплантатами с текстурированной поверхностью составляет 1 на 30 000, причем самый высокий риск связан с имплантатами с полиуретановым покрытием, в то время как риск в 70 раз ниже у лиц с имплантатом с гладкой поверхностью или вообще без имплантата (т. е. у пациентов с другим типом ALCL). Эти соотношения убедительно свидетельствуют о том, что BIA-ACLC развивается в первую очередь, если не исключительно, у пациентов с текстурированными имплантатами. Однако во всех случаях многие исследователи подозревают, что BIA-ALCL — это недостаточно распознанное, неправильно диагностируемое и недостаточно освещаемое осложнение грудных имплантатов. [29] [27] Две трети людей с BIA-ALCL испытывают отек, дискомфорт и/или (редко) боль в пораженной груди. Это связано с развитием опухолевой массы и/или отеком, вызванным выпотом ( т. е. жидкостью), который скапливается между поверхностью грудного имплантата и фиброзной капсулой, которая разрослась вокруг него. Выпотная жидкость обычно содержит лейкоциты , опухолевые клетки и высокий уровень белка. [27] Помимо или в дополнение к отеку груди, у пациентов в 30% случаев наблюдается опухоль груди, увеличенные лимфатические узлы в подмышечной впадине или вокруг ключичных костей груди в 20% случаев и/или в небольшом проценте случаев поражения в более отдаленных тканях. Редко у пациентов наблюдается кожная сыпь или зуд на пораженной груди или вокруг нее. Используя систему стадирования Энн-Арбор , у 83% пациентов наблюдается локализованное заболевание 1 стадии, в то время как у остальных 10, 0 и 7% пациентов наблюдается то, что обычно считается более агрессивными заболеваниями II, III или IV стадии соответственно. [27] Таким образом, около 17% пациентов страдают более агрессивным заболеванием, которое распространилось от исходного места имплантации молочной железы на близлежащие лимфатические узлы, на области за пределами капсулы или на более дистальные ткани. [4]
У большинства людей с BIA-ALCL пораженная грудь имеет утолщенную капсулу вокруг имплантата и выпотную жидкость между капсулой и имплантатом. Неопластические клетки расположены внутри и обычно ограничены капсулой и выпотом. Гистологическое исследование капсул показывает крупные анапластические клетки, но клетки со всеми признаками «отличительной черты» ALCL часто трудно обнаружить. В дополнение к этим неопластическим клеткам, капсульные поражения содержат, иногда в большом избытке, что затрудняет диагностику, различные незлокачественные клетки, такие как малые лимфоциты , гистиоциты и гранулоциты (гранулоциты в основном эозинофилы ). Гистология пальпируемых масс демонстрирует другую патологическую картину: опухолевые массы имеют многоузловые области, которые состоят из некроза или фиброзной ткани, перемежающейся с областями, которые состоят из крупных неопластических клеток, которые имеют обильную цитоплазму и аномально сформированные ядра на фоне фиброзных и хронических воспалительных клеток. Опять же, типичные определяющие ALCL «клетки-маркеры» может быть трудно найти в этих массах. Выпоты показывают обильные, однородно выглядящие, не сплоченные крупные клетки с ядрами неправильной формы, выступающими ядрышками и обильной цитоплазмой. [27] Гистология и патологические особенности больных лимфатических узлов и тканей за пределами грудного имплантата неотличимы от тех, которые наблюдаются при ALK-отрицательной ALCL. Неопластические клетки в капсулах, выпотах и тканях сильно и однородно экспрессируют CD30, CD4 (75–84% случаев), EMA (48–90%), CD43 (86–95%), CD45 (44–74%) и в гораздо меньшем проценте случаев различные другие маркерные белки. Эти клетки не экспрессируют ALK и часто лишены характерных поверхностных маркерных белков Т-клеток. Определение статуса этих маркеров помогает диагностировать заболевание. [4]
Никаких хромосомных транслокаций, химерных генов или белков слияния не было описано при BIA-ALCL, хотя было описано, что неопластические клетки при этом заболевании имеют вариации числа копий генов , включающие увеличение копий генов на плече p хромосомы 19 и потерю копий генов на плечах p хромосом 10 и 1. [9] Неопластические клетки при BIA-ALCL показывают мутации гена STAT3 в 64% случаев и сообщения о мутациях в генах JAK1, JAK3, DNMT3A и TP53 . [4] Развитие BIA-ALCL, как часто предполагалось, может быть, по крайней мере частично, индуцированной Т-клетками, воспалительной реакцией рака на имплантат. [30]
Схемы лечения BIA-ALCL, рекомендованные 1) многопрофильной экспертной группой, 2) Национальной комплексной онкологической сетью и 3) Французским национальным институтом рака (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) [31], очень похожи, широко используются и обобщены здесь. Стадирование BIA-ALCL проводится для выявления пациентов с BIA-ALCL, ограниченным имплантатом, капсулой и выпотом от более распространенного заболевания. При стадировании предпочтительно использовать систему TMN, разработанную для стадирования солидных опухолей . Это основано на исторических данных, предполагающих, что BIA-ALCL прогрессирует локально, как солидные опухоли, а не как жидкие опухоли, такие как другие лимфомы. Пациентам с BIA-ALCL хирургически удаляют имплантат, капсулу и связанные с ними массы. Пациенты с локализованным заболеванием (например, стадия TMN 1A–2A), которое полностью удалено путем удаления имплантата, всей капсулы и любых масс (должны остаться отрицательные края резекции ), не получают дальнейшей терапии. Около 85% всех пациентов с BIA-ALCL должны иметь право на получение этого режима лечения. Пациенты с неоперабельной инвазией грудной стенки, поражением регионарных лимфатических узлов (например, стадия TMN 2B–4) или остаточным заболеванием после операции получают агрессивный режим адъювантной химиотерапии, такой как EPOCH , CHOP или CHOP плюс этопозид . [4] В качестве альтернативы иммунотерапевтический препарат брентуксимаб ведотин может использоваться в качестве начальной терапии отдельно или в сочетании с режимом химиотерапии для лечения диссеминированного заболевания. [30] Хотя необходимы более масштабные исследования, отчеты о случаях свидетельствуют о том, что брентуксимаб ведотин может быть эффективной монотерапией первой линии либо после хирургического удаления, либо в качестве первичного лечения неоперабельного BIA-ALCL. [30] Лучевая терапия использовалась в случаях с неоперабельной инвазией грудной стенки (стадия NMN IIE). Хотя количество оцененных случаев невелико, 93% пациентов без массы и 72% с массой достигли полной ремиссии; медиана выживаемости при заболевании с дискретной массой молочной железы составила 12 лет, но превысила 12 лет и не была достигнута за период исследования для пациентов без дискретной массы молочной железы. [31]