Кураре ( / k ʊ ˈ r ɑːr i / или / k j ʊ ˈ r ɑːr i / ; kuu -RAH -ree или kyuu- RAH -ree ) — общее название различных алкалоидных ядов для стрел , происходящих из растительных экстрактов. Используемый коренными народами Центральной и Южной Америки в качестве парализующего средства для охоты и в терапевтических целях, кураре становится активным только тогда, когда он загрязняет рану или попадает непосредственно в кровоток; он не активен при пероральном приеме. Эти яды вызывают слабость скелетных мышц и при введении в достаточной дозе приводят к смерти от удушья из - за паралича диафрагмы . Кураре готовят путем кипячения коры одного из десятков растительных источников, в результате чего остается темная, тяжелая паста, которую можно наносить на наконечники стрел или дротиков. В медицине кураре используется для лечения столбняка и отравления стрихнином , а также как парализующее средство при хирургических процедурах.
Слово «кураре» происходит от слова вурари , карибского языка макуси в Гайане. [1] Оно берет свое начало от карибской фразы «мава лечение», означающей виноградную лозу Мава, с научной точки зрения известную как Strychnos toxifera . [ нужна цитация ] Кураре также известен среди коренных народов как Ампи, Вурари, Вурара, Вурали, Вурали, Вуралия, Уаре, Урари, Ураре, Урари и Уирари. Существительное «curare» не следует путать с латинским глаголом «curare» («исцелять, лечить, заботиться»).
В 1895 году фармаколог Рудольф Бем попытался классифицировать различные алкалоидные яды на основе емкостей, используемых для их приготовления. Он считал, что кураре можно разделить на три основных типа, как показано ниже. Каким бы полезным оно ни казалось, оно быстро устарело. Ричард Гилл, коллекционер растений, обнаружил, что коренные народы начали использовать различные контейнеры для приготовления кураре, что отныне лишило силы основу классификации Бема. [2]
Манске также заметил в своей книге «Алкалоиды» 1955 года :
Результаты ранних работ [до 1900 года] были очень неточными из-за сложности и разнообразия состава смесей задействованных алкалоидов... это были нечистые, некристаллические алкалоиды... Почти все препараты кураре были и остаются сложные смеси, и многие физиологические действия, приписываемые первым препаратам для кураризации, несомненно, были обусловлены примесями, особенно другими присутствующими алкалоидами. В настоящее время считается, что препараты кураре делятся на два основных типа: препараты из хондродендрона или других членов семейства Menispermaceae и препараты из Strychnos , рода семейства Loganiaceae [ныне Strychnaceae]. Некоторые препараты могут содержать алкалоиды обоих... и большинство из них имеют другие второстепенные ингредиенты. [2]
Кураре использовали в качестве парализующего яда многие коренные жители Южной Америки. Поскольку кураре было слишком дорого для использования в войне, его в основном использовали на охоте. [3] В жертву стреляли стрелами или дротиками из духового пистолета , смоченными в кураре, что приводило к удушью из-за неспособности дыхательных мышц жертвы сокращаться. В частности, яд использовали калинаго , коренные жители Малых Антильских островов в Карибском море , на кончиках своих стрел. [4] Кроме того, народ ягуа , коренной народ Колумбии и северо-востока Перу, обычно использовал эти токсины с помощью духовых трубок , чтобы нацеливаться на добычу на расстоянии 30–40 шагов . [5]
Из-за его популярности среди коренного населения как средства, парализующего добычу, некоторые племена создавали монополии на производство кураре. [3] Таким образом, кураре стало символом богатства среди коренного населения.
В 1596 году сэр Уолтер Рэли упомянул яд для стрел в своей книге «Открытие большой, богатой и красивой Гвианской империи» (которая относится к его путешествиям по Тринидаду и Гуаяне ), хотя описанный им яд, возможно, не был кураре. [6] В 1780 году аббат Феликс Фонтана обнаружил, что он действует на произвольные мышцы, а не на нервы и сердце. [7] В 1832 году Александр фон Гумбольдт представил первый западный отчет о том, как токсин был получен из растений туземцами реки Ориноко . [8]
В 1811–1812 годах сэр Бенджамин Коллинз Броди экспериментировал с кураре ( вурара ). [9] [10] Он был первым, кто показал, что кураре не убивает животное и выздоровление является полным, если дыхание животного поддерживается искусственно. В 1825 году Чарльз Уотертон описал классический эксперимент, в котором он поддерживал жизнь кураризованной самке осла путем искусственного дыхания с помощью мехов через трахеостому . [11] Уотертону также приписывают привоз кураре в Европу. [12] Роберт Герман Шомбургк , который был обученным ботаником, определил лозу как одну из рода Strychnos и дал ей теперь принятое название Strychnos toxifera . [13]
Джордж Харли (1829–1896) показал в 1850 году, что кураре ( вурали ) эффективен для лечения столбняка и отравления стрихнином . [14] [15] В 1857 году Клод Бернар (1813–1878) опубликовал результаты своих экспериментов, в которых он продемонстрировал, что механизм действия кураре является результатом вмешательства в проведение нервных импульсов от двигательного нерва к скелетных мышцах , и что это вмешательство происходит в нервно-мышечном соединении . [16] [17] С 1887 года в каталоге Burroughs Wellcome под торговой маркой «Таблоиды» фигурировали 1 ⁄ 12- грановые (5,4 мг) таблетки кураре (цена: 8 шиллингов) для использования при приготовлении раствора для подкожных инъекций. В 1914 году Генри Халлет Дейл (1875–1968) описал физиологическое действие ацетилхолина . [18] Через 25 лет он показал, что ацетилхолин отвечает за нервно-мышечную передачу , которую можно блокировать кураре. [19]
_(14784389962).jpg/1280px-The_Andes_and_the_Amazon_-bor_across_the_continent_of_South_America_(1876)_(14784389962).jpg)
Самый известный и исторически наиболее важный токсин (из-за его медицинского применения) — d- тубокурарин . Он был выделен из сырого препарата – из музейного образца кураре – в 1935 году Гарольдом Кингом из Лондона, работавшим в лаборатории сэра Генри Дейла . Кинг также установил его химическую структуру. [20] [21] Паскуаль Сканноне, венесуэльский анестезиолог [22], который обучался и специализировался в Нью-Йорке, провел обширное исследование кураре как возможного парализующего агента для пациентов во время хирургических процедур. В 1942 году он стал первым человеком в Латинской Америке, применившим кураре во время медицинской процедуры, когда он успешно выполнил интубацию трахеи пациенту, которому он вводил кураре от мышечного паралича в больнице Эль-Альгодональ в Каракасе, Венесуэла. [22]
После своего появления в 1942 году кураре/производные кураре стали широко использоваться в качестве парализующего агента во время медицинских и хирургических процедур. [ нужна цитация ] В медицине кураре был заменен рядом кураре-подобных агентов, таких как панкуроний , которые имеют аналогичный фармакодинамический профиль, но меньше побочных эффектов. [ нужна цитата ]
Различные компоненты кураре представляют собой органические соединения, классифицируемые как изохинолиновые или индольные алкалоиды. Тубокурарин — один из основных активных компонентов южноамериканского яда дротиков. [23] Как алкалоид, тубокурарин представляет собой встречающееся в природе соединение, состоящее из азотистых оснований, хотя химическая структура алкалоидов сильно различается.
Тубокурарин и С-токсиферин представляют собой циклическую систему с ионами четвертичного аммония. С другой стороны, хотя ацетилхолин и не содержит циклической системы, он содержит ион четвертичного аммония. Благодаря этому общему фрагменту алкалоиды кураре могут легко связываться с активным центром рецепторов ацетилхолина (АХ) в нервно-мышечных соединениях, блокируя передачу нервных импульсов к скелетным мышцам, эффективно парализуя мышцы тела.
Кураре является примером недеполяризующего миорелаксанта , который блокирует никотиновый рецептор ацетилхолина (nAChR) , [24] один из двух типов рецепторов ацетилхолина (ACh) в нервно-мышечном соединении . Основной токсин кураре, d-тубокурарин , занимает ту же позицию на рецепторе, что и АХ, с равным или большим сродством и не вызывает ответа, что делает его конкурентным антагонистом . Противоядием при отравлении кураре является ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) (антихолинэстераза), такой как физостигмин или неостигмин . Блокируя деградацию АХЭ, ингибиторы АХЭ повышают количество АХ в нервно-мышечном соединении; накопленный АХ затем будет корректировать эффект кураре, активируя рецепторы, не заблокированные токсином, с более высокой скоростью.
Время начала варьирует от одной минуты (для тубокурарина при внутривенном введении , проникающем в более крупную вену) до 15–25 минут (при внутримышечном введении , когда вещество вводится в мышечную ткань). [24]
Он безвреден при пероральном приеме [25] [26], поскольку соединения кураре слишком велики и сильно заряжены, чтобы пройти через слизистую оболочку пищеварительного тракта и всасываться в кровь. По этой причине люди могут спокойно есть добычу, отравленную кураре, и это не влияет на ее вкус. [27]
Отдельные попытки использовать кураре во время анестезии датируются 1912 годом Артуром Лоуэном из Лейпцига [28] , но кураре попал в анестезию посредством психиатрии ( электроплексии ). В 1939 году Абрам Элтинг Беннетт использовал его для модификации судорожной терапии, вызванной метразолом . [29] Миорелаксанты используются в современной анестезии по многим причинам, например, для обеспечения оптимальных условий работы и облегчения интубации трахеи. До появления миорелаксантов анестезиологам для достижения этих целей приходилось использовать большие дозы анестетика, такого как эфир , хлороформ или циклопропан . Такая глубокая анестезия рисковала убить пациентов пожилого возраста или пациентов с заболеваниями сердца.
Источник кураре в Амазонии впервые исследовал Ричард Эванс Шультес в 1941 году. С 1930-х годов его использовали в больницах в качестве миорелаксанта. Он обнаружил, что для разных типов кураре требуется до 15 ингредиентов, и со временем помог идентифицировать более 70 видов, производящих это лекарство.
В 1940-х годах его несколько раз использовали во время операций, поскольку его ошибочно считали анальгетиком или анестетиком. Пациенты сообщали, что ощущали всю интенсивность боли, но не могли ничего с этим поделать, поскольку были фактически парализованы. [30]
23 января 1942 года Гарольд Гриффит и Энид Джонсон дали синтетический препарат кураре (Интеркострин/Интокострин) пациенту, перенесшему аппендэктомию (в дополнение к традиционной анестезии). Более безопасные производные кураре, такие как рокуроний и панкуроний , заменили d-тубокурарин для анестезии во время хирургических операций. При использовании с галотаном d-тубокурарин может вызвать резкое падение артериального давления у некоторых пациентов, поскольку оба препарата являются блокаторами ганглиев . [31] Однако безопаснее использовать d-тубокурарин с эфиром .
В 1954 году Бичер и Тодд опубликовали статью, в которой предполагалось, что использование миорелаксантов (препаратов, подобных кураре) увеличивает смертность от анестезии почти в шесть раз. [32] Это было опровергнуто в 1956 году. [33]
Современные анестезиологи имеют в своем распоряжении разнообразные миорелаксанты для применения в анестезии. Способность вызывать мышечную релаксацию независимо от седации позволила анестезиологам регулировать оба эффекта независимо и на лету, чтобы гарантировать, что их пациенты находятся в безопасном бессознательном состоянии и достаточно расслаблены, чтобы можно было провести операцию. Использование нервно-мышечных блокаторов сопряжено с риском осознания анестезии .
Известны десятки растений, из которых можно выделить изохинолиновые и индольные алкалоиды, обладающие кураризующим действием и которые использовались коренными племенами Центральной и Южной Америки для производства ядов для стрел. Среди них:
В семействе Menispermaceae :
Другие семьи:
В качестве источников также сообщалось о некоторых растениях семейства Aristolochiaceae .
Алкалоиды с курареподобной активностью присутствуют в растениях бобовых рода Erythrina . [2]
Токсичность алкалоидов кураре для человека не установлена. Введение должно осуществляться парентерально , поскольку желудочно-кишечная абсорбция неэффективна.
ЛД 50 (мг/кг)
Человек: расчетное значение 0,735 (форма и метод введения не указаны)
Мышь: горшок: 0,8–25; тубо: 5–10; калебас: 2–15.
В 1807 году Александр фон Гумбольдт предоставил первый свидетельство очевидца о приготовлении кураре. [3] Смесь соскобов молодой коры растения стрихнос , других очищенных частей растения и иногда змеиного яда кипятят в воде в течение двух дней. Затем эту жидкость процеживают и выпаривают, чтобы получить темную, тяжелую, вязкую пасту, эффективность которой будет проверена позже. [3] Эта паста кураре была описана как очень горькая на вкус.
В 1938 году Ричард Гилл и его экспедиция собрали образцы обработанного кураре и описали традиционный метод его приготовления; одним из видов растений, использовавшихся в то время, был Chondrodendron tomentosum . [35]
В препарат добавляют различные раздражающие травы, жалящих насекомых, ядовитых червей, различные части земноводных и рептилий. Некоторые из них ускоряют начало действия или повышают токсичность; другие препятствуют заживлению раны или свертыванию крови.
На отравление кураре могут указывать типичные признаки действия нервно-мышечных блокаторов, такие как паралич, включая дыхание, но не влияющий непосредственно на сердце.
Отравление кураре можно лечить с помощью искусственного дыхания , например, искусственного дыхания «рот в рот» . В исследовании 29 армейских добровольцев, парализованных кураре, искусственному дыханию удавалось поддерживать насыщение кислородом всегда выше 85%, [36] уровня, на котором нет никаких признаков измененного состояния сознания . [37] Тем не менее, отравление кураре имитирует синдром тотального запирания, при котором происходит паралич каждой произвольно контролируемой мышцы тела (включая глаза), что делает практически невозможным для жертвы подтвердить сознание, пока она парализована. [38]
Спонтанное дыхание возобновляется после окончания действия кураре, которое обычно составляет от 30 минут [39] до 8 часов [40] в зависимости от варианта токсина и дозировки. Сердечная мышца не подвергается прямому воздействию кураре, но если с момента остановки дыхания прошло более четырех-шести минут [41], сердечная мышца может перестать функционировать из-за кислородного голодания, что делает необходимым сердечно-легочную реанимацию , включая непрямой массаж сердца .
Поскольку тубокурарин и другие компоненты кураре обратимо связываются с рецепторами АХ, лечение отравления кураре включает добавление ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХЭ), который остановит разрушение ацетилхолина и сделает его способным конкурировать с кураре. [42] Это можно сделать путем введения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), таких как пиридостигмин , [43] неостигмин , физостигмин и эдрофоний . Ацетилхолинэстераза — это фермент, используемый для расщепления нейротрансмиттера ацетилхолина (АХ), оставшегося в синапсах мотонейронов . Вышеупомянутые ингибиторы, называемые «антикураре», обратимо связываются с активным центром фермента, блокируя его способность связываться с исходной мишенью, АХ. Блокируя деградацию АХ, ингибиторы АХЭ могут эффективно повышать количество АХ, присутствующего в нервно-мышечном соединении. Накопленный АХ затем скорректирует эффект кураре, активируя рецепторы, не заблокированные токсином, с более высокой скоростью, восстанавливая активность мотонейронов и движения тела.
