stringtranslate.com

Леводопа

l -ДОФА , также известный как леводопа и l -3,4-дигидроксифенилаланин , производится и используется в рамках нормальной биологии некоторых растений [3] и животных, включая человека. Люди, а также часть других животных, которые используют l -ДОФА, производят его посредством биосинтеза из аминокислоты L -тирозина . L -ДОФА является предшественником нейротрансмиттеров дофамина , норадреналина (норадреналина) и адреналина (адреналина), которые вместе известны как катехоламины . Более того, l -ДОФА сама по себе опосредует высвобождение нейротрофических факторов мозгом и ЦНС. [4] [5] В некоторых семействах растений (отряда Caryophyllales ) l -ДОФА является центральным предшественником биосинтетического пути, который производит класс пигментов, называемых беталаинами . [6] л -ДОФА может производиться и в чистом виде продаваться как психоактивный препарат с МНН леводопа; торговые названия включают Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. В качестве лекарственного средства он используется при клиническом лечении болезни Паркинсона и дофамин-зависимой дистонии .

У l -ДОФА есть аналог с противоположной киральности , d -ДОФА . Как и в случае со многими молекулами, организм человека производит только один из этих изомеров ( форму l -ДОФА). Энантиомерную чистоту l - ДОФА можно анализировать путем определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии . [7]

Медицинское использование

l -ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , тогда как сам дофамин не может. [8] Таким образом, l -ДОФА используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона , паркинсонизма , дофамин-зависимой дистонии и синдрома Паркинсона-плюс . Терапевтическая эффективность различна для разных видов симптомов. Брадикинезия и ригидность являются наиболее чувствительными симптомами, тогда как тремор менее чувствителен к терапии леводопой. Наименее чувствительными симптомами являются нарушения речи, глотания , неустойчивость позы и замирание походки. [9]

Как только l -ДОФА попадает в центральную нервную систему , он превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L -аминокислот , также известного как ДОФА-декарбоксилаза . Пиридоксальфосфат ( витамин B6 ) является необходимым кофактором в этой реакции и иногда может вводиться вместе с l -ДОФА, обычно в форме пиридоксина . Поскольку леводопа обходит фермент тирозингидроксилазу , стадию, ограничивающую скорость синтеза дофамина, она гораздо легче превращается в дофамин, чем в тирозин, который обычно является естественным предшественником для производства дофамина.

У людей превращение l -ДОФА в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение только l -ДОФА также приведет к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Чрезмерная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, поскольку она вызывает многие из неблагоприятных побочных эффектов , наблюдаемых при единственном введении L -ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с l -ДОФА) периферического ингибитора декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такого как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в сочетании с l -ДОФА, выпускаются под торговой маркой Lodosyn [10] ] ( Aton Pharma ) [11] Синемет ( Merk Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Атамет ( UCB ), Синдопа и Сталево ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные препараты имеют торговую марку Мадопар или Пролопа), чтобы предотвращают периферический синтез дофамина из l -ДОФА). Однако при употреблении в виде растительного экстракта, например, из добавок M pruriens , периферический ингибитор ДОФА-декарбоксилазы не присутствует. [3]

Инбриджа (ранее известная как CVT-301) представляет собой порошкообразную форму леводопы для ингаляций, предназначенную для периодического лечения «эпизодов отсутствия» у пациентов с болезнью Паркинсона, которые в настоящее время принимают карбидопу/леводопу . [12] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 21 декабря 2018 года и продается компанией Acorda Therapeutics . [13]

Совместное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование l - ДОФА до такой степени, что сводит на нет эффекты введения l -ДОФА - явление, которое исторически вызывало большую путаницу.

Кроме того, l -ДОФА, принимаемый одновременно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног . [14]

Два типа ответа, наблюдаемые при введении l -ДОФА:

Биологическая роль

L -ДОФА производится из аминокислоты L - тирозина ферментом тирозингидроксилазой . l -ДОФА может действовать как миметик l -тирозина и включаться в белки клетками млекопитающих вместо L-тирозина, образуя протеазо -резистентные и склонные к агрегации белки in vitro и может способствовать нейротоксичности при хроническом введении l -ДОФА. [18] Он также является предшественником моноаминов или катехоламинов , нейротрансмиттеров дофамина, норадреналина (норадреналина) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется в результате декарбоксилирования l -DOPA декарбоксилазой ароматических l -аминокислот (AADC).

1 -ДОФА может метаболизироваться непосредственно катехол -О -метилтрансферазой до 3- О -метилдопы , а затем далее до ванильянковой кислоты. Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического введения l -ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента AADC. [19]

L -фенилаланин, l -тирозин и l -ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермент тирозиназа катализирует окисление l - ДОФА до реакционноспособного промежуточного продукта дофахинона , который реагирует дальше, в конечном итоге приводя к образованию олигомеров меланина . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в l -ДОФА в присутствии восстановителя, такого как аскорбиновая кислота . [20]

Морская адгезия

L -ДОФА является ключевым соединением в формировании морских адгезивных белков, например, тех, которые содержатся в мидиях . [21] [22] Считается, что он отвечает за водостойкость и способность к быстрому отверждению этих белков. L -ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем приклеивания противообрастающих полимеров к чувствительной подложке . [23] Универсальный химический состав L-ДОФА может быть использован в нанотехнологиях. [24] Например, было обнаружено, что ДОФА-содержащие самособирающиеся пептиды образуют функциональные наноструктуры, клеи и гели. [25] [26] [27] [28]

Побочные эффекты и побочные реакции

Побочные эффекты l -DOPA могут включать:

Хотя с l -ДОФА связано множество побочных эффектов , в частности психиатрических, он оказывает меньше побочных эффектов, чем другие противопаркинсонические средства , такие как антихолинергические средства и агонисты дофаминовых рецепторов .

Более серьезными являются последствия хронического применения l -ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которые включают:

Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, максимально ограничивая дозы l -ДОФА до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Длительное применение L-допы усиливает окислительный стресс за счет ферментативного расщепления синтезированного дофамина под действием моноаминоксидазы, вызывающего повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызван образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под действием моноаминоксидазы. Это дополнительно поддерживается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле посредством реакции Фентона и внутриклеточного аутоокисления . Повышенное окисление потенциально может вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина , который способен образовывать пары с аденозином во время митоза . [30]

История

В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский учёный Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что введение l -ДОФА животным с симптомами паркинсонической болезни, вызванными лекарственными препаратами ( резерпин ) , вызывает снижение интенсивности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Горникевич , обнаружив значительно сниженный уровень дофамина в аутопсии головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона, [31] вместе с неврологом Вальтером Биркмайером опубликовал драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты внутривенного введения l -ДОФА у пациентов. [32] Позже это лечение было распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Коциасом и его коллегами, [33] которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы, за что получили в 1969 году премию Ласкера . [34] [35] Невролог Оливер Сакс описывает это лечение пациентов с летаргическим энцефалитом в своей книге «Пробуждения» 1973 года , на которой основан одноименный фильм 1990 года . Первое исследование, сообщающее об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения леводопой, было опубликовано в 1968 году. [36]

Нобелевская премия по химии 2001 года также была связана с l -ДОФА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по хирально катализируемым реакциям гидрирования , наиболее известный пример которых был использован для синтеза л -ДОФА. [37] [38] [39]

Синтез l -ДОФА гидрированием С 2 -симметричного дифосфина.

Исследовать

Возрастная дегенерация желтого пятна

В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД) между пациентами, принимавшими и не принимавшими l -ДОФА, показал, что препарат задерживает начало ВМД примерно на 8 лет. Авторы утверждают, что значительные эффекты были получены как при сухой, так и при влажной ВМД. [40] [ нужен неосновной источник ]

Роль в растениях и в окружающей среде

В растениях L-ДОФА действует как аллелохимическое вещество , которое ингибирует рост определенных видов, и вырабатывается и секретируется некоторыми видами бобовых, такими как кормовая фасоль Vicia faba и бархатная фасоль Mucuna pruriens . [41] Его эффект сильно зависит от pH и реакционной способности железа в почве. [42]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ховард С.Т., Херстхаус М.Б., Леманн К.В., Пойнер Э.А. (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств Лдопы». Акта Кристаллогр. Б. _ 51 : 328–337. дои : 10.1107/S0108768194011407. S2CID  96802274.
  2. ^ ab «Использование леводопы во время беременности». Наркотики.com . 12 июля 2019 года . Проверено 27 сентября 2020 г.
  3. ^ Аб Коэн П.А., Авула Б., Катрагунта К., Хан I (октябрь 2022 г.). «Содержание леводопы в добавках Mucuna pruriens в базе данных этикеток пищевых добавок NIH». JAMA Неврология . 79 (10): 1085–1086. doi : 10.1001/jamaneurol.2022.2184. ПМЦ 9361182 . ПМИД  35939305. 
  4. ^ Лопес В.М., Декатур КЛ, Стамер В.Д., Линч Р.М., Маккей Б.С. (сентябрь 2008 г.). «L-ДОФА является эндогенным лигандом ОА1». ПЛОС Биология . 6 (9): е236. дои : 10.1371/journal.pbio.0060236 . ПМЦ 2553842 . ПМИД  18828673. 
  5. ^ Хиросима Ю, Миямото Х, Накамура Ф, Масукава Д, Ямамото Т, Мураока Х, Камия М, Ямасита Н, Сузуки Т, Мацузаки С, Эндо I, Госима Ю (январь 2014 г.). «Белок глазного альбинизма 1 является сиротским GPCR GPR143 и опосредует депрессорные и брадикардические реакции на ДОФА в одиночном ядре тракта». Британский журнал фармакологии . 171 (2): 403–14. дои : 10.1111/bph.12459. ПМК 3904260 . ПМИД  24117106. 
  6. ^ Полтурак Г., Брейтель Д., Гроссман Н. и др. (2016). «Выяснение первого важного этапа биосинтеза беталаина позволяет создать гетерологичную инженерию беталаиновых пигментов в растениях». Новый Фитол . 210 (1): 269–283. дои : 10.1111/nph.13796 . ПМИД  26683006.
  7. ^ Мартенс Дж, Гюнтер К, Шикеданц М (1986). «Разрешение оптических изомеров с помощью тонкослойной хроматографии: энантиомерная чистота метилдопы». Арх. Фарм. 319 (6): 572–574. дои : 10.1002/ardp.19863190618. S2CID  97903386.
  8. ^ Хардебо Дж. Э., Оуман С. (июль 1980 г.). «Барьерные механизмы для моноаминов нейромедиаторов и их предшественников на границе кровь-мозг». Анналы неврологии . 8 (1): 1–31. дои : 10.1002/ana.410080102. PMID  6105837. S2CID  22874032.
  9. ^ Оваллат С, Султана Б (2017). «Леводопа: история и терапевтическое применение». Анналы Индийской академии неврологии . 20 (3): 185–189. дои : 10.4103/aian.AIAN_241_17 . ПМК 5586109 . ПМИД  28904446. 
  10. ^ "Медикэр Д" . Медикэр. 2014 . Проверено 12 ноября 2015 г.
  11. ^ "Lodosyn", Drugs , без даты , получено 12 ноября 2012 г.
  12. ^ «Информация о назначении Инбрии» (PDF) . Проверено 14 февраля 2019 г.
  13. ^ «Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA INBRIJA™ (порошок леводопы для ингаляций)» . ir.acorda.com . Проверено 14 февраля 2019 г.
  14. ^ Шольц Х., Тренквальдер С., Конен Р., Риман Д., Кристон Л., Хорняк М. и др. (Кокрейновская группа по двигательным расстройствам) (февраль 2011 г.). «Леводопа при синдроме беспокойных ног». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (2): CD005504. дои : 10.1002/14651858.CD005504.pub2. ПМЦ 8889887 . ПМИД  21328278. 
  15. ^ Бродли KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. ПМИД  19948186.
  16. ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. ПМИД  15860375.
  17. ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. ПМИД  24374199.
  18. ^ Роджерс KJ (март 2014 г.). «Небелковые аминокислоты и нейродегенерация: враг внутри». Экспериментальная неврология . 253 : 192–196. doi :10.1016/j.expneurol.2013.12.010. PMID  24374297. S2CID  2288729.
  19. ^ Хайланд К., Клейтон PT (декабрь 1992 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: методология диагностики» (PDF) . Клиническая химия . 38 (12): 2405–10. дои : 10.1093/клинчем/38.12.2405 . PMID  1281049. Архивировано из оригинала (PDF) 7 июня 2011 г. Проверено 16 октября 2008 г.
  20. ^ Ито С., Като Т., Шинпо К., Фудзита К. (сентябрь 1984 г.). «Окисление тирозиновых остатков в белках тирозиназой. Образование связанных с белками 3,4-дигидроксифенилаланина и 5-S-цистеинил-3,4-дигидроксифенилаланина». Биохимический журнал . 222 (2): 407–11. дои : 10.1042/bj2220407. ПМЦ 1144193 . ПМИД  6433900. 
  21. ^ Уэйт Дж. Х., Андерсен Н. Х., Джухерст С., Сан С. (2005). «Прилипание мидий: в поисках трюков, которым стоит подражать». J Адгезия . 81 (3–4): 1–21. дои : 10.1080/00218460590944602. S2CID  136967853.
  22. ^ «Исследование раскрывает подробности прочных связей мидий» . Наука Дейли. 16 августа 2006 г. Проверено 30 сентября 2013 г.
  23. ^ "Миметики адгезивного белка мидий" . Архивировано из оригинала 29 мая 2006 г.
  24. ^ Джури Д., Раварино П., Томасини С. (июнь 2021 г.). «L-Дофа в небольших пептидах: удивительная функциональность для формирования супрамолекулярных материалов». Органическая и биомолекулярная химия . 19 (21): 4622–4636. дои : 10.1039/D1OB00378J. hdl : 11585/840774 . PMID  33978030. S2CID  234474122.
  25. ^ Фихман Г., Адлер-Абрамович Л., Манохар С., Мирони-Харпас И., Гутерман Т., Селиктар Д. и др. (июль 2014 г.). «Бесшовное металлическое покрытие и поверхностная адгезия самоорганизующихся биоинспирированных наноструктур на основе ди-(3,4-дигидрокси-L-фенилаланин) пептидного мотива». АСУ Нано . 8 (7): 7220–7228. дои :10.1021/nn502240р. ПМЦ 4108209 . ПМИД  24936704. 
  26. ^ Фихман Г., Гутерман Т., Адлер-Абрамович Л., Газит Э. (август 2014 г.). «Использование модуля минимального распознавания кальцитонина для создания ДОФА-содержащих фибриллярных агрегатов». Наноматериалы . 4 (3): 726–740. дои : 10.3390/nano4030726 . ПМЦ 5304689 . ПМИД  28344244. 
  27. ^ Фичман Г., Эндрюс С., Патель Н.Л., Шнайдер Дж.П. (октябрь 2021 г.). «Антибактериальные гелевые покрытия, вдохновленные загадочной функцией биссального пептида мидий». Передовые материалы . 33 (40): e2103677. Бибкод : 2021AdM....3303677F. дои : 10.1002/adma.202103677. ПМЦ 8492546 . ПМИД  34423482. 
  28. ^ Майти С., Нир С., Зада Т., Речес М. (октябрь 2014 г.). «Самосборка трипептида в функциональное покрытие, устойчивое к загрязнению». Химические коммуникации . 50 (76): 11154–11157. дои : 10.1039/C4CC03578J. ПМИД  25110984.
  29. ^ Меримс Д., Гилади Н. (2008). «Синдром дофаминовой дисрегуляции, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. doi :10.1016/j.parkreldis.2007.09.007. ПМИД  17988927.
  30. ^ Доршевска Дж., Прендецки М., Лианери М., Козубски В. (февраль 2014 г.). «Молекулярные эффекты терапии L-дофа при болезни Паркинсона». Современная геномика . 15 (1): 11–7. дои : 10.2174/1389202914666131210213042. ПМЦ 3958954 . ПМИД  24653659. 
  31. ^ Эрингер Х., Хорникевич О. (декабрь 1960 г.). «[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]». Клинический вохеншрифт . 38 (24): 1236–9. дои : 10.1007/BF01485901. PMID  13726012. S2CID  32896604.
  32. ^ Биркмайер В., Горникевич О. (ноябрь 1961 г.). «[Эффект L-3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) при паркинсонической акинезии]». Венская клиническая больница . 73 : 787–8. ПМИД  13869404.
  33. ^ Котзиас Г.К., Папавасилиу П.С., Геллен Р. (июль 1969 г.). «Леводопа при синдроме Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 281 (5): 272. дои : 10.1056/NEJM196907312810518. ПМИД  5791298.
  34. ^ "Премия Ласкера". 1969. Архивировано из оригинала 5 января 2016 г., по состоянию на 1 апреля 2013 г.
  35. ^ Симуни Т, Хуртиг Х (2008). «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя». В Factor SA, Вайнер В.Дж. (ред.). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение. Медицинское издательство Демос. ISBN 9781934559871– через электронную книгу Google.
  36. ^ Котзиас GC (март 1968 г.). «Левопа при паркинсонизме». Медицинский журнал Новой Англии . 278 (11): 630. doi :10.1056/nejm196803142781127. ПМИД  5637779.
  37. ^ Ноулз WS (1983). «Асимметричное гидрирование». Отчеты о химических исследованиях . 16 (3): 106–112. дои : 10.1021/ar00087a006.
  38. ^ «Синтетическая схема полного синтеза ДОФА, L- (Монсанто)» . UW Мэдисон, химический факультет . Проверено 30 сентября 2013 г.
  39. ^ Ноулз WS (март 1986 г.). «Применение металлоорганического катализа для промышленного производства L-ДОФА». Журнал химического образования . 63 (3): 222. Бибкод : 1986JChEd..63..222K. дои : 10.1021/ed063p222.
  40. ^ Бриллиант М.Х., Вазири К., Коннор Т.Б., Шварц С.Г., Кэрролл Дж.Дж., Маккарти Калифорния, Шроди С.Дж., Хеббринг С.Дж., Кишор К.С., Флинн Х.В., Мошфеги А.А., Мошфеги Д.М., Фини М.Э., Маккей Б.С. (март 2016 г.). «Извлечение ретроспективных данных для виртуального перспективного перепрофилирования лекарств: L-ДОФА и возрастная дегенерация желтого пятна». Американский медицинский журнал . 129 (3): 292–8. doi : 10.1016/j.amjmed.2015.10.015. ПМЦ 4841631 . ПМИД  26524704. 
  41. ^ Фуджи Ю., Сибуя Т., Ясуда Т. (1991). «L-3,4-Дигидроксифенилаланин как аллелохимический кандидат из Mucuna pruriens (L.) DC. var. utilis». Сельскохозяйственная и биологическая химия . 55 (2): 617–618. дои : 10.1080/00021369.1991.10870627.
  42. ^ Се Э.Дж., Ляо С.В., Чанг С.И., Ценг СН, Ван С.Л., Гриле Л. (2023). «L-ДОФА вызывает накопление железа в корнях Ipomoea aquatica и Arabidopsis thaliana в зависимости от pH». Ботанические исследования . 64 (24): 617–618. Бибкод : 2023BotSt..64...24H. дои : 10.1186/s40529-023-00396-7 . ПМЦ 10449704 . ПМИД  37620733. 

Внешние ссылки