stringtranslate.com

Лиганд-управляемый ионный канал

  1. Рецептор, связанный с ионными каналами
  2. Ионы
  3. Лиганд (например, ацетилхолин )
Когда лиганды связываются с рецептором, часть ионного канала рецептора открывается, позволяя ионам проходить через клеточную мембрану .
Лиганд-управляемый ионный канал, показывающий связывание медиатора (Tr) и изменение мембранного потенциала (Vm)

Лиганд-управляемые ионные каналы ( LIC , LGIC ), также часто называемые ионотропными рецепторами , представляют собой группу трансмембранных белков ионных каналов , которые открываются для пропуска ионов, таких как Na + , K + , Ca 2+ и/или Cl -. проходить через мембрану в ответ на связывание химического посланника (т.е. лиганда ) , такого как нейромедиатор . [1] [2] [3]

Когда пресинаптический нейрон возбуждается, он высвобождает нейромедиатор из везикул в синаптическую щель . Затем нейромедиатор связывается с рецепторами, расположенными на постсинаптическом нейроне . Если эти рецепторы представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами, в результате конформационного изменения открываются ионные каналы, что приводит к потоку ионов через клеточную мембрану. Это, в свою очередь, приводит либо к деполяризации для реакции возбуждающего рецептора, либо к гиперполяризации для тормозной реакции.

Эти рецепторные белки обычно состоят по меньшей мере из двух разных доменов: трансмембранного домена, который включает ионную пору, и внеклеточного домена, который включает место связывания лиганда (аллостерический сайт связывания). Эта модульность позволила применить подход «разделяй и властвуй» к поиску структуры белков (кристаллизация каждого домена отдельно). Функция таких рецепторов, расположенных в синапсах , заключается в прямом и очень быстром преобразовании химического сигнала пресинаптически высвобождаемого нейромедиатора в постсинаптический электрический сигнал. Многие LIC дополнительно модулируются аллостерическими лигандами , блокаторами каналов , ионами или мембранным потенциалом . LIC подразделяются на три суперсемейства, которые не имеют эволюционного родства: рецепторы цис-петли , ионотропные рецепторы глутамата и АТФ-управляемые каналы .

Цис-петлевые рецепторы

Никотиновый рецептор ацетилхолина в закрытом состоянии с предсказанными границами мембраны, PDB 2BG9

Рецепторы цис-петли названы в честь характерной петли, образованной дисульфидной связью между двумя остатками цистеина в N-концевом внеклеточном домене. Они являются частью более крупного семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов, в которых обычно отсутствует эта дисульфидная связь, отсюда и предварительное название «рецепторы пропетли». [4] [5] Сайт связывания во внеклеточном N-концевом лиганд-связывающем домене придает им специфичность к рецепторам (1) ацетилхолина (AcCh), (2) серотонина, (3) глицина, (4) глутамата и (5) γ-аминомасляная кислота (ГАМК) у позвоночных. Рецепторы подразделяются по типу проводимого ими иона (анионные или катионные) и далее на семейства, определяемые эндогенным лигандом. Обычно они являются пентамерными, каждая субъединица содержит 4 трансмембранные спирали , составляющие трансмембранный домен, и внеклеточный, N-концевой, лигандсвязывающий домен типа сэндвича с бета-листом. [6] Некоторые из них также содержат внутриклеточный домен, как показано на изображении.

Прототипом лиганд-управляемого ионного канала является никотиновый ацетилхолиновый рецептор . Он состоит из пентамера белковых субъединиц (обычно ααβγδ) с двумя сайтами связывания ацетилхолина (по одному на границе каждой альфа-субъединицы). Когда ацетилхолин связывается, он изменяет конфигурацию рецептора (скручивает спирали Т2, что выводит остатки лейцина, блокирующие пору, из пути канала) и вызывает расширение поры примерно на 3 ангстрема до примерно 8 ангстрем, так что ионы могут пройти. Эта пора позволяет ионам Na + течь по электрохимическому градиенту в клетку. При одновременном открытии достаточного количества каналов входящий поток положительных зарядов, переносимый ионами Na + , деполяризует постсинаптическую мембрану в достаточной степени, чтобы инициировать потенциал действия .

Был идентифицирован бактериальный гомолог LIC, который, тем не менее, предположительно действует как хеморецептор. [4] Этот прокариотический вариант nAChR известен как рецептор GLIC , по названию вида, у которого он был идентифицирован; Gloeobacter L igand -gate I на канале C.

Состав

Рецепторы Cys-петли имеют хорошо консервативные структурные элементы с большим внеклеточным доменом (ECD), содержащим альфа-спираль и 10 бета-цепей. После ECD четыре трансмембранных сегмента (TMS) соединены внутриклеточными и внеклеточными петлевыми структурами. [7] За исключением петли TMS 3-4, их длина составляет всего 7-14 остатков. Петля TMS 3-4 образует большую часть внутриклеточного домена (ICD) и представляет собой наиболее вариабельную область между всеми этими гомологичными рецепторами. ICD определяется петлей TMS 3-4 вместе с петлей TMS 1-2, предшествующей поре ионного канала. [7] Кристаллизация выявила структуры некоторых членов семейства, но для обеспечения кристаллизации внутриклеточная петля обычно заменялась коротким линкером, присутствующим в прокариотических рецепторах цис-петли, поэтому их структура неизвестна. Тем не менее, эта внутриклеточная петля, по-видимому, участвует в десенсибилизации, модуляции физиологии каналов фармакологическими веществами и посттрансляционных модификациях . Там находятся мотивы, важные для транспорта, и ICD взаимодействует с каркасными белками, обеспечивая образование ингибирующих синапсов . [7]

Катионные рецепторы цис-петли

Анионные рецепторы цис-петли

Ионотропные глутаматные рецепторы

Ионотропные рецепторы глутамата связывают нейромедиатор глутамат . Они образуют тетрамеры, каждая субъединица которых состоит из внеклеточного аминоконцевого домена (ATD, который участвует в сборке тетрамера), внеклеточного лигандсвязывающего домена (LBD, который связывает глутамат) и трансмембранного домена (TMD, который образует ионный канал). . Трансмембранный домен каждой субъединицы содержит три трансмембранные спирали, а также полумембранную спираль с возвратной петлей. Структура белка начинается с ATD на N-конце, за которой следует первая половина LBD, которая прерывается спиралями 1, 2 и 3 TMD, а затем продолжается последней половиной LBD и затем заканчивается спиралью 4 ВНЧС на С-конце. Это означает, что существует три связи между ВНЧС и внеклеточными доменами. Каждая субъединица тетрамера имеет сайт связывания глутамата, образованный двумя участками LBD, образующими форму раскладушки. Только два из этих сайтов в тетрамере должны быть заняты, чтобы открыть ионный канал. Пора в основном образована полуспиралью 2, напоминающей перевернутый калиевый канал .

Рецептор AMPA, связанный с антагонистом глутамата, имеющий аминоконцевой, лигандсвязывающий и трансмембранный домен, PDB 3KG2.

АМРА-рецептор

Торговля рецепторами AMPA

Рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (также известный как рецептор AMPA или кисквалатный рецептор ) представляет собой ионотропный трансмембранный рецептор не- NMDA -типа для глутамата , который обеспечивает быструю синаптическую передачу в центральной нервной системе. система (ЦНС). Его название происходит от его способности активироваться искусственным аналогом глутамата AMPA . Рецептор был впервые назван «рецептором кисквалата» Уоткинсом и его коллегами в честь встречающегося в природе агониста кисквалата, и только позже ему было присвоено название «рецептор АМРА» в честь селективного агониста, разработанного Таге Оноре и его коллегами в Датской королевской фармацевтической школе в Копенгагене. . [10] AMPAR обнаружены во многих частях мозга и являются наиболее часто встречающимся рецептором в нервной системе . Тетрамер АМРА-рецептора GluA2 (GluR2) был первым кристаллизованным ионным каналом глутаматного рецептора . Лиганды включают:

NMDA-рецепторы

Стилизованное изображение активированного NMDAR.

Рецептор N-метил-D-аспартата ( рецептор NMDA ) – тип ионотропного рецептора глутамата  – представляет собой лиганд-управляемый ионный канал, который открывается за счет одновременного связывания глутамата и коагониста (т.е. либо D-серина , либо глицин ). [11] Исследования показывают, что рецептор NMDA участвует в регуляции синаптической пластичности и памяти. [12] [13]

Название «рецептор NMDA» происходит от лиганда N-метил-D-аспартата (NMDA), который действует как селективный агонист этих рецепторов. Когда рецептор NMDA активируется связыванием двух коагонистов, катионный канал открывается, позволяя Na + и Ca 2+ поступать в клетку, что, в свою очередь, повышает электрический потенциал клетки . Таким образом, рецептор NMDA является возбуждающим рецептором. При потенциалах покоя связывание Mg 2+ или Zn 2+ в их внеклеточных сайтах связывания на рецепторе блокирует поток ионов через канал рецептора NMDA. «Однако, когда нейроны деполяризуются, например, за счет интенсивной активации колокализованных постсинаптических АМРА-рецепторов , потенциал-зависимая блокада Mg 2+ частично снимается, обеспечивая приток ионов через активированные рецепторы NMDA. Результирующий приток Ca 2+ может вызвать разнообразие внутриклеточных сигнальных каскадов, которые в конечном итоге могут изменить функцию нейронов посредством активации различных киназ и фосфатаз». [14] Лиганды включают:

АТФ-зависимые каналы

Рисунок 1. Схематическое изображение топологии мембраны типичной субъединицы рецептора P2X. Первый и второй трансмембранные домены обозначены TM1 и TM2.

АТФ-зависимые каналы открываются в ответ на связывание нуклеотида АТФ . Они образуют тримеры с двумя трансмембранными спиралями на субъединицу и C- и N-концами на внутриклеточной стороне.

Клиническая значимость

Лиганд-управляемые ионные каналы, вероятно, являются основным местом действия анестетиков и этанола , хотя однозначные доказательства этого еще не установлены. [16] [17] В частности, на рецепторы ГАМК и NMDA действуют анестетики в концентрациях, аналогичных тем, которые используются в клинической анестезии. [18]

Понимая механизм и исследуя химические/биологические/физические компоненты, которые могут действовать на эти рецепторы, предварительные эксперименты или FDA подтверждают все больше и больше клинических применений . Мемантин одобрен USFDA и Европейским медицинским агентством для лечения болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени [19] и в настоящее время получил ограниченную рекомендацию Национального института здравоохранения и передового медицинского обслуживания Великобритании для пациентов, которым другие варианты лечения не помогли. . [20] Агомелатин — это тип препарата, который действует по двойному мелатонинергическому и серотонинергическому пути, который показал свою эффективность при лечении тревожной депрессии во время клинических исследований, [21] [22] исследование также предполагает эффективность при лечении атипичная и меланхолическая депрессия . [23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Семейство генов: лиганд-управляемые ионные каналы» . Комитет по генной номенклатуре Хьюго.
  2. ^ «лиганд-зависимый канал» в Медицинском словаре Дорланда
  3. ^ Первс, Дейл, Джордж Дж. Августин, Дэвид Фицпатрик, Уильям К. Холл, Энтони-Сэмюэл ЛаМантиа, Джеймс О. Макнамара и Леонард Э. Уайт (2008). Нейронаука. 4-е изд . Синауэр Ассошиэйтс. стр. 156–7. ISBN 978-0-87893-697-7.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ аб Тасним А, Айер Л.М., Якобссон Э., Аравинд Л. (2004). «Идентификация прокариотических ионных каналов, управляемых лигандами, и их значение для механизмов и происхождения ионных каналов Cys-петли животных». Геномная биология . 6 (1): Р4. дои : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . ПМК 549065 . ПМИД  15642096. 
  5. ^ Джайте М., Тали А., Энен Дж. (2016). «Эволюция пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов: пропетлевые рецепторы». ПЛОС ОДИН . 11 (3): e0151934. Бибкод : 2016PLoSO..1151934J. дои : 10.1371/journal.pone.0151934 . ПМЦ 4795631 . ПМИД  26986966. 
  6. ^ Касио М (май 2004 г.). «Структура и функция глицинового рецептора и родственных ему никотиноидных рецепторов». Журнал биологической химии . 279 (19): 19383–6. дои : 10.1074/jbc.R300035200 . ПМИД  15023997.
  7. ^ abc Langlhofer G, Villmann C (01 января 2016 г.). «Внутриклеточная петля глицинового рецептора: дело не только в размере». Границы молекулярной нейронауки . 9 : 41. doi : 10.3389/fnmol.2016.00041 . ПМЦ 4891346 . ПМИД  27330534. 
  8. ^ abcd Коллингридж Г.Л., Олсен Р.В., Питерс Дж., Спеддинг М. (январь 2009 г.). «Номенклатура лиганд-управляемых ионных каналов». Нейрофармакология . 56 (1): 2–5. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.06.063. ПМЦ 2847504 . ПМИД  18655795. 
  9. ^ Олсен Р.В., Зигхарт В. (сентябрь 2008 г.). «Международный союз фармакологии. LXX. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (А): классификация на основе субъединичного состава, фармакологии и функции. Обновление». Фармакологические обзоры . 60 (3): 243–60. дои :10.1124/пр.108.00505. ПМЦ 2847512 . ПМИД  18790874. 
  10. ^ Оноре Т., Лауридсен Дж., Крогсгаард-Ларсен П. (январь 1982 г.). «Связывание [3H] AMPA, структурного аналога глутаминовой кислоты, с мембранами головного мозга крысы». Журнал нейрохимии . 38 (1): 173–8. doi :10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. PMID  6125564. S2CID  42753770.
  11. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 5: Возбуждающие и ингибирующие аминокислоты». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 124–125. ISBN 9780071481274. При мембранных потенциалах, более отрицательных, чем примерно -50 мВ, Mg 2+ во внеклеточной жидкости мозга практически устраняет поток ионов через каналы рецепторов NMDA, даже в присутствии глутамата. ... Рецептор NMDA уникален среди всех рецепторов нейромедиаторов тем, что его активация требует одновременного связывания двух разных агонистов. Помимо связывания глутамата в обычном сайте связывания агониста, для активации рецептора, по-видимому, необходимо связывание глицина. Поскольку ни один из этих агонистов по отдельности не может открыть этот ионный канал, глутамат и глицин называются коагонистами рецептора NMDA. Физиологическое значение сайта связывания глицина неясно, поскольку считается, что нормальная внеклеточная концентрация глицина является насыщающей. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что D-серин может быть эндогенным агонистом этого сайта.
  12. ^ Ли Ф, Цянь JZ (июль 2009 г.). «Память и рецепторы NMDA». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (3): 302–3. doi : 10.1056/NEJMcibr0902052. ПМЦ 3703758 . ПМИД  19605837. 
  13. ^ Цао X, Цуй Z, Фэн Р, Тан ЮП, Цинь З, Мэй Б, Цянь JZ (март 2007 г.). «Поддержание превосходных функций обучения и памяти у трансгенных мышей NR2B во время старения». Европейский журнал неврологии . 25 (6): 1815–22. дои : 10.1111/j.1460-9568.2007.05431.x. PMID  17432968. S2CID  15442694.
  14. ^ Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трайнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов». Фармакологические обзоры . 51 (1): 7–61. ПМИД  10049997.
  15. ^ Яроцкий В., Глушаков А.В., Самнерс С., Гравенштейн Н., Деннис Д.М., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (май 2005 г.). «Дифференциальная модуляция глутаматергической передачи 3,5-дибром-L-фенилаланином». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1648–54. дои : 10.1124/моль.104.005983. PMID  15687225. S2CID  11672391.
  16. ^ Красовский, доктор медицинских наук, Харрисон, Н.Л. (август 1999 г.). «Действие общего анестетика на лиганд-управляемые ионные каналы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (10): 1278–303. дои : 10.1007/s000180050371. ПМК 2854026 . ПМИД  10487207. 
  17. ^ Дилгер Дж. П. (июль 2002 г.). «Влияние общих анестетиков на лиганд-управляемые ионные каналы». Британский журнал анестезии . 89 (1): 41–51. дои : 10.1093/bja/aef161 . ПМИД  12173240.
  18. ^ Харрис Р.А., Михик С.Дж., Дилди-Мэйфилд Дж.Э., Мачу Т.К. (ноябрь 1995 г.). «Действие анестетиков на лиганд-управляемые ионные каналы: роль субъединичного состава рецептора» (аннотация) . Журнал ФАСЭБ . 9 (14): 1454–62. дои : 10.1096/fasebj.9.14.7589987. PMID  7589987. S2CID  17913232.
  19. ^ Гора C, Даунтон C (июль 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера: прогресс или прибыль?». Природная медицина . 12 (7): 780–4. дои : 10.1038/nm0706-780. PMID  16829947. S2CID  31877708.
  20. ^ Оценка технологии NICE, 18 января 2011 г. Болезнь Ацгеймера - донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин (обзор): окончательное определение оценки
  21. ^ Хын, Р; Корал, РМ; Ахокас, А; Николини, Х; Тейшейра, Ж.М.; Дехелин, П. (2013). «1643 - Эффективность агомелатина у более тревожных пожилых пациентов с депрессией. Рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению с плацебо». Европейская психиатрия . 28 (Приложение 1): 1. doi :10.1016/S0924-9338(13)76634-3. S2CID  144761669.
  22. ^ Брантон, Л; Чабнер, Б; Ноллман, Б. (2010). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-162442-8 . 
  23. ^ Аведисова, А; Марачев, М (2013). «2639 – Эффективность агомелатина (вальдоксана) при лечении атипичной депрессии». Европейская психиатрия . 28 (Приложение 1): 1. doi :10.1016/S0924-9338(13)77272-9. S2CID  145014277.

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с лиганд-управляемым ионным каналом .

На момент редактирования в этой статье используется контент из «1.A.9 The Neurotransmitter Receptor, Cys Loop, Ligand-Gated Ion Channel (LIC) Family» , который лицензируется таким образом, что разрешается повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike. 3.0 Непортированная лицензия , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.