stringtranslate.com

Лимфотоксин

Лимфотоксин является членом суперсемейства цитокинов фактора некроза опухоли (ФНО) , члены которого отвечают за регулирование роста и функции лимфоцитов и экспрессируются широким спектром клеток в организме. [1]

Лимфотоксин играет важную роль в развитии и сохранении структуры лимфоидных органов и желудочно-кишечных иммунных реакций, а также в активации сигналов как врожденных , так и адаптивных иммунных реакций. [2] [3] Лимфотоксин альфа (LT-α, ранее известный как TNF-бета) и лимфотоксин бета (LT-β), две формы лимфотоксина, каждая из которых имеет отличительные структурные характеристики и выполняет определенные функции. [4] [5]

Структура и функции

Каждая субъединица LT-α/LT-β представляет собой тример и собирается в гомотримеры или гетеротримеры. LT-α связывается с LT-β, ​​образуя связанные с мембраной гетеротримеры LT-α1-β2 и LT-α2-β1, которые обычно называют лимфотоксином бета. [4] LT-α1-β2 является наиболее распространенной формой лимфотоксина бета. LT-α также образует гомотример LT-α3, который секретируется активированными лимфоцитами в виде растворимого белка. [4]

Лимфотоксин вырабатывается лимфоцитами при активации и участвует в различных аспектах иммунного ответа, включая воспаление и активационную сигнализацию. [5] При связывании с рецептором LTβ LT-αβ передает сигналы, приводящие к пролиферации, гомеостазу и активации клеток тканей во вторичных лимфоидных органах посредством индуцированной экспрессии хемокинов , главного комплекса гистосовместимости и молекул адгезии . [2] [3] [5] Известно, что LT-αβ, который вырабатывается активированными TH1, CD8+ T-клетками и естественными киллерами (NK), играет важную роль в нормальном развитии пейеровых бляшек . [6] [7] Исследования показали, что у мышей с инактивированным геном LT-α (LTA) отсутствуют развитые пейеровы бляшки и лимфатические узлы. Кроме того, LT-αβ необходим для правильного формирования желудочно-кишечной иммунной системы. [8]

Связывание рецепторов и активация сигнализации

В целом, лиганды лимфотоксина экспрессируются иммунными клетками, тогда как их рецепторы находятся на стромальных и эпителиальных клетках . [4]

Гомотример и гетеротримеры лимфотоксина специфичны для разных рецепторов. Комплексы LT-αβ являются основными лигандами для рецептора лимфотоксина бета (LTβR), который экспрессируется на клетках тканей во многих лимфоидных органах, а также на моноцитах и ​​дендритных клетках . [3] [5] Растворимый гомотример LT-α связывается с рецепторами TNF 1 и 2 (TNFR-1 и TNFR-2) и медиатором проникновения герпесвируса , экспрессируемым на Т-клетках, дендритных клетках, макрофагах и эпителиальных клетках. [2] [5] Также имеются данные о том, что сигнализация LTα3 через TNFRI и TNFRII способствует регуляции антител IgA в кишечнике. [8]

Лимфотоксин управляет различными сигналами активации в врожденном иммунном ответе. LT-α необходим для экспрессии LT-α1-β2 на поверхности клетки, поскольку LT-α способствует перемещению LT-β к поверхности клетки для образования LT-α1-β2. [5] В сигнальном пути, опосредованном LT-α, LT-α связывается с LT-β, ​​образуя связанный с мембраной комплекс LT-α1-β2. Связывание LT-α1-β2 с рецептором LT-β на целевой клетке может активировать различные сигнальные пути в эффекторной клетке, такие как активация пути NF-κB , основного сигнального пути, который приводит к высвобождению дополнительных провоспалительных цитокинов, необходимых для врожденного ответа. [9] [10] Связывание лимфотоксина с рецепторами LT-β необходимо для привлечения В-клеток и цитотоксических (CD8+) Т-клеток к определенным лимфоидным участкам, чтобы обеспечить очистку от антигена . [2] Сигнализация рецепторов LT-β также может вызывать дифференциацию NK (естественных киллеров) и NK-T-клеток , которые играют ключевую роль во врожденной иммунной защите и в противовирусных реакциях. [3]

Канцерогенные взаимодействия

Лимфотоксин обладает цитотоксическими свойствами, которые могут способствовать разрушению опухолевых клеток и способствовать гибели раковых клеток. Активация рецепторов LT-β вызывает повышение регуляции молекул адгезии и направляет В- и Т-клетки в определенные места для разрушения опухолевых клеток. [11] Исследования с использованием мышей с нокаутом LT-α обнаружили повышенный рост опухоли при отсутствии LT-αβ. [12]

Однако некоторые исследования с использованием моделей рака показали, что высокая экспрессия лимфотоксина может привести к увеличению роста опухолей и раковых клеточных линий. Сигнализация рецептора LT-β может вызывать воспалительные свойства определенных раковых клеточных линий, и что устранение рецепторов LT-β может препятствовать росту опухоли и снижать воспаление. [4] [11] [13] Мутации в регуляторных факторах, участвующих в сигнализации лимфотоксина, могут увеличить риск развития рака. [13] Одним из основных примеров является непрерывное инициирование пути NF-κB из-за чрезмерного связывания комплекса LT-α1-β2 с рецепторами LT-β, ​​что может привести к определенным раковым состояниям, включая множественную миелому и меланому . [11] [13] Поскольку чрезмерное воспаление может привести к повреждению клеток и более высокому риску роста раковых клеток, мутации, которые влияют на регуляцию провоспалительных сигнальных путей LT-α, могут увеличить потенциал развития рака и опухолевых клеток. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D и др. (сентябрь 1985 г.). «Гены человеческого лимфотоксина и фактора некроза опухоли: структура, гомология и хромосомная локализация». Nucleic Acids Research . 13 (17): 6361–73. doi :10.1093/nar/13.17.6361. PMC  321958. PMID  2995927 .
  2. ^ abcd Schlüter D, Deckert M (август 2000). «Расходящаяся роль рецепторов фактора некроза опухоли при инфекционных заболеваниях». Microbes and Infection . 2 (10): 1285–92. doi :10.1016/S1286-4579(00)01282-X. PMID  11008118.
  3. ^ abcd Benedict CA, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Вирусное нацеливание на суперсемейство факторов некроза опухоли». Вирусология . 289 (1): 1–5. doi : 10.1006/viro.2001.1109 . PMID  11601911.
  4. ^ abcde Weinstein AM, Storkus WJ (2015). «Терапевтический лимфоидный органогенез в микросреде опухоли». Достижения в исследовании рака . 128. Elsevier: 197–233. doi :10.1016/bs.acr.2015.04.003. ISBN 978-0-12-802316-7. PMC  4853818 . PMID  26216634.
  5. ^ abcdef Ruddle NH (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: как все началось — дань уважения путешественникам». Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.02.001. PMC 4027955. PMID  24636534 . 
  6. ^ Ngo VN, Korner H, Gunn MD, Schmidt KN, Riminton DS, Cooper MD и др. (январь 1999 г.). «Лимфотоксин альфа/бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии стромальных клеток хемокинов в областях В- и Т-клеток селезенки». Журнал экспериментальной медицины . 189 (2): 403–12. doi :10.1084/jem.189.2.403. PMC 2192983. PMID  9892622 . 
  7. ^ Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (6-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. 2008. ISBN 978-0-7817-6519-0. OCLC  195684254.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  8. ^ ab Губернаторова ЕО, Туманов АВ (ноябрь 2016). "Фактор некроза опухоли и лимфотоксин в регуляции воспаления кишечника". Биохимия. Биохимия . 81 (11): 1309–1325. doi :10.1134/S0006297916110092. PMID  27914457. S2CID  15764230.
  9. ^ Müller JR, Siebenlist U (апрель 2003 г.). «Рецептор лимфотоксина бета вызывает последовательную активацию отдельных факторов NF-kappa B через отдельные сигнальные пути». Журнал биологической химии . 278 (14): 12006–12. doi : 10.1074/jbc.M210768200 . PMID  12556537.
  10. ^ Yilmaz ZB, Weih DS, Sivakumar V, Weih F (январь 2003 г.). «RelB необходим для развития пейеровых бляшек: дифференциальная регуляция p52-RelB лимфотоксином и TNF». The EMBO Journal . 22 (1): 121–30. doi : 10.1093/emboj/cdg004. PMC 140043. PMID  12505990. 
  11. ^ abc Bauer J, Namineni S, Reisinger F, Zöller J, Yuan D, Heikenwälder M (2012). «Лимфотоксин, NF-ĸB и рак: темная сторона цитокинов». Болезни пищеварения . 30 (5): 453–68. doi :10.1159/000341690. PMID  23108301. S2CID  13165828.
  12. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
  13. ^ abcd Фернандес MT, Дежарден Э, душ Сантос NR (апрель 2016 г.). «Контекст-зависимая роль передачи сигналов рецептора лимфотоксина-β в развитии рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1865 (2): 204–19. дои : 10.1016/j.bbcan.2016.02.005. hdl : 10400.1/9527 . ПМИД  26923876.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки