В биохимии липогенез — это преобразование жирных кислот и глицерина в жиры или метаболический процесс , посредством которого ацетил-КоА преобразуется в триглицерид для хранения в жире . [1] Липогенез охватывает как синтез жирных кислот, так и триглицеридов , причем последний представляет собой процесс, посредством которого жирные кислоты этерифицируются в глицерин перед упаковкой в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Жирные кислоты производятся в цитоплазме клеток путем многократного добавления двухуглеродных единиц к ацетил-КоА. Синтез триацилглицеринов, с другой стороны, происходит в мембране эндоплазматического ретикулума клеток путем связывания трех молекул жирных кислот с молекулой глицерина. Оба процесса происходят в основном в печени и жировой ткани . Тем не менее, он также происходит в некоторой степени в других тканях, таких как кишечник и почки. [2] [3] Обзор липогенеза в мозге был опубликован в 2008 году Лопесом и Видал-Пуигом . [4] После упаковки в ЛПОНП в печени полученный липопротеин затем секретируется непосредственно в кровь для доставки в периферические ткани.
Синтез жирных кислот начинается с ацетил-КоА и наращивается путем добавления двухуглеродных единиц. Синтез жирных кислот происходит в цитоплазме клеток, в то время как окислительная деградация происходит в митохондриях . Многие из ферментов для синтеза жирных кислот организованы в мультиферментный комплекс, называемый синтазой жирных кислот . [5] Основными местами синтеза жирных кислот являются жировая ткань и печень . [6]
Триглицериды синтезируются путем этерификации жирных кислот в глицерин . [1] Этерификация жирных кислот происходит в эндоплазматическом ретикулуме клеток посредством метаболических путей, в которых ацильные группы в жирных ацил-КоА переносятся в гидроксильные группы глицерол-3-фосфата и диацилглицерина. [7] С каждой молекулой глицерина связаны три цепи жирных кислот. Каждая из трех групп -ОН глицерина реагирует с карбоксильным концом цепи жирной кислоты (-СООН). Вода удаляется, а оставшиеся атомы углерода связываются связью -О- посредством синтеза дегидратации .
И жировая ткань , и печень могут синтезировать триглицериды. Те, которые вырабатываются печенью, секретируются ею в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП секретируются непосредственно в кровь, где они выполняют функцию доставки эндогенно полученных липидов в периферические ткани.
Инсулин — это пептидный гормон, который имеет решающее значение для управления метаболизмом организма. Инсулин вырабатывается поджелудочной железой, когда уровень сахара в крови повышается, и он имеет много эффектов, которые в целом способствуют усвоению и хранению сахаров, включая липогенез.
Инсулин стимулирует липогенез, в первую очередь, активируя два ферментативных пути. Пируватдегидрогеназа (ПДГ) преобразует пируват в ацетил-КоА . Ацетил-КоА-карбоксилаза (АКК) преобразует ацетил-КоА, произведенный ПДГ, в малонил-КоА . Малонил-КоА обеспечивает двухуглеродные строительные блоки, которые используются для создания более крупных жирных кислот.
Стимуляция липогенеза инсулином также происходит посредством стимулирования поглощения глюкозы жировой тканью . [1] Увеличение поглощения глюкозы может происходить посредством использования транспортеров глюкозы, направленных на плазматическую мембрану, или посредством активации липогенных и гликолитических ферментов посредством ковалентной модификации . [8] Также было обнаружено, что гормон оказывает долгосрочное воздействие на экспрессию липогенных генов. Предполагается, что этот эффект происходит через фактор транскрипции SREBP-1 , где ассоциация инсулина и SREBP-1 приводит к экспрессии гена глюкокиназы . [ 9] Предполагается, что взаимодействие глюкозы и экспрессии липогенных генов регулируется увеличивающейся концентрацией неизвестного метаболита глюкозы посредством активности глюкокиназы.
Другим гормоном, который может влиять на липогенез через путь SREBP-1, является лептин . Он участвует в этом процессе, ограничивая накопление жира посредством ингибирования потребления глюкозы и вмешиваясь в другие пути метаболизма жировой ткани. [1] Ингибирование липогенеза происходит посредством снижения регуляции экспрессии генов жирных кислот и триглицеридов . [10] Было обнаружено, что посредством стимуляции окисления жирных кислот и ингибирования липогенеза лептин контролирует высвобождение запасенной глюкозы из жировых тканей. [1]
Другие гормоны, которые предотвращают стимуляцию липогенеза в жировых клетках, — это гормоны роста (ГР). Гормоны роста приводят к потере жира, но стимулируют набор мышечной массы. [11] Один из предложенных механизмов работы гормона заключается в том, что гормоны роста влияют на сигнализацию инсулина, тем самым снижая чувствительность к инсулину и, в свою очередь, снижая регуляцию экспрессии синтазы жирных кислот. [12] Другой предложенный механизм предполагает, что гормоны роста могут фосфорилироваться с помощью STAT5A и STAT5B , факторов транскрипции , которые являются частью семейства сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT). [13]
Также имеются данные, указывающие на то, что белок, стимулирующий ацилирование (ASP), способствует агрегации триглицеридов в жировых клетках. [14] Эта агрегация триглицеридов происходит за счет увеличения синтеза продукции триглицеридов. [15]
Инсулин стимулирует активность пируватдегидрогеназы фосфатазы . Фосфатаза удаляет фосфат из пируватдегидрогеназы, активируя ее и позволяя преобразовывать пируват в ацетил-КоА. Этот механизм приводит к увеличению скорости катализа этого фермента, поэтому повышает уровень ацетил-КоА. Повышенный уровень ацетил-КоА увеличит поток не только через путь синтеза жира, но и через цикл лимонной кислоты.
Инсулин влияет на ACC аналогично PDH. Он приводит к его дефосфорилированию через активацию фосфатазы PP2A, активность которой приводит к активации фермента. Глюкагон оказывает антагонистическое действие и усиливает фосфорилирование, дезактивацию, тем самым ингибируя ACC и замедляя синтез жира.
Воздействие на ACC влияет на скорость преобразования ацетил-КоА в малонил-КоА. Повышенный уровень малонил-КоА сдвигает равновесие в сторону увеличения производства жирных кислот через биосинтез. Длинноцепочечные жирные кислоты являются отрицательными аллостерическими регуляторами ACC, и поэтому, когда в клетке достаточно длинноцепочечных жирных кислот, они в конечном итоге подавляют активность ACC и останавливают синтез жирных кислот.
Концентрации АМФ и АТФ в клетке служат мерой потребности клетки в АТФ. Когда АТФ истощается, происходит повышение 5'АМФ. Это повышение активирует АМФ-активируемую протеинкиназу , которая фосфорилирует ACC и тем самым подавляет синтез жира. Это полезный способ гарантировать, что глюкоза не будет направлена на путь хранения в периоды низкого уровня энергии.
ACC также активируется цитратом. Когда в цитоплазме клеток имеется достаточно ацетил-КоА для синтеза жира, он протекает с соответствующей скоростью.
Было обнаружено, что SREBP играют роль в пищевых и гормональных эффектах на экспрессию липогенных генов. [16]
Повышенная экспрессия SREBP-1a или SREBP-1c в клетках печени мышей приводит к накоплению триглицеридов в печени и более высоким уровням экспрессии липогенных генов. [17]
Липогенная экспрессия генов в печени через глюкозу и инсулин модерируется SREBP-1. [18] Влияние глюкозы и инсулина на транскрипционный фактор может происходить различными путями; есть данные, свидетельствующие о том, что инсулин стимулирует экспрессию мРНК SREBP-1 в адипоцитах [19] и гепатоцитах. [20] Также было высказано предположение, что гормон увеличивает транскрипционную активацию SREBP-1 через MAP-киназозависимое фосфорилирование независимо от изменений уровней мРНК. [21] Наряду с инсулином было также показано, что глюкоза стимулирует активность SREBP-1 и экспрессию мРНК. [22]