Поляризация макрофагов

Поляризация макрофагов — это процесс, посредством которого макрофаги принимают различные функциональные программы в ответ на сигналы из своего микроокружения. Эта способность связана с их многочисленными ролями в организме: они являются мощными эффекторными клетками врожденной иммунной системы , но также важны для удаления клеточного мусора, эмбрионального развития и восстановления тканей. ^[1]

По упрощенной классификации фенотип макрофагов был разделен на 2 группы: M1 (классически активированные макрофаги) и M2 (альтернативно активированные макрофаги). Эта широкая классификация была основана на исследованиях in vitro , в которых культивируемые макрофаги обрабатывались молекулами, которые стимулировали переключение их фенотипа в определенное состояние. ^[2] В дополнение к химической стимуляции было показано, что жесткость основного субстрата, на котором выращивается макрофаг, может направлять состояние поляризации, функциональные роли и режим миграции. ^[3] Континуум поляризации M1-M2 может возникать даже при отсутствии поляризующих цитокинов и различий в жесткости субстрата. ^[4] Макрофаги M1 были описаны как провоспалительный тип, важный для прямой защиты хозяина от патогенов , такой как фагоцитоз и секреция провоспалительных цитокинов и микробицидных молекул. Было описано, что макрофаги M2 имеют совершенно противоположную функцию: регулирование фазы разрешения воспаления и восстановление поврежденных тканей. Позднее более обширные исследования in vitro и ex vivo показали, что фенотипы макрофагов гораздо более разнообразны, перекрываясь друг с другом с точки зрения экспрессии генов и функций, показывая, что эти многочисленные гибридные состояния образуют континуум состояний активации, которые зависят от микроокружения. ^{[5] [6] [7] [8]} Более того, in vivo существует большое разнообразие в профиле экспрессии генов между различными популяциями тканевых макрофагов. ^[9] Таким образом, спектр активации макрофагов считается более широким, включающим сложный регуляторный путь для ответа на множество различных сигналов из окружающей среды. ^{[10] [11]} Разнообразие фенотипов макрофагов все еще остается полностью не охарактеризованным in vivo .

Дисбаланс типов макрофагов связан с рядом заболеваний, связанных с иммунитетом. ^{[12] [13]} Например, было показано, что повышенное соотношение M1/M2 коррелирует с развитием воспалительного заболевания кишечника , ^{[14] [15],} а также ожирением у мышей. ^{[16] [17] [18]} С другой стороны, эксперименты in vitro показали, что макрофаги M2 являются основными медиаторами фиброза тканей . ^[13] Несколько исследований связывают фиброзный профиль макрофагов M2 с патогенезом системной склеродермии. ^{[12] [19]}

Типы

М1

Классически активированные макрофаги (М1) были названы GB Mackaness в 1960-х годах. ^[20] Активация М1 in vitro вызывается обработкой лигандами TLR, такими как бактериальный липополисахарид (ЛПС) - типичный для грамотрицательных бактерий и липотейхоевая кислота (ЛТА) - типичная для грамположительных бактерий , гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) или комбинация ЛПС и интерферона-гамма (ИФН-γ). ^{[2] [21] [22]} Аналогично in vivo классически активированные макрофаги возникают в ответ на ИФН-γ, продуцируемый лимфоцитами Th1 или естественными клетками-киллерами (NK), и фактор некроза опухоли ( ФНО ), продуцируемый антигенпрезентирующими клетками (АПК). ^[22]

Активированные M1 макрофаги экспрессируют факторы транскрипции, такие как фактор регуляции интерферона ( IRF5 ), ядерный фактор гена полипептида каппа-лайт-энхансера ( NF-κB ), активаторный белок ( AP-1 ) и STAT1 . Это приводит к повышению микробицидной способности и секреции высоких уровней провоспалительных цитокинов: например, IFN-γ , IL-1 , IL-6 , IL-12 , IL-23 и TNFα . Более того, для повышения своей способности уничтожать патогены они вырабатывают повышенное количество химических веществ, называемых активными формами кислорода (ROS), и радикалов азота (вызванных повышением регуляции индуцибельной NO-синтазы iNOS). ^{[5] [23]} Благодаря своей способности бороться с патогенами макрофаги M1 присутствуют во время острых инфекционных заболеваний . Ряд исследований показали, что бактериальная инфекция вызывает поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M1, что приводит к фагоцитозу и внутриклеточному уничтожению бактерий in vitro и in vivo . Например, Listeria monocytogenes , грамположительная бактерия, вызывающая листериоз , как показано, вызывает поляризацию M1, ^{[24] [25],} а также Salmonella Typhi (возбудитель брюшного тифа) и Salmonella Typhimurium (вызывающая гастроэнтерит), которые, как показано, вызывают поляризацию M1 макрофагов человека и мышей. ^[25] Макрофаги поляризуются в сторону профиля M1 на ранней стадии инфекции Mycobacterium tuberculosis , ^[26] а также других видов микобактерий, таких как Mycobacterium ulcerans (вызывающая язвенную болезнь Бурули ) и Mycobacterium avium . ^[25]

Неправильный и несвоевременный контроль воспалительного ответа, опосредованного макрофагами M1, может привести к нарушению нормального гомеостаза тканей и затруднить восстановление сосудов. Неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов во время воспаления может привести к образованию цитокинового шторма , тем самым способствуя патогенезу тяжелого сепсиса. ^[27] Для противодействия воспалительному ответу макрофаги подвергаются апоптозу или поляризуются до фенотипа M2, чтобы защитить хозяина от чрезмерного повреждения. ^[23]

М2

Альтернативно активированные макрофаги (M2) были обнаружены в начале 1990-х годов и названы в соответствии с ранее обнаруженным противовоспалительным ответом, опосредованным клетками Th2. ^[23] Макрофаги M2 устраняют воспаление, способствуют заживлению тканей, толерантны к собственным антигенам и некоторым неоантигенам (например, апоптотическим клеткам, симбионтным клеткам, гаметам и клеткам эмбриона в матке). Таким образом, макрофаги M2 управляют функциями на интерфейсах иммунитета, развития и оборота тканей, метаболизма и эндокринной сигнализации. ^[28] Показано in vitro , что обработка макрофагов IL-4 и IL-13 приводит к ингибированию продукции провоспалительных сигналов и повышению регуляции очищающего маннозного рецептора CD206. ^[23] Дальнейшие исследования показали, что поляризация M2 может быть вызвана различными сигналами активации, что фактически приводит к различным фенотипам M2, имеющим разные роли. Сначала было высказано предположение, что макрофаги M2 можно разделить на две группы: регуляторные и макрофаги, заживляющие раны. Регуляторные макрофаги, как было описано, обладают противовоспалительными свойствами, которые важны в разрешающих фазах воспаления, продуцируя иммуносупрессивный цитокин IL-10 . Дифференциация в сторону фенотипа регуляторных макрофагов может быть вызвана иммунными комплексами, простагландинами , апоптотическими клетками и IL-10. С другой стороны, было показано, что макрофаги, заживляющие раны, продуцируют IL-4 и повышают активность аргиназы , которая является ферментом, участвующим в производстве полиаминов и коллагена, тем самым восстанавливая поврежденную ткань. ^{[5] [6]}

Дальнейшее исследование подтипов M2 привело к еще более сложной систематизации, где авторы описывают подтипы M2a, M2b и M2c. ^{[7] [12]} Макрофаги M2a активируются IL-4 и IL-13, что вызывает повышенную экспрессию аргиназы-1, рецептора маннозы MRc1 (CD206), презентацию антигена системой MHC II и продукцию IL-10 и TGF-β, что приводит к регенерации тканей и интернализации провоспалительных молекул для предотвращения воспалительной реакции. Макрофаги M2b продуцируют IL-1, IL-6, IL-10, TNF-β в ответ на иммунные комплексы или ЛПС, что приводит к активации клеток Th2 и противовоспалительной активности. Макрофаги M2c активируются IL-10, трансформирующим фактором роста бета (TGF-β) и глюкокортикоидами и вырабатывают IL-10 и TGFβ, что приводит к подавлению воспалительной реакции. Некоторые авторы упоминают активацию подтипа M2d как ответ на IL-6 и аденозины, и эти макрофаги также называют макрофагами, ассоциированными с опухолью (TAM). ^{[7] [12] [29]}

Хотя состояние активации M2 включает гетерогенные популяции макрофагов, некоторые маркеры являются общими для подтипов, поэтому строгое разделение макрофагов на подтипы пока невозможно. У мышей CD206 или маркер рецептора маннозы можно использовать для дифференциации M2 от M1. Более того, in vivo трансляция этих подразделений M2 затруднена. Ткани содержат сложный спектр стимулов, приводящих к смешанным популяциям макрофагов с широким спектром состояний активации. ^{[7] [30]}

Континуум состояний поляризации

Многое еще предстоит узнать о поляризованных состояниях активации макрофагов и их роли в иммунном ответе. Поскольку не существует жесткого барьера между описанными фенотипами макрофагов и известные маркеры экспрессируются более чем одним из этих состояний активации, ^{[5] [30]} пока невозможно классифицировать подтипы макрофагов надлежащим и точным образом. Таким образом, их различия скорее рассматриваются как континуум функциональных состояний без четких границ. Более того, наблюдается, что состояния макрофагов меняются в ходе воспаления и заболевания. ^{[30] [31]} Эта пластичность фенотипа макрофагов добавила путаницы относительно существования отдельных подтипов макрофагов in vivo . ^{[30] [32]}

Макрофаги, ассоциированные с опухолью

Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) типичны для своих протуморальных функций, таких как стимулирование подвижности раковых клеток, образование метастазов и ангиогенез ^[33] , и их формирование зависит от факторов микроокружения, которые присутствуют в развивающейся опухоли. ^[34] ТАМ продуцируют иммуносупрессивные цитокины, такие как ИЛ-10, ТФРβ и ПГЕ2, очень небольшое количество NO или РОИ и низкие уровни воспалительных цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-1β , ФНОα , ИЛ-6 ). ^[35] Способность ТАМ представлять опухоль-ассоциированные антигены снижается, как и стимуляция противоопухолевых функций Т- и NK-клеток. Также ТАМ не способны лизировать опухолевые клетки. ^[34] Нацеливание на ТАМ может быть новой терапевтической стратегией против рака, как было продемонстрировано посредством доставки агентов, которые либо изменяют набор и распределение ТАМ, ^[36] истощают существующие ТАМ, ^[37] или вызывают переобучение ТАМ с фенотипа М2 на фенотип М1. ^{[38] [39]}

Макрофаги, резидентные в тканях

Известно, что некоторые макрофаги находятся в тканях и помогают поддерживать микросреду тканей. Они стали известны как макрофаги, резидентные в тканях (TRM). Известно, что TRM в островках поджелудочной железы имеют воспалительную природу и попадают в категорию M1. ^[40]

Ссылки

1. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW (апрель 2013 г.). «Биология макрофагов в развитии, гомеостазе и болезнях». Nature . 496 (7446): 445–55. Bibcode :2013Natur.496..445W. doi :10.1038/nature12034. PMC  3725458 . PMID  23619691.
2. Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ, Hill AM (июнь 2000 г.). «Макрофаги M-1/M-2 и парадигма Th1/Th2». Журнал иммунологии . 164 (12): 6166–73. doi : 10.4049/jimmunol.164.12.6166 . PMID  10843666.
3. Шридхаран Р., Каванаг Б., Кэмерон А.Р., Келли Д.Дж., О'Брайен Ф.Дж. (апрель 2019 г.). «Жесткость материала влияет на состояние поляризации, функцию и режим миграции макрофагов». Acta Biomaterialia . 89 : 47–59. doi : 10.1016/j.actbio.2019.02.048. PMID  30826478. S2CID  73489194.
4. Specht H, Emmott E, Petelski AA, Huffman RG, Perlman DH, Serra M и др. (январь 2021 г.). «Протеомный и транскриптомный анализ гетерогенности макрофагов отдельных клеток с использованием SCoPE2». Genome Biology . 22 (1): 50. doi : 10.1186/s13059-021-02267-5 . PMC 7839219 . PMID  33504367. 
5. Mosser DM, Edwards JP (декабрь 2008 г.). «Изучение полного спектра активации макрофагов». Nature Reviews. Иммунология . 8 (12): 958–69. doi :10.1038/nri2448. PMC 2724991. PMID  19029990 . 
6. Kreider T, Anthony RM, Urban JF, Gause WC (август 2007 г.). «Альтернативно активированные макрофаги при гельминтозах». Current Opinion in Immunology . 19 (4): 448–53. doi :10.1016/j.coi.2007.07.002. PMC 2000338. PMID  17702561 . 
7. Rőszer T (2015). «Понимание таинственного макрофага M2 через маркеры активации и эффекторные механизмы». Медиаторы воспаления . 2015 : 816460. doi : 10.1155/2015/816460 . PMC 4452191. PMID  26089604 . 
8. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I и др. (февраль 2014 г.). «Анализ сетей на основе транскриптома раскрывает спектральную модель активации макрофагов человека». Immunity . 40 (2): 274–88. doi : 10.1016/j.immuni.2014.01.006 . PMC 3991396 . PMID  24530056. 
9. Gautier EL, Shay T, Miller J, Greter M, Jakubzick C, Ivanov S и др. (ноябрь 2012 г.). «Профили экспрессии генов и пути регуляции транскрипции, лежащие в основе идентичности и разнообразия макрофагов тканей мышей». Nature Immunology . 13 (11): 1118–28. doi :10.1038/ni.2419. PMC 3558276 . PMID  23023392. 
10. Лавин Ю., Винтер Д., Блечер-Гонен Р., Дэвид Э., Керен-Шауль Х., Мерад М. и др. (декабрь 2014 г.). «Ландшафты энхансеров тканевых макрофагов формируются под влиянием местного микроокружения». Клетка . 159 (6): 1312–26. дои : 10.1016/j.cell.2014.11.018 . ПМЦ 4437213 . ПМИД  25480296. 
11. Ginhoux F, Schultze JL, Murray PJ, Ochando J, Biswas SK (январь 2016 г.). «Новые взгляды на многомерную концепцию онтогенеза, активации и функции макрофагов». Nature Immunology . 17 (1): 34–40. doi :10.1038/ni.3324. PMID  26681460. S2CID  205370135.
12. Фунес SC, Риос M, Эскобар-Вера J, Калергис AM (июнь 2018 г.). «Значение поляризации макрофагов при аутоиммунитете». Иммунология . 154 (2): 186–195. doi : 10.1111 /imm.12910 . PMC 5980179. PMID  29455468. 
13. Wermuth PJ, Jimenez SA (2015). «Значение подтипов поляризации макрофагов для животных моделей фиброза тканей и фиброзных заболеваний человека». Клиническая и трансляционная медицина . 4 : 2. doi : 10.1186/s40169-015-0047-4 . PMC 4384891. PMID  25852818 . 
14. Lissner D, Schumann M, Batra A, Kredel LI, Kühl AA, Erben U, May C, Schulzke JD, Siegmund B (июнь 2015 г.). «Дефект барьера, вызванный моноцитами и макрофагами M1, способствует хроническому воспалению кишечника при ВЗК». Воспалительные заболевания кишечника . 21 (6): 1297–305. doi :10.1097/MIB.00000000000000384. PMC 4450953. PMID  25901973 . 
15. Zhu W, Yu J, Nie Y, Shi X, Liu Y, Li F, Zhang XL (2014). «Нарушение равновесия макрофагов M1 и M2 коррелирует с развитием экспериментальных воспалительных заболеваний кишечника». Immunological Investigations . 43 (7): 638–52. doi :10.3109/08820139.2014.909456. PMID  24921428. S2CID  9552010.
16. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR (январь 2007 г.). «Ожирение вызывает фенотипическое переключение поляризации макрофагов жировой ткани». Журнал клинических исследований . 117 (1): 175–84. doi : 10.1172/jci29881 . PMC 1716210. PMID  17200717 . 
17. Ohashi K, Parker JL, Ouchi N, Higuchi A, Vita JA, Gokce N и др. (февраль 2010 г.). «Адипонектин способствует поляризации макрофагов в сторону противовоспалительного фенотипа». Журнал биологической химии . 285 (9): 6153–60. doi : 10.1074/jbc.m109.088708 . PMC 2825410. PMID  20028977 . 
18. Cucak H, Grunnet LG, Rosendahl A (январь 2014 г.). «Накопление макрофагов типа M1 в островках диабета 2 типа сопровождается системным сдвигом в поляризации макрофагов». Journal of Leukocyte Biology . 95 (1): 149–60. doi : 10.1189/jlb.0213075 . PMID  24009176.
19. Soldano S, Contini P, Brizzolara R, Montagna P, Sulli A, Paolino S, Cutolo M (2015). «Повышенное присутствие субпопуляции макрофагов CD206+ в периферической крови пациентов с системной склеродермией». Annals of the Rheumatic Diseases . 74 (Приложение 1): A5–6. doi :10.1136/annrheumdis-2015-207259.13. S2CID  76272907.
20. Mackaness GB (сентябрь 1962 г.). «Клеточная устойчивость к инфекции». Журнал экспериментальной медицины . 116 (3): 381–406. doi :10.1084/jem.116.3.381. PMC 2137547. PMID 14467923  . 
21. Krausgruber T, Blazek K, Smallie T, Alzabin S, Lockstone H, Sahgal N, Hussell T, Feldmann M, Udalova IA (март 2011 г.). "IRF5 способствует воспалительной поляризации макрофагов и ответам TH1-TH17". Nature Immunology . 12 (3): 231–8. doi :10.1038/ni.1990. PMID  21240265. S2CID  13730047.
22. Martinez FO, Gordon S (2014). «Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки». F1000Prime Reports . 6 : 13. doi : 10.12703/P6-13 . PMC 3944738. PMID  24669294 . 
23. Liu YC, Zou XB, Chai YF, Yao YM (2014). «Поляризация макрофагов при воспалительных заболеваниях». Международный журнал биологических наук . 10 (5): 520–9. doi : 10.7150/ijbs.8879 . PMC 4046879. PMID  24910531 . 
24. Shaughnessy LM, Swanson JA (январь 2007 г.). «Роль активированного макрофага в устранении инфекции Listeria monocytogenes». Frontiers in Bioscience . 12 (7): 2683–92. doi :10.2741/2264. PMC 2851543. PMID  17127272 . 
25. Benoit M, Desnues B, Mege JL (сентябрь 2008 г.). «Поляризация макрофагов при бактериальных инфекциях». Журнал иммунологии . 181 (6): 3733–9. doi : 10.4049/jimmunol.181.6.3733 . PMID  18768823.
26. Чакон-Салинас Р., Серафин-Лопес Дж., Рамос-Пайан Р., Мендес-Арагон П., Эрнандес-Пандо Р., Ван Сулинген Д. и др. (июнь 2005 г.). «Дифференциальная картина экспрессии цитокинов макрофагами, инфицированными in vitro разными генотипами микобактерий туберкулеза». Клиническая и экспериментальная иммунология . 140 (3): 443–9. дои : 10.1111/j.1365-2249.2005.02797.x. ПМК 1809389 . ПМИД  15932505. 
27. Wynn TA, Vannella KM (март 2016). «Макрофаги в восстановлении тканей, регенерации и фиброзе». Иммунитет . 44 (3): 450–462. doi :10.1016/j.immuni.2016.02.015. PMC 4794754. PMID 26982353  . 
28. Röszer T (2020). Макрофаг M2 (1-е изд.). Springer. ISBN 978-3-030-50479-3.
29. Wang Q, Ni H, Lan L, Wei X, Xiang R, Wang Y (июнь 2010 г.). «Протоонкоген Fra-1 регулирует экспрессию IL-6 в макрофагах и способствует образованию макрофагов M2d». Cell Research . 20 (6): 701–12. doi : 10.1038/cr.2010.52 . PMID  20386569. S2CID  164985.
30. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, et al. (Июль 2014). "Активация и поляризация макрофагов: номенклатура и экспериментальные рекомендации". Immunity . 41 (1): 14–20. doi : 10.1016/j.immuni.2014.06.008 . PMC 4123412 . PMID  25035950. 
31. Nguyen-Chi M, Laplace-Builhe B, Travnickova J, Luz-Crawford P, Tejedor G, Phan QT, Duroux-Richard I, Levraud JP, Kissa K, Lutfalla G, Jorgensen C, Djouad F (июль 2015 г.). "Идентификация поляризованных подмножеств макрофагов у данио-рерио". eLife . 4 : e07288. doi : 10.7554/eLife.07288 . PMC 4521581 . PMID  26154973. 
32. Forlenza M, Fink IR, Raes G, Wiegertjes GF (декабрь 2011 г.). «Гетерогенность активации макрофагов у рыб». Developmental and Comparative Immunology . 35 (12): 1246–55. doi :10.1016/j.dci.2011.03.008. PMID  21414343.
33. Льюис CE, Поллард JW (январь 2006 г.). «Различная роль макрофагов в различных микросредах опухолей». Cancer Research . 66 (2): 605–12. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-4005. PMID  16423985.
34. Сика А., Ларги П., Манчино А., Рубино Л., Порта С., Тотаро М.Г., Римольди М., Бисвас С.К., Аллавена П., Мантовани А. (октябрь 2008 г.). «Поляризация макрофагов при прогрессировании опухоли». Семинары по биологии рака . 18 (5): 349–55. doi : 10.1016/j.semcancer.2008.03.004. ПМИД  18467122.
35. Sica A, Saccani A, Bottazzi B, Polentarutti N, Vecchi A, van Damme J, Mantovani A (январь 2000 г.). «Аутокринная продукция IL-10 опосредует дефектную продукцию IL-12 и активацию NF-kappa B в макрофагах, ассоциированных с опухолью». Журнал иммунологии . 164 (2): 762–7. doi : 10.4049/jimmunol.164.2.762 . PMID  10623821.
36. Cuccarese MF, Dubach JM, Pfirschke C, Engblom C, Garris C, Miller MA и др. (февраль 2017 г.). «Гетерогенность инфильтрации макрофагов и терапевтический ответ при карциноме легких, выявленные с помощью трехмерной визуализации органов». Nature Communications . 8 : 14293. Bibcode :2017NatCo...814293C. doi :10.1038/ncomms14293. PMC 5309815 . PMID  28176769. 
37. Zeisberger SM, Odermatt B, Marty C, Zehnder-Fjällman AH, Ballmer-Hofer K, Schwendener RA (август 2006 г.). «Clodronate-liposome-mediated depletion of tumour-associated macrophages: a new and high effective antiangiogenic therapy approach». British Journal of Cancer . 95 (3): 272–81. doi :10.1038/sj.bjc.6603240. PMC 2360657. PMID 16832418  . 
38. Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS и др. (август 2018 г.). «Наночастицы, загруженные агонистом TLR7/8, способствуют поляризации макрофагов, ассоциированных с опухолью, для усиления иммунотерапии рака». Nature Biomedical Engineering . 2 (8): 578–588. doi :10.1038/s41551-018-0236-8. PMC 6192054 . PMID  31015631. S2CID  29154272. 
39. Guerriero JL, Sotayo A, Ponichtera HE, Castrillon JA, Pourzia AL, Schad S и др. (март 2017 г.). «Ингибирование HDAC класса IIa уменьшает опухоли груди и метастазы через противоопухолевые макрофаги». Nature . 543 (7645): 428–432. Bibcode :2017Natur.543..428G. doi :10.1038/nature21409. PMC 8170529 . PMID  28273064. S2CID  205254101. 
40. Stephen TF, Pavel NZ, Xiaoxiao W, Борис C, Максим NA, Эмиль RU и Хавьер AC (2017). «Островковый макрофаг находится в воспалительном состоянии и ощущает микробные продукты в крови». Журнал экспериментальной медицины . 214 (8): 2369–2385. doi :10.1084/jem.20170074. PMC 5551574. PMID 28630088  .