Малоновая ацидурия или дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы ( ДМД ) — это аутосомно - рецессивное [1] метаболическое расстройство , вызванное генетической мутацией, которая нарушает активность малонил-КоА-декарбоксилазы . Этот фермент расщепляет малонил-КоА (предшественник жирных кислот и блокатор окисления жирных кислот) на ацетил-КоА и углекислый газ .
Признаки и симптомы этого расстройства обычно проявляются в раннем детстве. Почти у всех затронутых детей наблюдается задержка развития. Дополнительные признаки и симптомы могут включать слабый мышечный тонус ( гипотонию ), судороги , диарею , рвоту и низкий уровень сахара в крови ( гипогликемию ). Еще одной распространенной особенностью малоновой ацидурии является заболевание сердца, называемое кардиомиопатией , которое ослабляет и увеличивает сердечную мышцу.
Малоновая ацидурия вызвана мутациями в гене MLYCD , расположенном на хромосоме 16q23.3 . [2] Ген кодирует фермент малонил-КоА-декарбоксилазу. Внутри клеток этот фермент помогает регулировать образование и распад определенной группы жиров, называемых жирными кислотами .
Многие ткани, включая сердечную мышцу, используют жирные кислоты в качестве основного источника энергии. Мутации в гене MLYCD снижают или устраняют функцию малонил-КоА-декарбоксилазы. Отсутствие этого фермента нарушает нормальный баланс образования и распада жирных кислот. В результате жирные кислоты не могут быть преобразованы в энергию, что может привести к характерным признакам этого расстройства, таким как низкий уровень сахара в крови и кардиомиопатия. Побочные продукты переработки жирных кислот накапливаются в тканях, что также способствует признакам и симптомам малоновой ацидурии.
Малоновая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [1] Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме ( хромосома 16 является аутосомой), и для рождения с этим расстройством необходимо наличие двух копий дефектного гена — по одной от каждого родителя. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством оба несут по одной копии дефектного гена, но обычно не страдают от этого расстройства.
Малоновая ацидурия встречается крайне редко, данные свидетельствуют о том, что она вызвана аномалией в регуляции транскрипции белка. [3] Рассматривая молекулярную основу, обнаружено, что две различные гомозиготные мутации вызывают малоновую ацидурию у человека. Первая мутация — это трансверсия гена с C на G, вызывающая преждевременный стоп-сигнал в белке. Вторая мутация — это вставка пары оснований в зрелую РНК, которая в конечном итоге приведет к усечению белка. [4]
Исследование также подтвердило, что гомозиготная мутация, которая в конечном итоге приводит к малоновой ацидурии, вызвана изодисомией материнской UPD. Это указывает на то, что такое заболевание, скорее всего, наследуется от генного профиля матери, а не отцовского источника. [5]
По данным Orphanet (2006), распространенность составляет менее 1 на 1 000 000. [6]
В 1984 году малоновая ацидурия была впервые описана в научном исследовании. [7]
К 1999 году в Австралии было зарегистрировано только семь случаев малоновой ацидурии у людей; однако этот дефицит преимущественно возникает в детстве. Пациенты из семи зарегистрированных случаев малоновой ацидурии имеют возрастной диапазон от 4 дней до 13 лет, и у всех них есть общий симптом задержки неврологического развития. [4]
К 2006 году в мировой литературе было опубликовано 17 случаев малоновой ацидурии, в возрасте от 8 дней до 12 лет. [3]
К 2017 году в литературе было известно менее 30 случаев. [8]
Малонил-КоА-декарбоксилаза действует как катализатор в превращении малонил-КоА в ацетил-КоА и CO2 . [ 9] Без ферментативной активности малонил-КоА-декарбоксилазы клеточный малонил-КоА увеличивается настолько резко, что в конце он вместо этого расщепляется неспецифической короткоцепочечной ацил-КоА-гидролазой, которая производит малоновую кислоту и КоА. Малоновая кислота является ингибитором цикла Кребса , не позволяя клеткам производить АТФ путем окисления. В этом состоянии клетки, чтобы производить АТФ, вынуждены увеличивать гликолиз, который производит молочную кислоту в качестве побочного продукта. Увеличение молочной и малоновой кислот резко снижает pH крови и вызывает как молочную, так и малоновую ацидурию (кислую мочу). Также предполагается, что избыток митохондриального малонил-КоА увеличивает уровень метилмалоновой кислоты , что обусловлено ингибирующим действием на мутазу метилмалонил-КоА . [10] [11]
В цитоплазме малонил-КоА действует как ингибитор фермента наружной мембраны митохондрий карнитинпальмитоилтрансферазы I (CPT1), который, следовательно, ингибирует окисление жирных кислот . [3] Ингибирующее действие цитопластического малонил-КоА на CPT1 варьируется, поэтому он ингибирует примерно в 100 раз больше в сердечных и скелетных мышцах, чем в печени. [12]
Некоторые распространенные симптомы малоновой ацидурии, такие как кардиомиопатия и метаболический ацидоз, вызваны высокой концентрацией малонил-КоА в цитоплазме.
Хотя мы еще не получили четкого представления о патогенном механизме этого дефицита, некоторые исследователи предположили специфическое для мозга взаимодействие между малонил-КоА и ферментом CTP1, которое может приводить к необъяснимым симптомам малоновой ацидурии. [5]
Исследования показали, что большое количество малонил-КоА-карбоксилазы выделяется в гипоталамусе и коре головного мозга, где обнаружены высокие уровни липогенных ферментов, что указывает на то, что малонил-КоА-декарбоксилаза играет роль в синтезе липидов в мозге. [3] Нарушенное взаимодействие между малонил-КоА и CPT1 также может способствовать аномальному развитию мозга. [3]
Малонил-КоА-декарбоксилаза играет важную роль в процессах β-окисления как в митохондриях, так и в пероксисомах. [4] Некоторые другие авторы также выдвинули гипотезу, что именно дефицит малонил-КоА-карбоксилазы вызывает ингибирование пероксисомального β-окисления, что способствует задержке развития. [4]
Скрининг на повышенные уровни органических кислот, особенно малоновой и метилмалоновой кислот, а также на высокий уровень малонилкарнитина. [6] Затем диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента малонил-КоА-декарбоксилазы в культивируемых фибробластах кожи. [6] Молекулярно-генетическое тестирование гена MLYCD также может быть полезным. [6]
Рассчитав соотношение малоновой кислоты и метилмалоновой кислоты в плазме крови, можно четко отличить малоновую ацидурию от комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии (CMAMMA) и классической метилмалоновой ацидемии . [13] Последнее применимо как к пациентам с ответом на витамин B12, так и к пациентам с отсутствием ответа на метилмалоновую ацидемию. [13] При малоновой ацидурии результаты соотношения больше 1, так как значение малоновой кислоты выше значения метилмалоновой кислоты. [3] При CMAMMA, с другой стороны, результат меньше 1, так как метилмалоновой кислоты выше малоновой кислоты. [10]
Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что добавки карнитина и диета с низким содержанием жиров могут помочь снизить уровень малоновой кислоты в нашем организме. [5]
Поскольку при малоновой ацидурии повышаются уровни как малоновой, так и метилмалоновой кислоты, ее раньше называли комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурией (CMAMMA). Хотя дефицит ACSF3 был обнаружен лишь позднее, термин комбинированная малоновой и метилмалоновой ацидурия теперь стал общепринятым в медицинских базах данных для дефицита ACSF3. [14] [15]