Реакция метатезиса с замыканием кольца ( RCM ) — широко используемая вариация метатезиса олефинов в органической химии для синтеза различных ненасыщенных колец посредством внутримолекулярного метатезиса двух терминальных алкенов , в результате которого образуется циклоалкен в виде E- или Z- изомеров и летучий этилен . [1] [2]
Наиболее часто синтезируемые размеры колец составляют от 5 до 7 атомов; [3] однако, сообщалось о синтезах, включающих 45-90-членные макрогетероциклы. [4] [5] [6] Эти реакции катализируются металлами и протекают через промежуточное соединение металлациклобутана . [7] Впервые он был опубликован Дидером Виллеменом в 1980 году, описывая синтез предшественника экзальтолида, [8] а позже стал популярен Робертом Х. Граббсом и Ричардом Р. Шроком , которые разделили Нобелевскую премию по химии вместе с Ивом Шовеном в 2005 году за их совместную работу по метатезису олефинов . [9] [10] RCM является фаворитом среди химиков-органиков из-за его синтетической полезности при образовании колец, к которым ранее было трудно получить эффективный доступ, и широкого спектра субстратов. [11] Поскольку единственным основным побочным продуктом является этилен , эти реакции также можно считать атомно-экономическими , что становится все более важной проблемой в развитии зеленой химии . [7]
Существует несколько обзоров, опубликованных по метатезису с замыканием кольца. [2] [3] [12] [13]
Первый пример метатезиса с замыканием кольца был описан Дидером Виллеменом в 1980 году, когда он синтезировал предшественника Экзальтолида с использованием метатезисной циклизации, катализируемой WCl 6 /Me 4 Sn, с выходом 60-65% в зависимости от размера кольца (A) . [8] В последующие месяцы Дзиро Цудзи сообщил о похожей реакции метатезиса, описав получение макролида, катализируемого WCl 6 и диметилтитаноценом (Cp 2 TiMe 2 ), со скромным выходом 17,9% (B) . [14] Цудзи описывает реакцию метатезиса олефинов как «…потенциально полезную в органическом синтезе» и рассматривает необходимость разработки более универсального катализатора, допускающего присутствие различных функциональных групп.
В 1987 году Зигфрид Варвель и Ганс Кайткер опубликовали синтез симметричных макроциклов посредством кросс-метатезисной димеризации исходных циклоолефинов с получением диенов C14 , C18 и C20 с выходом 58-74 % , а также C16 с выходом 30 % , используя Re2O7 на Al2O3 и Me4Sn для активации катализатора . [15]
Спустя десятилетие с момента его первоначального открытия Граббс и Фу опубликовали два влиятельных отчета в 1992 году, в которых подробно описывался синтез O- и N-гетероциклов с помощью RCM с использованием молибденовых алкилиденовых катализаторов Шрока, которые оказались более надежными и толерантными к функциональным группам, чем катализаторы на основе хлорида вольфрама. [16] [17] Синтетический путь позволил получить дигидропираны с высоким выходом (89-93%) из легкодоступных исходных материалов. [16] Кроме того, синтез замещенных пирролинов , тетрагидропиридинов и амидов был проиллюстрирован с выходом от умеренного до высокого (73-89%). [17] Движущая сила реакции циклизации была приписана энтропийной благоприятности путем образования двух молекул на одну молекулу исходного материала. Потеря второй молекулы, этилена , очень летучего газа, движет реакцию в прямом направлении в соответствии с принципом Ле Шателье . [16]
В 1993 году Граббс и другие не только опубликовали отчет о синтезе карбоцикла с использованием молибденового катализатора, [18] но и подробно описали первоначальное использование нового рутениевого карбенного комплекса для реакций метатезиса, который впоследствии стал популярным катализатором из-за своей необычайной полезности. Рутениевые катализаторы не чувствительны к воздуху и влаге, в отличие от молибденовых катализаторов. [19] Рутениевые катализаторы, более известные как катализаторы Граббса , а также молибденовые катализаторы или катализаторы Шрока , до сих пор используются для многих реакций метатезиса, включая RCM. В целом, было показано, что реакции RCM, катализируемые металлами, были очень эффективны в реакциях образования связей CC и окажутся очень важными в органическом синтезе , химической биологии , материаловедении и различных других областях для доступа к широкому спектру ненасыщенных и высокофункционализированных циклических аналогов. [2] [3]
Механизм метатезиса олефинов, катализируемого переходными металлами, широко изучался в течение последних сорока лет. [20] RCM проходит по аналогичному механистическому пути, что и другие реакции метатезиса олефинов , такие как перекрестный метатезис (CM), полимеризация метатезиса с раскрытием кольца (ROMP) и метатезис ациклических диенов (ADMET) . [21] Поскольку все этапы каталитического цикла считаются обратимыми, некоторые из этих других путей могут пересекаться с RCM в зависимости от условий реакции и субстратов. [12] В 1971 году Шовен предложил образование промежуточного соединения металлациклобутана через [2+2] циклоприсоединение [21] [22] , которое затем циклоэлиминируется, либо давая тот же алкен и каталитические виды (непродуктивный путь), либо производя новые каталитические виды и алкилиден (продуктивный путь). [23] Этот механизм получил широкое признание среди химиков и служит моделью для механизма RCM. [24]
Инициирование происходит посредством замены алкенового лиганда катализатора субстратом. Этот процесс происходит посредством образования нового алкилидена через один раунд [2+2] циклоприсоединения и циклоэлиминирования. Ассоциация и диссоциация фосфинового лиганда также происходит в случае катализаторов Граббса. [25] В реакции RCM алкилиден подвергается внутримолекулярному [2+2] циклоприсоединению со вторым реакционноспособным терминальным алкеном на той же молекуле, а не межмолекулярному присоединению второй молекулы исходного материала, обычной конкурирующей побочной реакции, которая может привести к полимеризации [26] Циклоэлиминирование промежуточного соединения металлациклобутана образует желаемый продукт RCM вместе с [M]=CH 2 , или алкилиденом , который повторно входит в каталитический цикл. Хотя потеря летучего этилена является движущей силой RCM [24] , она также генерируется конкурирующими реакциями метатезиса и, следовательно, не может считаться единственной движущей силой реакции. [2]
Реакция может находиться под кинетическим или термодинамическим контролем в зависимости от точных условий реакции, катализатора и субстрата. Обычные кольца, 5-7-членные циклоалкены, имеют высокую тенденцию к образованию и часто находятся под большим термодинамическим контролем из-за энтальпийной благоприятности циклических продуктов, как показали Иллюминати и Мандолини при образовании лактоновых колец. [27] Меньшие кольца, от 5 до 8 атомов, более термодинамически предпочтительны, чем средние и большие кольца из-за более низкого напряжения кольца . Напряжение кольца возникает из-за аномальных углов связи, что приводит к более высокой теплоте сгорания по сравнению с линейным аналогом. [27] Если продукт RCM содержит напряженный олефин, полимеризация становится предпочтительной через метатезисную полимеризацию с раскрытием кольца новообразованного олефина. [28] В частности, средние кольца имеют большую кольцевую деформацию, отчасти из-за больших трансаннулярных взаимодействий с противоположных сторон кольца, но также из-за неспособности ориентировать молекулу таким образом, чтобы предотвратить штрафные гош-взаимодействия . [27] [29] RCM можно считать имеющим кинетическое смещение, если продукты не могут повторно войти в каталитический цикл или взаимопревращаться через равновесие. Кинетическое распределение продуктов может привести в основном к продуктам RCM или может привести к олигомерам и полимерам, которые чаще всего нежелательны. [2]
С появлением более реактивных катализаторов равновесный RCM наблюдается довольно часто, что может привести к большему распределению продуктов. Механизм может быть расширен, чтобы включить различные конкурирующие равновесные реакции, а также указать, где образуются различные побочные продукты вдоль пути реакции, такие как олигомеры. [30]
Хотя реакция все еще находится под термодинамическим контролем, начальный кинетический продукт , который может быть димеризацией или олигомеризацией исходного материала, образуется в начале реакции в результате более высокой реакционной способности катализатора. Повышенная активность катализатора также позволяет олефиновым продуктам повторно входить в каталитический цикл через нетерминальное присоединение алкена к катализатору. [2] [31] [32] Из-за дополнительной реакционной способности в напряженных олефинах наблюдается равновесное распределение продуктов; однако это равновесие может быть нарушено с помощью различных методов, чтобы перевернуть соотношения продуктов в пользу желаемого продукта RCM. [33] [34]
Поскольку вероятность столкновения реактивных групп в одной и той же молекуле обратно пропорциональна размеру кольца, необходимое внутримолекулярное циклоприсоединение становится все более трудным по мере увеличения размера кольца. Это соотношение означает, что RCM больших колец часто выполняется при высоком разбавлении (0,05 - 100 мМ) (A) [2] [35] для уменьшения межмолекулярных реакций; в то время как RCM обычных колец может быть выполнена при более высоких концентрациях, даже в чистых в редких случаях. [36] [37] Равновесная реакция может быть доведена до желаемых термодинамических продуктов путем повышения температуры (B) , для снижения вязкости реакционной смеси и, следовательно, увеличения теплового движения, а также увеличения или уменьшения времени реакции (C) . [30] [38]
Выбор катализатора (D) также показал свою критическую роль в контроле образования продукта. Несколько катализаторов, обычно используемых в метатезисе с замыканием кольца, показаны ниже. [11] [39] [40] [41]
Метатезис с замыканием кольца показал свою полезность в синтезе 5-30-членных колец, [42] полициклов и гетероциклов, содержащих такие атомы, как N , O , S , P и даже Si . [2] [3] [43] [44] Благодаря толерантности к функциональным группам современных реакций RCM, синтез структурно сложных соединений, содержащих ряд функциональных групп, таких как эпоксиды , кетоны , спирты , эфиры , амины , амиды и многие другие, может быть достигнут легче, чем предыдущими методами. Кислородные и азотные гетероциклы доминируют из-за их обилия в природных продуктах и фармацевтических препаратах. Некоторые примеры показаны ниже (красный алкен указывает на связь CC, образованную посредством RCM). [3]
В дополнение к терминальным алкенам , три- и тетразамещенные алкены использовались в реакциях RCM для получения замещенных циклических олефиновых продуктов. [32] Метатезис с замыканием кольца также использовался для циклизации колец, содержащих алкин , для получения нового терминального алкена или даже для прохождения второй циклизации с образованием бициклов. Этот тип реакции более формально известен как метатезис с замыканием кольца енина . [7] [45]
В реакциях RCM могут образовываться два возможных геометрических изомера , либо E- , либо Z- изомер . Стереоселективность зависит от катализатора, напряжения кольца и исходного диена. В меньших кольцах Z- изомеры преобладают как более стабильный продукт, отражающий минимизацию напряжения кольца. [46] В макроциклах E- изомер часто получается в результате термодинамического смещения в реакциях RCM, поскольку E- изомеры более стабильны по сравнению с Z -изомерами . Как общая тенденция, катализаторы на основе рутения NHC (N-гетероциклического карбена) благоприятствуют селективности E для образования транс-изомера. Это отчасти связано со стерическим столкновением между заместителями, которые принимают транс-конфигурацию как наиболее стабильную конформацию в промежуточном металлциклобутане для образования E- изомера . [21] Синтез стереочистых Z- изомеров ранее достигался посредством метатезиса алкинов с замыканием кольца . Однако в 2013 году Граббс сообщил об использовании хелатирующего рутениевого катализатора для получения макроциклов Z с высокой селективностью. Селективность объясняется повышенным стерическим столкновением между лигандами катализатора и образующимся промежуточным соединением металлациклобутана. Повышенные стерические взаимодействия в переходном состоянии приводят к образованию олефина Z , а не олефина E , поскольку переходное состояние, необходимое для образования изомера E , крайне неблагоприятно. [47]
Добавки также используются для изменения конформационных предпочтений, увеличения концентрации реакции и хелатирования высокополярных групп, таких как сложные эфиры или амиды , которые могут связываться с катализатором. [2] Изопропоксид титана (Ti(O i Pr) 4 ) обычно используется для хелатирования полярных групп для предотвращения отравления катализатора , а в случае сложного эфира кислота титана Льюиса связывает карбонильный кислород. После того, как кислород хелатируется с титаном, он больше не может связываться с металлическим рутением катализатора, что приведет к дезактивации катализатора. Это также позволяет проводить реакцию при более высокой эффективной концентрации без димеризации исходного материала. [48]
Другим классическим примером является использование объемной кислоты Льюиса для образования E- изомера эфира вместо предпочтительного Z -изомера для циклолактонизации средних колец. В одном исследовании добавление алюминия трис(2,6-дифенилфеноксида) (ATPH) было добавлено для образования 7-членного лактона. Алюминий связывается с карбонильным кислородом, заставляя объемные дифенилфеноксидные группы находиться в непосредственной близости от эфирного соединения. В результате эфир принимает E- изомер для минимизации штрафных стерических взаимодействий. Без кислоты Льюиса наблюдалось только 14-членное димерное кольцо. [49]
Ориентируя молекулу таким образом, чтобы два реакционноспособных алкена находились в непосредственной близости, риск межмолекулярного перекрестного метатезиса сводится к минимуму.
Многие реакции метатезиса с рутениевыми катализаторами затрудняются нежелательной изомеризацией вновь образованной двойной связи, и считается, что за это отвечают гидриды рутения, которые образуются в качестве побочной реакции. В одном исследовании [50] было обнаружено, что изомеризация подавляется в реакции RCM диаллилового эфира со специфическими добавками, способными удалять эти гидриды . Без добавки продуктом реакции является 2,3-дигидрофуран , а не ожидаемый 2,5-дигидрофуран (вместе с образованием этиленового газа). Поглотители радикалов , такие как TEMPO или фенол , не подавляют изомеризацию ; однако добавки, такие как 1,4-бензохинон или уксусная кислота, успешно предотвращают нежелательную изомеризацию . Обе добавки способны окислять гидриды рутения , что может объяснить их поведение.
Другая распространенная проблема, связанная с RCM, — это риск деградации катализатора из-за высокого разбавления, необходимого для некоторых циклизаций. Высокое разбавление также является ограничивающим фактором в промышленных применениях из-за большого количества отходов, образующихся в результате крупномасштабных реакций при низкой концентрации. [2] Были предприняты попытки увеличить концентрацию реакции без ущерба для селективности. [51]
Метатезис с замыканием кольца исторически использовался в многочисленных органических синтезах и продолжает использоваться сегодня в синтезе различных соединений. Следующие примеры являются лишь репрезентативными для широкой полезности RCM, поскольку существует множество возможностей. Дополнительные примеры см. во многих обзорных статьях. [2] [3] [13] [42]
Метатезис с замыканием кольца важен в общем синтезе . Одним из примеров является его использование в образовании 12-членного кольца в синтезе встречающегося в природе циклофана флоресолида. Флоресолид B был выделен из асцидии рода Apidium и показал цитотоксичность против опухолевых клеток KB. В 2005 году KC Nicolaou и другие завершили синтез обоих изомеров через метатезис с замыканием кольца на поздней стадии с использованием катализатора Граббса 2-го поколения, чтобы получить смесь E- и Z- изомеров (1:3 E/Z ) с выходом 89%. Хотя присутствует один прохиральный центр, продукт является рацемическим . Флоресолид является атропоизомером, поскольку новое кольцо образуется (из-за стерических ограничений в переходном состоянии), проходя через переднюю часть карбонильной группы, а не через заднюю. Затем карбонильная группа навсегда фиксирует кольцо на месте. Затем изомеры E /Z разделяли, а затем на последнем этапе защитную группу фенолнитробензоата удаляли с помощью карбоната калия, получая конечный продукт и неприродный Z -изомер. [52]
В 1995 году Роберт Граббс и другие подчеркнули стереоселективность, возможную с RCM. Группа синтезировала диен с внутренней водородной связью, образующей β-поворот. Водородная связь стабилизировала предшественник макроцикла, поместив оба диена в непосредственной близости, подготовленные к метатезису. После помещения смеси диастереомеров в условия реакции был получен только один диастереомер β-поворота олефина. Затем эксперимент был повторен с пептидами ( S,S,S ) и ( R,S,R ) . Только диастереомер ( S,S,S ) был реактивным, что иллюстрирует конфигурацию, необходимую для возможности замыкания кольца. Абсолютная конфигурация олефинового продукта имитирует конфигурацию дисульфидного пептида Баларама. [53]
Напряжение в кольцах с 8-11 атомами оказалось сложным для RCM; однако, есть много случаев, когда эти циклические системы были синтезированы. [3] В 1997 году Фюрстнер сообщил о простом синтезе для доступа к кетолактону жасмина ( E/Z ) через заключительный этап RCM. В то время ни одно предыдущее 10-членное кольцо не было сформировано посредством RCM, и предыдущие синтезы часто были длительными, включая макролактонизацию для образования деканолида. Добавляя диен и катализатор в течение 12-часового периода к кипящему толуолу, Фюрстнер смог избежать олигомеризации и получить оба изомера E/Z с выходом 88%. CH 2 Cl 2 способствовал образованию Z- изомера в соотношении 1:2,5 ( E/Z ), тогда как толуол давал только смесь 1:1,4 ( E/Z ). [54]
В 2000 году Алоис Фюрстнер сообщил о восьмишаговом синтезе для получения (−)-баланола с использованием RCM для образования 7-членного гетероциклического промежуточного соединения. Баланол является метаболитом, выделенным из erticiullium balanoides , и проявляет ингибирующее действие по отношению к протеинкиназе C (PKC) . На этапе метатезиса замыкания кольца в качестве прекатализатора использовался комплекс рутения и инденилидена для получения желаемого 7-членного кольца с выходом 87%. [55]
В 2002 году Стивен Ф. Мартин и другие сообщили о 24-шаговом синтезе манзамина А с двумя этапами метатезиса с замыканием кольца для доступа к полициклическому алкалоиду . [56] Натуральный продукт был выделен из морских губок у побережья Окинавы. Манзамин является хорошей мишенью из-за его потенциала в качестве противоопухолевого соединения. Первый шаг RCM заключался в формировании 13-членного кольца D как исключительно Z -изомера с выходом 67%, что является уникальным контрастом с обычным предпочтительным E -изомером метатезиса. После дальнейших преобразований второй RCM использовался для формирования 8-членного кольца E с выходом 26% с использованием стехиометрического катализатора Граббса 1-го поколения. Синтез подчеркивает способность к реакциям метатезиса с толерантностью к функциональным группам, а также способность получать доступ к сложным молекулам с различными размерами колец. [56]
В 2003 году Данишефски и другие сообщили о полном синтезе ( +)-миграстатина , макролида, выделенного из Streptomyces , который подавлял миграцию опухолевых клеток. [57] Макролид содержит 14-членный гетероцикл, который был образован посредством RCM. Реакция метатезиса дала защищенный миграстатин с выходом 70% только в виде ( E,E,Z )-изомера. Сообщается, что эта селективность возникает из-за предпочтения рутениевого катализатора сначала присоединяться к менее затрудненному олефину, а затем циклизоваться в наиболее доступный олефин. Окончательное снятие защиты с силилового эфира дало (+)-миграстатин . [57]
В целом, метатезис с замыканием кольца является весьма полезной реакцией для легкого получения циклических соединений различного размера и химического состава; однако он имеет некоторые ограничения, такие как высокое разбавление, селективность и нежелательная изомеризация.